毒理学资料 毒理学12预防1-7章

毒理学(toxicology)

注：所有前面标有△的理解即可，可能会出选择之类的题目。下面划

横线的名解需要掌握英文或简写,加粗或者划横线的中文均是那句话

的要点。

本资料仅供参考，如有不全面的地方大家自行补充与更改。

第一章绪论

1、现代毒理学定义，毒理学的三大领域？

描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学。

2、3Rs法的内容。

3、毒理学发展的趋势。

一、名词解释、填空

1、现代毒理学：研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的损害作用/有害效

应与机制，以及安全性评价与安全度分析的科学。

2、已进入环境的常见化学物约80000种

3、现代毒理学分为：描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。

4、描述性毒理学：外源性物质的毒性鉴定。利用毒理学原理及方法，研究外源化学物对机

体的损害作用，对其毒性进行描述和坚定。

5、机制毒理学：识别和了解外源和内源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子

机制。

6、管理毒理学：根据描述毒理学和机制毒理学工作者提供的研究资料进行科学决策，协助

政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学品、药品、食品等进入市场

足够安全，达到保护人群健康的目的。

7、系统毒理学比分子生物学更先进。

8、替代法又称“3Rs”法:优化(Refinement)试验程序，减少(Reduction)受试动物的数量，

替代(Replacement)整体动物试验的方法。

9、毒理学方法：体内试验、体外试验、人体观察和流行病研究。

10、毒理学发展趋势：系统毒理学、计算毒理学、表观遗传毒理学、毒理学替代法(3Rs原

则：优化、减少和替代)、转化毒理学。

第二章毒理学基本概念

(1)基本概念(需背诵)：外源化学物、毒性、毒物、损害作用、靶器官(target

organ)＞剂量-效应关系和剂量-反应关系、毒物兴奋效应(Hormesis)、生物学

标志(biomarker)、半数致死量(medianlethaldose)、阈值(threshold)、

急性毒作用带(acutetoxiceffectzone,Zac)、慢性毒作用带(chronictoxic

effectzone,Zch)。

(2)基本概念(需理解)：毒效应、中毒、毒效应谱、时间-反应关系、选择性

毒性、超敏反应、绝对致死剂量、最小致死剂量、最大非致死剂量(最大耐受剂

量)、观察到损害作用的最低水平、未观察到损害作用水平、观察到作用的最低

水平、未观察到作用水平、安全限值、暴露范围和危害范围

(3)生物学标志有哪几类？各自定义。

(4)半数致死量的概念和意义。

(5)毒作用分类

一、名词解释&填空

1、外源化学物(xenobiotics)：指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入

机体，在体内呈现一定的生物学作用的一类化学物质，又称为“外源生物活性物质”。

2、毒性(toxicity)：指物质引起生物体有害作用的固有能力。毒性是物质一种内在的、不

变的生物学性质，取决于物质的化学结构。

3、毒物(toxicsubstance,poison,toxicant)：指在较低的剂量下可导致生物体损伤的物

质。

4、损害作用(adverseeffect)：指影响生物体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，

或降低生物体对外界环境应激的反应能力。

5、毒效应一般由毒作用终点观察指标检测。

6、毒作用分类：速发型或迟发型作用、局部或全身作用、可逆或不可逆作用、超敏反应和

特异质反应。

△7、剂量：暴露剂量〉内剂量〉靶器官剂量。雾、烟、粉尘统称为气溶胶。

机体暴露途径：经口、吸入、经皮、注射。

△8、效应(effect)【个体］：是量反应(gradualresponse),表示暴露一定剂量外源化学物

后造成的个体、器官或组织的生物学改变。

△9、反应(response)【群体】：是质反应(quantalresponse),指暴露某一化学物的群体中

出现某种效应的个体在群体中所占的比率，一般以百分率或者比指表示。

(知道8、9的区别)

10^剂量-效应关系(dose-effectrelationship)：化学物的剂量与个体中发生的效应强度

之间的关系。

11、剂量-反应关系(dose-responserelationship)：化学物的剂量与某一群体中反应发生

率之间的关系。

12、剂量-反应曲线向直线型的转换：

(正态分布)对称S型曲线：横坐标不变，纵坐标换成概率单位表示

(偏态分布)非对称S型曲线：横坐标取对数，纵坐标的反应率改为概率单位

13、毒物兴奋效应(hormesis)：毒物在低剂量时表现为刺激作用，高剂量时表现为抑制作

用，其基本形式为U型，双向剂量-反应曲线。

14、靶器官(targetorgan)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器

官。

15、生物标志(biomarker)：是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织体液后，对该外

源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志，效应标志和易感标志。

16、阈值(threshold)：一种物质使机体(人或实验动物)开始发生效应的剂量或者浓度，

即低于阈值不发生，而达到阈值时效应将发生。(化学物阈值：一般毒性和致畸作用剂量一

反应关系有阈值(非零阈值)，遗传毒性致癌物和致突变物剂量-反应关系认为无阈值(零阈

值))

17、半数致死量或浓度(LD50或LC50)：指引起一组受试动物半数死亡的剂量或浓度。是

一个经过统计处理得到的数值。数值越小，表示外源化学物的毒性越强。

18、急性毒作用带(acutetoxiceffectzone,Zac)：半数致死剂量与急性阈剂量的比

值，表示为：Zac=LD50/LimacoZac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的

剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。

19>慢性毒作用带(chronictoxiceffectzone,Zch)：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比

值,表示为：Zch=Limac/LimchZch值大,说明Linu与Linu之间的剂量范围大，由极轻

微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒

的危险性大；(慢性阈剂量值小)反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

【以下概念理解即可，选择等题目】

20、毒效应(toxiceffect)：化学物对生物体健康引起的有害作用(异常病理现象)。也称

为毒作用、毒性作用、不良效应、损伤作用或损害作用。

21、中毒(poisoning)：是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状

态。

22、毒效应谱(spectrumoftoxiceffects)：机体接触外源化学物后引起的生物学变化。

毒效应的性质与强度的变化构成了化学物质的毒效应谱。

23、时间-反应关系：指化学物进入人体后在不同时间内，呈现不同的效应。

24、选择性毒性(selectivetoxicity)：一种化学物质只对某种物种产生毒性作用；或只对

群体中某一个体产生毒性作用；或只对机体内某一组织器官产生毒性作用。

25、超敏反应(hypersensitivity)：也称变态反应(allergicreaction),机体对外源化学

物产生的病理性免疫反应。异常的、过高的免疫应答。

26、绝对致死剂量或浓度(absolutelethaldoseorconcentration>LD100或LC100)：

引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。如再降低剂量，就有存活者。LD100有很

大的波动性。

27、最小致死剂量或浓度(minimallethaldoseorconcentration,MLD或LD01)：引起

受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。低于此剂量不引起死亡。

28、最大非致死剂量(最大耐受剂量,maximaltolerancedoseorconcentration,MTD

或LDO)：不引起受试对象出现死亡的最高剂量。高于该剂量即出现死亡。LDO受个体差异影

响，存在很大波动性。LD0和LD100常作为急性毒性试验选择剂量范围依据。

MLD>MTD

29>观察到有害作用的最低水平(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL)：在规

定暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发

育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)

机体是可以区别的。

30、未观察到有害作用水平(noobservedadverseeffectlevel,NOAEL)：在规定的暴

露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育

或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。

L0AEL>N0AEL

31、观察到作用的最低水平(lowestobservedeffectlevel,LOEL)：在规定的暴露条件

下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种作用(非有害作用，

如治疗作用)的最低剂量或浓度。

32>未观察到作用水平水。observedeffectlevel,NOEL)：在规定的暴露条件下，通过实

验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用(有害作用或非有害作用)

的最高剂量或浓度。

LOEL>NOEL

33、安全限值(safetylimit)：环境因素的总摄入量的限制性量值。安全限值即卫生标准。

34、暴露范围(marginofexposure,MOE)：未观察到有害作用水平(N0AEL)与人群“暴

露量”估计值比值。MOE=NOAEL/人群暴露量。MOE越大，危险性越小(人群暴露量小)。

35、危害范围(marginofhazard,M0H)：人群"暴露量”估计值与安全限值的比值。MOS=

人群暴露量/安全限值。MOS越大，危险性越大(人群暴露量大)。

36、制定安全限值时，毒理学资料是重要的参考依据，最重要毒性参数是L0AEL和N0AEL。

安全限值是将LOAEL或NOAEL缩小一定倍数，为安全系数或不确定系数。

低------1------+—I--F---------1—+—+---------4--I--I-——+—+-I-----F------鬲

安全限殖NOEL闵LOELNDAELWLOAELNOAEL阂LOAELLDOXLDLD50LD100

或VSD1----------------11-----------------11----------------1LD01

慢饯自在

m2-13含冷&笏敌和安全黑崔［的剋是如

37、毒作用范围阈剂量用NOAEL来代表，毒作用带就称为毒作用范围(marginoftoxic

effect,MOT)

M0Tac=LD50/N0AELac

MOTch=NOAELac/NOAELch

二、问答&简答

1、生物学标志有哪几类？各自定义。

答：生物标志(biomarker)是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织体液后，对该外源化

学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志，效应标志和易感标志。

①暴露生物学标志：测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代谢物或与内源性物

质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。

意义：评价暴露水平或建立生物阈限值

②效应生物学标志：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标。提示与不同靶剂

量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。

意义：将接触化学物与疾病相联系，确定剂量一反应关系

③易感生物标志：反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。

意义：筛检易感人群，保护高危人群

接触标志效应标志

暴露——吸收剂量----靶剂量------生物学效应一健康效应

IIII

易感性标志

图从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系

2、半数致死量的概念和意义。

答：半数致死量或浓度(LD50)：指引起一组受试动物半数死亡的剂量或浓度。是一个经过

统计处理得到的数值。常用以表示急性毒性的大小，最敏感。数值越小，表示外源化学物的

毒性越强。反之，LD50数值越大，则毒性越低

3、毒作用分类

答：①按毒作用发生的时间分：速发型或迟发型作用②按毒作用发生的部位分：局部或全身

作用③按毒作用损伤的恢复情况分：可逆与不可逆作用④超敏反应⑤特异质反应。

三、例题

1、有关毒效应谱的叙述中不确切的是(E)

A.毒效应的性质与强度变化构成毒效应谱

B.毒效应谱变化从微小的生理生化变化到临床中毒直至死亡

C.毒效应一般由毒作用终点的观察指标来检测

D.有机磷农药抑制血液中胆碱酯酶活性属于毒效应特异指标

E.苯胺可致红细胞内高铁血红蛋白形成属于毒效应非特异指标

2、CO染毒大鼠中100只有40只发生死亡，此为(B)

A.效应B.反应

C.剂量-效应关系

D.剂量-反应关系

E.有的个体不遵循剂量(效应)反应关系规律

3、有关靶器官的下列说法正确的是(E)

A.脂肪组织是最常见的靶器官之一

B.靶器官一般只有一个不可能多个

C.在同一靶器官产生毒效应的化学物质毒作用机制相同

D.靶器官一定是该化学物质浓度最高的场所

E.苯胺和CO均可作用于红细胞影响其运输氧的能力，但毒作用机制不同

第三章化学毒物在体内的生物转运与生物转化

(1)基本概念(需背诵)：生物转运、生物转化、代谢活化、蓄积、脂水分

配系数、肠肝循环、血/气分配系数。

(2)简单扩散、滤过、主动转运、易化扩散、膜动转运的特点。

(3)经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收的主要特点，影响气体经肺吸收的主要因素。

(4)体内主要的贮存库及分布的毒理学意义。

(5)几种主要的排泄途径及排泄的主要物质。

(6)生物转化的意义，I相反应和H相反应，I相反应的类型，II相反应

主要-结合反应O

(7)毒物代谢酶的诱导第I抑制。

(8)基本概念(需理解)：一房室模型、二房室模型、时量曲线、表观分布容

积、消除速率常数、曲线下面积、半减期、清除率、生物利用度、非线性

毒物动力学

一、名词解释&填空

1、生物转运(biotransportation)：化学毒物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质

不发生变化。

2、生物转化(biotransformation)：又称代谢转化，化学毒物在细胞内发生一系列化学结

构和理化性质改变而转化为新的衍生物的过程。或又称代谢转化，化学毒物在体内经历酶促

反应或非前促反应而形成代谢产物的过程。

3、代谢活化(metabolicactivation)或生物活化(bioactivation)：一些化学毒经过生

物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用。

4、蓄积(accumulation)：化学毒物吸收速度超过代谢与排泄速度，以相对较高的浓度富集

于某些组织器官的现象称为蓄积，包括物质蓄积和功能蓄积。

5、脂水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶

解度的比值。脂水分配系数=脂相中溶解度/水相中溶解度。

6、肠肝循环(enterohepaticirculation)；葡萄糖醛酸结合物和硫酸结合物可为肠道菌

群水解，脂溶性增强后被肠道重吸收，返回肝脏，形成肠肝循环，化学毒物肠道排泄速度减

慢，生物半减期延长，毒作用时间延长。

7、血/气分配系数(blood/gaspartitioncoefficient)：随吸收进行，血浓度增加，达

到动态平衡，分压差为零，吸收不再进行。呼吸道两侧的分压达到动态平衡时，气态物质在

血液中的浓度(mg/L)与在肺泡气中的浓度(mg/L)之比。血/气分配系数越大，血液中溶

解度越高，越易被吸收。

【以下概念理解即可，选择等题目】

8、一房室模型(one-compartmentmodel)：毒物入血后能迅速而均匀地分布于全身并呈现

出一致的消除过程

9、多房室模型(multi-compartmentmodel)：化学物入血后，在体内不同部位的转运和转

化速率不同，在达到平衡前需要有一个分布过程。

10、时量曲线：表示血浆毒物浓度随时间变化的动态过程。在染毒后不同时间采血样，测定

血毒物浓度，以血毒物浓度为纵座标，时间为横座标作图.通过曲线可定量地分析毒物在体

内动态变化。

11、表观分布容积apparentvolumeofdistribution,Vd)：表示外源化学物在体内的分

布容积的重要参数。该参数只有在外源化学物均匀分布于全身组织时才与其真正占有的生理

容积相等，而这种情况十分罕见，故称之为“表观二

12、消除速率常数(eliminationrateconstant,Ke)：Ke表示单位时间内外源化学物从

体内消除的量占体存总量的比例，单位为h—1。例如，某毒物的Ke值为0.lh—1,即表示

该物质每小时约有体存总量的10%被消除。Ke越大，外源化学物从机体消除的速度越快。

13、曲线下面积(areaundercurve,AUC)：指外源化学物从血浆中出现开始到完全消除为

止这一时间过程内时一量曲线下覆盖的总面积。单位是mg/LAUC越大，从机体消除

的速度越慢。

14、半减期(halflife,t|/2)：指外源化学物的血浆浓度下降一半所需的时间。它是衡量

机体消除化学物能力的又一重要参数。一房室模型半减期的计算公式为：t1/2=0.693/Ke,

与消除速率常数成反比。

15、清除率(clearance,CL)：指单位时间内，机体所有途径能够消除的外源化学物占有的

血浆容积值。CL同样是一个反映机体清除外源化学物效率的参数。

16、生物利用度(bioavailability,F)：又称生物有效度。指外源化学物进入机体时的吸

收率。利用此参数可以比较外源化学物以不同途径进入机体时的吸收程度。计算公式为：

F=AUC(非静脉注射途径)/AUC(静脉注射途径)。

17、非线性毒物动力学(nonTineartoxicokinetics)：体内外源化学物的数量过多，超过

了机体的生物转运、转化及蛋白质结合能力时，其消除由一级速率过程转变为零级速率过程

的现象.

二、简答

△1、简单扩散、滤过、易化扩散以及膜动转运的特点。

(1)简单扩散

对象：大部分化学物，脂溶性、小的不带电分子

特点：①顺浓度梯度，不需要消耗能量②不需要载体③不受饱和限速与竞争性抑制的影响

(2)滤过

对象：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质

(3)易化扩散

对象：水溶性小分子如葡萄糖、氨基酸、核甘酸等

特点：不消耗代谢能量；由于利用载体，存在对底物的特异选择性、饱和性和竞争性抑制

（4）膜动转运

2、主动转运的特点

①特异选择性对结构有特异选择性，具备某种结构特征；

②饱和性载体有一定容量，底物达到一定浓度后，转运系统饱和，存在转运极限；

③竞争性抑制使用同一转运系统化学物竞争性抑制；

④逆浓度梯度，需要消耗能量代谢抑制剂可以阻断转运过程。

△3、经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收的主要特点（吸收的主要部位：胃肠道、呼吸道、皮肤）

（1）经胃肠道吸收

①吸收对象：进入食物链的化学毒物，口服的药物和毒物。

②吸收方式:主要通过简单扩散,还可以通过主动转运（化学毒物结构或性质与营养素相似,

借助其转运系统吸收）、滤过、胞饮或吞噬。

③吸收部位:胃肠道的任何部位，但主要在小肠。

④弱酸性物质吸收，如苯甲酸，易在胃内和十二指肠吸收：弱碱性物质吸收，如苯胺，在碱

性环境中以非解离态存在，易在小肠吸收，而弱酸性情况正好相反。

（2）经呼吸道吸收

①吸收对象：气态物质（气体、蒸汽）、气溶胶（烟、雾、粉尘）

②吸收的方式：简单扩散

③主要的吸收器官：肺【（1）肺泡数量多、表面积大、肺泡气与血液之间距离短、肺内血液

灌注量大，经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射.（2）不经过肝脏的生物转化，直接进入

体循环而分布全身】

（3）经皮肤吸收

化学毒物经皮吸收分为两个阶段：穿透阶段（化学毒物通过角质层过程，方式一简单扩散）

和吸收阶段。

4、影响气体经肺吸收的主要因素

（1）脂（水）溶性和浓度影响其吸收部位

水溶性（盐酸、氨）在上呼吸道吸收;脂溶性较好（二氧化氮、氯仿）不易引起上呼吸

道刺激症状，也不易被吸收。进入呼吸道深处,由肺泡吸收入血。

（2）肺泡和血液中物质浓度（分压）差。

浓度（分压）差越大，吸收速率越快。

（3）血/气分配系数（blood/gaspartitioncoefficient）

随吸收进行，血浓度增加，达到动态平衡，分压差为零，吸收不再进行。呼吸道两侧的

分压达到动态平衡时，气态物质在血液中的浓度（mg/L）与在肺泡气中的浓度（mg/L）之比。

血/气分配系数越大,血液中溶解度越高，越易被吸收。

（4）肺通气量和血流量

通气限制，血/气分配系数大的，肺通气量越大越有利于吸收;灌注限制，血/气分配系

数小的，血流量越大越有利于吸收。

5、体内主要的贮存库及分布的毒理学意义。

（1）主要贮存库：a.血浆蛋白（主要是白蛋白）；b.肝、肾；c.脂肪组织；d.骨骼

（3）意义：化学毒物在体内的贮存具有两重意义：a.对急性中毒有保护作用,化学毒物

在贮存库蓄积，减少靶器官中毒物的量，毒效应强度降低；b.贮存库是慢性毒性作用发生

物质基础,贮存库是不断释放毒物的源头，使毒物在机体作用时间延长，并引起毒性反应。

△6、几种主要的排泄途径及排泄的主要物质。

（1）排泄，最重要的途径是经量脏随尿液排泄，其次是随粪便排泄，经肺排

出的主要是气态物质。

（2）①经肾脏排泄，肾脏是排泄化学毒物最重要的器官，主要机理有肾小球

滤过【分子量小于白蛋白（60000）物质，只要未与血浆蛋白结合，都可在肾小

球滤过】肾小管分泌（主动转运）

②粪便排泄，a.混入食物中的毒物经胃肠道摄入、未被吸收毒物与没被消

化吸收食物混合，随粪便排泄b.随胆汁排出的毒物（胆汁排泄是经尿排泄补充

途径，小分子经肾排泄，较大分子经胆汁排泄。）c.肠道排泄的毒物d.肠壁

和菌群

③经肺排泄，1）体温下以气态存在的物质，2）挥发性液体，如乙醇

【选择】排出方式：简单扩散,排出速度与吸收速度呈反比。在血液中溶解度低

的乙烯被快速排泄,其排出速度受灌注限制。而溶解度高的氟烧类麻醉剂则排泄

速度缓慢。其排出速度受通气限制。

④其他方式，脑脊液、汗液、乳汁等。

7、生物转化的意义

（1）生物转化（biotransformation）:又称代谢转化，化学毒物在体内经历酶

促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程

（2）①多数化学毒物经生物转化后毒性降低，毒效应减弱，水溶性增加，易于

排泄②一些化学物经过生物转化后，毒性明显增强，甚至产生致突变、致癌和致

畸作用③生物转化是机体对化学毒物处置重要环节，是机体维持稳态主要机制。

8、I相反应和H相反应，I相反应的类型，II相反应主要一一结合反应。

［相反应：氧化反应、还原反应、水解反应;

其中氧化反应又分为：

（1）细胞色素P-450酶系（简称CYP450）（又名混合功能氧化酶，MF0）

（2）黄素加单氧酶（FM0）（又称FAD氧化酶）

（3）微粒体外的氧化反应:包括①醇脱氢酶（ADH）②醛脱氢酶（ALDH）

细胞色素P450酶系催化（MF0）的主要反应类型：［选择］

①脂肪族羟化一一形成醇

②芳香族羟化一一形成酚

③环氧化（双键）一一形成环氧化物

④杂原子（S-、N-、I-）氧化和N-羟化

⑤杂原子（0-、S-、N-）脱烷基

II相反应即结合反应

9、毒物代谢酶的诱导和抑制。

答：⑴许多化学毒物可引起某些代谢酶的含量增加并伴有活力增强，这种现象称为酶的

诱导（enzymeinduction）。经生物转化毒性降低化学物，诱导剂作用下，毒作用减弱；经

生物转化毒性升高化学物，诱导剂作用下，毒作用增强。毒物代谢酶诱导剂：苯巴比妥

（2）毒物代谢酶的抑制

①竞争性抑制两种或两种以上化学毒物为同一种酶代谢，一种毒物占据酶活性中心，其它

毒物代谢受阻，发生竞争性抑制，不影响酶活性及含量。

②非竞争性抑制1）与酶活性中心发生可逆或不可逆性结合2）破坏酶3）减少酶的合成

4）变构作用：如CO与细胞色素P450结合引起变构，阻碍酶与氧结合而抑制其代谢过程。

5）缺乏辅因子

【补充零碎点】：

1.特殊屏障：血脑屏障、胎盘屏障

2.活性中间产物分四类：①亲电子剂②自由基③亲核剂④氧化还原物

3.肝脏含生物转化酶最多，主要位于内质网（微粒体）和胞液。

三、例题D、氧化脱氨基反应

1、肾脏排泄主要的机理是（E）。E、醇脱氢反应

A.肾小球简单扩散5、属于非微粒体混合功能氧化酶的D

B.肾小球主动转运A.细胞色素P-450氧化酶

C.肾小球滤过B.EAD氧化酶

D.肾小管主动转运C.辅酶II-细胞色素P-450还原酶

E.以上都是D.黄喋吟氧化酶

2、对于呈气体状态或易挥发的化学毒物的E.NADH-细胞色素b5还原酶

排泄，下列明I!一项描述是正确的D6、醍经何作用可形成半醍自由基，发生自

A.通过主动转运的方式经肺泡壁排出气体氧化（A）

B.排出的速度与吸收的速度成正比A.NADPH-细胞色素P-450还原酶

C.血液中溶解度低可减缓其排除速度B.NADPH-细胞色素P-450氧化酶

1）.肺通气量加大可加速其排除速度C.EDA氧化的

3、N-羟化反应常见的化合物是（B）D.黄喋吟氧化酶

A.苯E.醛脱氢酶

B,苯胺及2-乙酰氨基笏7、许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方

C.黄曲霉毒素B1式（C）

D.苯酚A.氧化反应

E.羟甲基八甲磷B.还原反应

4、下列反应不由MFO催化的是（E）C.水解反应

A、N-脱烷基反应D.结合反应

B、N-羟化反应E.氧化和结合

C、环氧化反应8、有关n相反应不正确的说法是（D）

A.就是结合反应和消除项

B.多数化学毒物及其代谢产物经n相反应E.二室开放模型指毒物在体内各组织器官

后极性增高、水溶性增强的分布速率不同

C.主要在肝脏进行13、单位时间内，机体排除的化学毒物占有

D.大多数参与II相反应的酶类存在于内质的血浆容积值（A）

网与核膜上A.消除率B.消除速率常数

E.葡糖糖醛酸结合是最常见的结合反应C.曲线下面积

10、谷胱甘肽和葡萄糖结合物排出的主要排1）.表观分布容积E.生物利用度

泄途径是（B）14、有关毒代动力学的时量曲线，以下描述

A.与未吸收的食物混合不正确的是（C）

B.胆汁排泄A.用以表示血浆毒物浓度随时间的动态过

C.肠内排泄程

D.肠壁和菌群B.以血浓度为纵坐标，以时间为横坐标

E.随汗液排出C.静注染毒时量曲线可以分为潜伏期、持

11、许多毒物对代谢酶产生抑制作用，C0续期及残留期三部分

可与细胞色素P450结合，阻碍其与氧的结D.峰浓度一般与毒物剂量呈正比

合，这种抑制作用可以归结为（B）E.残留期长短与消除速率有关

A.与酶的活性中心结合15、毒物动力学中室的概念是（C）。

B.引起酶的变构A.表示解剖部位

C.减少酶的合成B.代表器官

D.破坏酶的结构C.是理论的机体容积

E.竞争性抑制酶的活性中心D.代表生理学的功能单位

12、对一室和二室开放模型叙述不正确的是E.代表毒物作用的靶

（C）16、毒物动力学中主要参数是（D）。

A.一室开放模型指毒物吸收入血立即均匀A.生物半减期

分布各组织器官而达动态平衡B.血浓度-时间曲线下面积

B.一室开放模型的时量曲线是一条直线C.表观分布容积

C.以一室开放模型处置的毒物的消除过程D.以上都是

通常符合零级动力学E.以上都不是

D.二室开放模型时量曲线可分解为分布项

第四章毒作用机制

1、终毒物（ultimatetoxicant）：指直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改

变、导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。

2、自由基freeradicals）：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片

段。

3、终毒物的四种类型。

亲电子剂、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。

第五章毒作用影响因素

1.名词解释：毒物的联合作用，相加作用，独立作用，协同作用，拮抗作用,

加强作用

2.化学结构与毒性大小的一般规律。

3.简述影响毒作用的主要因素。

4.试述联合作用的类型。

—•、名词解释：

1、毒物的联合作用(jointaction)：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机

体产生的毒性效应被称为联合作用。

2、相加作用(additionjointaction)：剂量相加作用，两种或两种以上的化学物,各自

以同样的方式和机制，作用于相同的靶，毒效应互不影响。对机体产生的毒效应等于各化学

物单独对机体所产生效应的算术总和，也称剂量相加作用。

3、独立作用(independentaction)：两种或两种以上的化学物，由于作用模式和作用部

位等不同，所引发的的生物学效应彼此互不影响，表现出各自的毒性效应，也称反应/效应

相加作用。

4、协同作用(synergisticeffect)：两种或两种以上的化学物对机体所产生的联合毒效应

大于各化学物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强。

5^拮抗作用(antagonisticjointaction)：两种或两种以上的化学物对机体所产生的联

合毒效应低于各化学物单独毒效应的总和。

6、加强作用(potentiationjointaction)：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与

另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。

二、简答

△1、化学结构与毒性大小的一般规律。【选择】

化学物化学结构是决定毒性重要物质基础。

(1)取代基团对毒性的影响：苯具有麻醉作用和抑制造血功能的作用，甲基取代，毒性降

低，麻醉作用增强抑制造血功能减弱；氨基取代，形成高铁血红蛋白；硝基或卤素取代，

具有肝毒性：烷烧类氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，

毒性愈大。

△△(2)异构体和立体构型对毒性的影响：六六六，七种同分异构体。常用a、B、丫和

5等

Y和3一急性毒性强，B-慢性毒性大，a、丫一对中枢神经系统有很强的兴奋作用；6、

5一对中枢神经系统有抑制作用。

(3)同系物的碳原子数和结构对毒性的影响：碳原子数越多，毒性越大

例：甲乙烷是惰性气体，高浓度时引起单纯窒息，饱和脂肪燃从丙烷起随碳原子数增多麻

醉作用增强，脂溶性增加，碳原子数超过一定限度时(9个碳原子)后，对人体产生麻醉作用

危险逐步减少。

碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环化合物。

如：乙烷的毒性〈乙烯的毒性〈乙烘的毒性。

2、简述影响毒作用的主要因素。

(1)化学物因素

①化学物化学结构是决定毒性重要物质基础。

②五个理化性质：①脂水分配系数②分子量、颗粒大小、比重③挥发性和稳定性

④气态物质的血/气分配系数⑤电离度和荷电性

③不纯物或杂质

(2)机体因素:①物种、品系②个体间的遗传学差异③机体其他因素对于毒性作用的影响

(3)暴露因素:暴露剂量与内剂量、暴露途径、暴露持续时间、暴露频率、溶剂和助溶剂

(4)环境因素:气象条件噪声、振动与紫外线、昼夜与季节节律、动物饲养条件

(5)化学物的联合作用

3、试述联合作用的类型。【若简答加上定义】

(1)非交互作用:相加作用(additiveeffect)和独立作用(independenteffect)

(2)交互作用：协同作用(synergisticeffect)和拮抗作用(antagonisticeffect)

【补充】交互作用分为：协同作用、拮抗作用(、加强作用)(具体写几个看有几个空)

△4、不同接触途径的吸收速度和毒性大小的一般顺序是

静脉注射心吸入〉腹腔注射，肌肉注射〉皮下注射〉皮内注射〉口服〉经皮肤

三、例题I).独立作用

1、机体对毒作用敏感性不同的主要原因中，E.加强作用

不包括E3、有关化学物的联合作用中相加作用和独

A.代谢酶的遗传多态性立作用的区别，正确的解释是B

B.修复能力差异A.一般相加作用指反应相加模型，而独立

C.受体因素作用指剂量相加模型

D.宿主的其他因素B.一般相加作用指剂量相加模型，而独立

E.剂量不同作用指反应相加模型

2、甲拌磷与乙酰甲胺磷混合对大鼠染毒所C.两者都是剂量相加模型

产生的联合毒效应，属于AD.两者都是反应相加模型

A.相加作用E.毒理学上反应相加和剂量相加的概念并

B.协同作用无严格差别

C.拮抗作用

第六章一般毒性作用

1、一般毒性作用的概念和分类

2、一般毒性试验选择动物的主要原则

3、急性毒性的概念和目的

4、经典的急性毒性试验方法

5、局部毒性试验的动物选择、试验方法(眼刺激性、眼腐蚀性、皮肤刺激、皮

肤腐蚀概念)

6.皮肤致敏试验2阶段，动物选择。

7、蓄积作用、物质蓄积、功能蓄积的概念。蓄积系数计算、分级。

8、短期重复剂量毒性作用、亚慢性毒性和慢性毒性作用的概念、目的

9、动物的选择(年龄)、剂量选择、染毒期限。

10、亚慢性和慢性毒性试验有哪些观察指标？

11＞食物利用率、脏器系数

一、名词解释

△1、一般毒性作用：外来化学物在一定剂量、一定接触时间和接触方式下对试验动物产生

的综合毒效应。

2、急性毒性(acutetoxicity)：实验动物或人一次或24h内多次接触一定剂量外源化学

物短期内所产生的健康损害作用和致死效应。

3、眼刺激性(eyeirritation)：眼睛前表面接触受试物产生眼睛可逆性炎症变化。

4、眼腐蚀性(eyecorrosion)：眼睛前表面接触受试物产生眼睛不可逆性组织损伤。

5、皮肤刺激(dermalirritation)：皮肤接触化学物产生局部可逆性炎症变化。

6、皮肤腐蚀(dermalcorrosion)：皮肤接触化学物产生局部不可逆性组织损伤。

7、蓄积作用(accumulation)：外源化学物连续地、反复地进入机体，且吸收速度/总量

超过代谢转化排出的速度/总量时，化学物质就有可能在体内逐渐增加和蓄积。

8、物质蓄积（materialaccumulation）：机体反复多次接触化学物后，可用分析方法在

体内测出物质的原形或其代谢产物的蓄积。

9、功能蓄积（functionalaccumulation）：机体反复多次接触化学物后如果在机体内不

能测出其原形或代谢产物的蓄积，却出现了慢性毒性作用。

10、短期重复剂量毒性作用（重复剂量和亚急性）：实验动物或人连续接触外源化学物28

天内所产生的毒效应.（28天短期毒性试验）

11、亚慢性毒性（subchronictoxicity）：实验动物或人连续较长期（90天，相当于生命

周期的1/10）接触外源化学物所产生的中毒效应。（90天亚慢性毒性试验）

12、慢性毒性作用（chronictoxicity）：实验动物或人长期接触外源化学物所引起毒性

效应。一般是指1年。大鼠相当于终生染毒，兔相当于生命期的36%,犬为2（»,猴为13虬

△13、食物利用率：动物每食入100g饲料所增长的体重克数。

（g体重/100g饲料）。

△14、脏器系数或称脏器相对重量（relativeorganweight）：脏器湿重与单位体重的比值，

每100g体重某脏器所占质量。脏器质量（g）/体重（g）xlOOo

二、简答

1、一般毒性作用的分类

答：一般毒性又称基础毒性，按照接触毒物的时间长短，分为急性毒性、亚急性毒性、亚慢

性毒性、慢性毒性。

△2、一般毒性试验选择动物的主要原则

答：主要考虑物种和品系，，无特殊理由，应与传统常用或有关文献是用的动物一致。一般

原则①毒性反应与人最接近②自然寿命不太长③易于饲养和操作④经济并易于获得。

物种和品系一般选用啮齿类的小鼠、大鼠、豚鼠以及家兔，非啮齿类的狗或者猴；清洁

级及以上的动物；雌雄各半；急性试验一般选用成年动物，亚慢性和慢性试验通常选用较年

幼或者初断乳的动物。

3、急性毒性试验的目的。【考问答】

目的：①.确定LD50等急性毒性参数，并根据LD50对急性毒性进行分级

②.观察中毒表现和死亡情况，初步评价受试物的毒性、毒效应特征、靶器官和剂量-

反应（效应）。

③.为亚急性、亚慢性和慢性毒性试验染毒剂量设计和观察指标选择提供依据和建议。

©.为毒作用机制研究提供初步线索。

4.经典的急性毒性试验【详见选择】：

①LD50计算方法曲线拟合：概率单位法，即Bliss法；插值法：寇氏法一般设5〜8个剂

量组；霍恩法固定设4个剂量组。

②LD50波动性大

5.急性毒性替代试验

（1）3R原则：优化（refinement）减少（reduction）取代（replacement）

（2）四种：限量试验固定剂量法

急性毒性分级法上下移动法

4、局部毒性试验的动物选择、试验方法。

答：（1）动物选择：

Draize试验（眼刺激试验）：家兔

皮肤刺激试验：家兔或豚鼠

皮肤变态反应试验：豚鼠

（2）试验方法：眼刺激试验、皮肤刺激试验皮肤变态反应（致敏）试验

5、皮肤致敏试验2阶段，动物选择。

答：（1）诱导接触、激发接触（2）动物：

染毒方法：诱导接触（inductionexposure）激发接触（challengeexposure）

△6、蓄积系数计算、分级。

答：蓄积系数：多次染毒使半数动物出现效应（或死亡）的累积剂量与一次染毒使半数动物出

现相同效应（或死亡）的剂量的比值。

K=LD50（n）/LD50（l）

K=ED50（n）/ED50（l）

K越小表示蓄积毒性越大。

表6-5善央系数分族每祖

V1司皮部取

I—响HCT

3~中■0

什僚ME

7,短期毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验的目的：【经常考】

答：（1）观察长期接触受试物的毒效应谱、毒作用特点和靶器官。

（2）探索受试物的毒作用机制。

（3）观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。

（4）确定长期接触受试物毒性作用剂量-反应（效应）关系，确定N0AEL和LOAEL,为

制定人类接触安全限量提供依据。

（5）观察不同物种对受试物的毒效应差异，确定安全系数，为将研究结果外推到人提

供依据。

8、动物的选择（年龄）、剂量选择、染毒期限。

答：（1）动物的选择物种和品系，啮齿类大鼠，非啮齿类犬，亚慢性经皮毒性试验，可用

兔和豚鼠；性别，雌雄各半；亚慢性年龄：性刚成熟，大鼠不超过6周，体重100g左右，

小鼠体重15g左右，犬8~12月，数量：小动物220,大动物28；慢性年龄：刚离乳

大鼠3-4周，体重约50-70g小鼠3周，体重约10T5g,犬一般在4-6月数量：小动物，40

大动物

（2）剂量选择：

阴性对照组

低剂量组：无中毒反应，未观察到有害作用（N0AEL）,

中剂量组：观察到有害作用的最低剂量（L0AEL）

高剂量组：引起明显毒性不引起动物死亡

组距：2~4（10?）倍，最低不小于2倍

亚慢性:急性毒性阈剂量或1/5〜1/20的LD50为最高剂量,慢性:亚慢性最大耐受量（MTD,

LD）为最高剂量。或1/10LD最高剂量，1/100LD中剂量，1/1000LD低剂量。

0505050

（3）染毒期限：

亚慢性毒性试验期限是（「6月）A.环境毒理学3〜6个月

B.食品毒理学3〜6个月工业毒理学：＞6个月

C.工业毒理学1〜3个月食品毒理学：＞1年

D.食品毒理学90天喂养环境毒理学：＞1年

慢性毒性试验期限(6月以上)致癌试验——接近或等于动物的预期寿命

9、亚慢性和慢性毒性试验有哪些观察指标？

答：(1)一般观察：外观体征、行为活动

(2)体重、摄食及饮水消耗量

(3)眼部检查

(4)血液学指标测定：血象如红细胞计数、血红蛋白含量、白细胞计数及分类、血小板计

数、凝血时间等。

(5)血液生化检查：肝、肾功能

(6)尿常规检查

(7)体温和心电图检查(犬)

(8)病理检查：大体解剖计算脏器系数或称脏器相对重量，病理学检查常规病理组织学、

细胞超微结构等

(9)其他特异性指标：反映毒物对机体毒作用本质的特征性指标，常与其毒作用机制有关，

有时可作为效应生物学标志。

三、例题

1、下列关于急性毒性实验中经呼吸道染毒D.实验动物分组时应严格遵循随机原则

的叙述中，错误的是EE.实验动物需要预检

A.研究气体、蒸汽、烟、尘等形式存在的4、有关急性毒性试验设计及方法中，不正

污染物的急性毒性确的是B

B.呼吸道染毒可分为静式和动式吸入两种A.采用寇氏法和Bliss法一般设5〜8组

方式B.寇氏法和Bliss法一般以i=(LD100-

C.静式染毒的优点为设备简单、操作方便LDO)/(n-l)公式计算组距

D.动式染毒的不足之处为装置复杂、价格C.使用霍恩氏法固定设4个剂量组

昂贵D.使用霍恩氏法组距分别定为2.15或

E.静式染毒可以使实验动物得到充足的氧3.16倍，形成两个剂量系列

气补充E.在食品、保健品等毒理学鉴定中多采用

2、有关急性毒性试验目的，不正确的是B最大耐受实验法(低毒化学物)

A.阐明外源化学物毒性作用的中毒机制5、有关急性毒性评价，错误的是E

B.确定LOAEL和NOAELA.目前世界各国采用的急性分级标准多以

C.评价外源化学物对机体毒性剂量一反应LD50为标准进行划分的

关系，并根据LD50进行毒性分级B.LD50只是一个点剂量

D.为致癌试验的剂量设计提供依据C.仅用LD50参数反映某物质的急性毒性有

E.测试并求出毒物的毒性参数如LD50局限

3、下述有关急性毒性试验的实验动物要求D.LD50应结合剂量一反应关系曲线斜率及

中，不正确的是B毒作用特征共同评价

A.一般选择哺乳动物，以大小鼠最为常用E.一般来说LD50是一个稳定的常数

B.使用刚成年、健康未交配和未受孕的动6、关于蓄积系数说法正确的是E

物A.K=LD50(1)/LD50(n)

C.通常用雄性动物进行实验B.K值＜5为轻度蓄积

C.K值>3为中度蓄积12、亚慢性毒性试验如何选择高剂量组剂量

［）.1（值>1为明显蓄积A

£《值〈1为高度蓄积A.1/20~1/5LD50

7、亚慢性毒性试验的主要目的是AB.l/5~l/2LD50

A、探讨阈剂量及最大无作用剂量C.1/50~1/10LD50

B、观察中毒症状D.l/30~l/3LD50

C、探讨剂量反应关系E.1/100-1/50LD50

I）、预测有无潜在性危害13、如果无亚慢性毒性试验资料，可以参照

E、以上都是LD50值设计慢性毒性试验各组剂量，以下说

8、毒理学实验中，慢性毒性试验的目的主法中不正确是I）

要是EA.1/10LD50为高剂量组B.1/100LD50为

A、确定化合物的最高耐受剂量中剂量组C.1/1000LD50为低剂量组

B、确定化合物的最高容许浓度D.1/50LD50为中剂量组

C、确定化合物外推到人的安全系数E.组间剂