基于期中分析对样本量再估计影响讲与mmrm

LongitudinalData分析的常见方法（一LongitudinalDataLongitudinalData分析的常见方法（一LongitudinalData是临床试验中最常见的数据类型之一，即在临床试验过程1周、2周、3周、4周等进行测量和数据的搜LongitudinalData的分析过程中，最棘手的问题便是缺失值，特别是CNS（神经系统）疾病的dropoutrates平均37%，因此对缺失值的处理直接影响着这些临床试验统计分析的合理性。LOCFbias，一直受到学界广泛的质疑。LOCF及其他相关缺失值的介绍，大家可参见以前的小胖说统计之一二六到LongitudinalData分析方法开始陆续出现，特别是一modelLongitudinalData分析中缺失值的问MMRM（一MMRMmixed-effectmodelsforrepeatedmeasuresMallinckrodt2001Mallinckrodt,C.H.,Clark,W.S.,David,S.R.(2001).Accountingfordropoutbiasusingmixed-effectsmodels.JournalofBiopharmaceuticalStatistics11:9–21.MMRM是混合效应模型的一种特殊形式，因此我们首先来复习一下广义线性混bi0G残差εi满足正态分布εi～N(0,R)，var(εi)=R，RYYiXiβ，方差-协方差矩阵V＝ZiGZi’＋R的正态分布。modelling在对固定效应做出合理推断中仍然发挥着很modellingmarginalcovariancematrix即V的一部分。Longitudinal临床试验中，通常对所有的受试者进行规定时间点的测multivariatemodel，即time及其timeunstructuredmodel成为可MMRMmodelling为within-subjectcorrelations的一部MMRM（二MMRM（mixed-effectmodelsforrepeatedmeasures）modelling为within-subjectcorrelationsmultivariatenormalmodel来进行MMRM中，timetreatment*time则被视为unstructured交互作用项，而不是把它看为治疗组随着试验时间的变化而造成的slope的差异。这样做就可以对研究结束时或各个规定访视点的主要疗效指标leastsquaremean(LSMEAN)的不同进行直接估计和统计检验。而由于受试者规MMRMtime作为一个效应变量放在模型里。而在随机效应方面，MMRMwithin-subjecterrorcovariancestructurewithin-subjecterrors通常采取“unstructured”（UN）covariance。UNcovariancewithin-subjectvariabilityassumptionsMMRM的covariancestructureIpowerUNcovariance，无论variance–covariancestructure是什么，都是较为合理的，都能较好地IpowerIpower的问题，有兴趣的同学可参加下Mallinckrodt,C.H.,Clark,W.S.,David,S.R.TypeIerrorratesfrommixedeffectsmodelrepeatedmeasuresversusfixedeffects ANOVAwithmissingvaluesimputedvialastobservationcarriedforward.DrugInformationJournal,Vol.35,pp.1215–1225,2001MMRM（三procclasstreattimemodely=treattimetreat*time/solutionrepeatedtime/subject=subjlsmeanstreat*time/diffclass语句：纳入分析所用到的变量，在这个例子里，我们选择了最简单model ymodeltreat，time以及treat*time；solution ddfmrepeatedtime/subject=subjlsmeanstreat*time/diffclass语句：纳入分析所用到的变量，在这个例子里，我们选择了最简单model ymodeltreat，time以及treat*time；solution ddfmrepeated语句TYPE=UNddfm=kr（3）repeatedtimerepeatedsubjectsubjectstypecovariancestructureMMRM（4）lsmeans treat*timeLeastSquaresMeansdiffLeastSquaresMeansclLeastSquaresMeans95％可信区MMRM（四BrownAppliedMixedModelsinMedicine,Wiley1999一书中通过下边这MMRM做了如下解释：6completeranalysis001－004病人的数据，那么治疗差异的均值为LOCF进行填补(LOCF的思想，并不代ABAB治疗的差值-ABAB-LOCF后治疗差异的均值则为（3）MMRM001－004pairedcompleters的治疗差异均值，记为paired的病人治疗差异的均值记为ΔB22-17=5combine4.32。MMRM（五MMRMLOCF分析的挑战，而我们LOCF003001002MMRMvisit5－64LOCFMMRM--LOCF后治疗差异的均值则为（3）MMRM001－004pairedcompleters的治疗差异均值，记为paired的病人治疗差异的均值记为ΔB22-17=5combine4.32。MMRM（五MMRMLOCF分析的挑战，而我们LOCF003001002MMRMvisit5－64LOCFMMRM------patientpatient23了，LOCF453值相同，表现在曲线上就是从访3MMRM是根据其变化趋势，模型处理后在绿色虚拟从以上的例子我们可以看出，LOCF通过结转用最后一次访视值来代替其考虑到了访视值的变化趋势，从这个意义上来说，MMRM的估计显得更为合MMRM（六observedcaseanlaysis、LOCFMMRM处理缺PollackMH,etal.TheselectiveGABAreuptakeinhibitortiagabineforthetreatmentofgeneralizedanxietydisorder:resultsofaplacebo-controlledstudy.JClinPsychiatry.2005Nov;66(11):1401-8.selectiveGABAreuptakeinhibitortiagabine8thechangefrombaselineinHAMAtotalscoretofinalvisit。Atotalof266patients(tiagabine,N=134;placebo,N=132)wereincludedinsafetyanalyses;260patients(tiagabineN=130;placeboN=130)wereincludedinefficacyanalyses.TiagabinereducedsymptomsofGADaccordingtotheobservedcaseandmixedmodelsrepeated-measures(MMRM)analysesbutnottheprimarylast-observation-carried-forward(LOCF)analysis.TheprimaryLOCFanalysisTheprimaryLOCFanalysiswasnegative;however,resultsfromtheobservedcaseandMMRManalysessuggestthattiagabinemaybeausefultreatmentoptionforadultpatientsdiagnosedwithGAD.Thesefindingswarrantfurtherevaluationinrandomizedclinicalstudies.observedcase、LOCFMMRM分析，然而却出现了不同的结论，LOCF分析observedcaseMMRM分析的结果却是阳性的，怎么来disposition情况:observedcase分析来说，纳入主要终点分析的病人为两组完成试验97＋100＝197LOCF130＋130＝260，但LOCF130－97＝33130－100＝3063例MMRM130＋130＝260，并且260例病人没有一例病人是结转的patientdispositiondropoutLOCF结转的MMRM（七正如小胖前边提到的，MMRMLOCF的一大挑战，LOCFMMRM一出现，便MMRMLOCF不同的方面对两者进行了比较，其中OhidulSiddiqui,25NDAsubmissionLOCF和MMRMOhidul不同的方面对两者进行了比较，其中OhidulSiddiqui,25NDAsubmissionLOCF和MMRMOhidulSiddiqui,H.M.JamesHung,andRobertMMRMVS.LOCF:ACOMPREHENSIVECOMPARISONONSIMULATIONSTUDYAND25NDAJournalofBiopharmaceuticalStatistics,19:227–246,LOCF和MMRM不同缺失机制下的治疗效应估计和检验的偏倚以及I倚，并大大增加了统计检验的IMMRMMCAR或MARMNAR控制I25项NDAsubmission48分析发现，MMRM在控制ILOCFchangefrombaselineobservedcaseanalysis对于缺失值的分类，LittleRubinStatisticalAnalysiswithMissingValuesMCAR（missingcompletelyatrandom）：MCARMCAR的例MAR（missingatrandom）：MNAR（missingnotatMCAR、MAR和MCAR、MAR和MNAR定义，我们可以看出判断缺失值是MCARMAR。MMRM（mixed-effectmodelsforrepeatedMMRMlikelihood的方法，它是利用模型的方法分析Longitudinalimputation，GSK公司的临床试验中得出的。每个个体受试者一系列的观如前所述，LOCF一直是临床试验中处理缺失值应用最为广泛的方法，然而MMRMMMRMLOCF进行了比较，MAR的假设情况下，MMRM分析是更好的选择。为此很多LongitudinalMMRM分析作为主要分析。总结起来，MMRMMMRMMMRMLOCF相比，MMRMIIIMMRM的研究很多，下边是小胖阅读过的几篇比较好的参考文献，有PeterLane.Handlingdrop-outinlongitudinalclinicaltrials:acomparisonoftheLOCFandMMRMapproaches.Pharmaceut.Statist.2008;7:93–106.CraigH.Mallinckrodt,JohnG.Watkin,GeertMolenberghs,RaymondJ.Choiceoftheprimaryanalysisinlongitudinalclinicaltrials.Pharmaceut.Statist.2004;3:161–169.OhidulSiddiqui,H.M.JamesHung,RobertO'Neill.MMRMvs.LOCF:ComprehensiveComparisonBasedonSimulationStudyand25NDADatasets.JournalofBiopharmaceuticalStatistics,2009;19(2):227–246BaldeoBaldeoK.useofalikelihood-basedmixed-effectsmodelrepeatedmeasuresforaclinicaltrialinmajordepressivesensitivitysensitivityanalysis的目的就