药物代谢动力学

药物代谢动力学FreeBound组织器官SYSTEMICCIRCULATION游离型药结合型药吸收排泄肝(生物转化)分布作用部位FreeBound第一节药物得跨膜转运药物在体内被吸收、分布、代谢与排泄时要通过细胞膜(脂质双分子层),她就是如何进行跨膜转运得？药物通过细胞膜得方式:简单扩散载体转运主动转运易化扩散简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散(一)被动转运(passivetransport)

药物从高浓度一侧向低浓度一侧得顺差转运方式

1、滤过(filtration)

分子量小、水溶性得极性/非极性药物,借助膜两侧流体静水压及渗透压差被水携带到低压侧得过程。(如O2、CO2、乙醇、尿素、尿酸等。)肾小球毛细血管内皮孔道约40Å2、简单扩散(simplediffusion)--脂溶扩散脂溶性物质可溶于细胞膜得脂质层得顺差转运方式。大多数药物得转运方式膜得性质、面积、厚度(固定)膜两侧得浓度差(主要动力)药物得分子量、脂溶性(固定)、解离度(可变)不需要载体,无饱与、竞争抑制现象转运速度顺浓度差不耗能转运模式药物在体内分子态或离子态得多少取决于什么?药物在体内解离多少,主要取决于:①体液得pH;②药物本身得酸碱度(pKa)H+H+H+HAA-HAH+A-BBH+BBH++OH-OHOH离子障(iontrapping):

非解离型药物可自

由穿透,解离型药物被限制在膜得一侧得现象。10PH-pka=————对弱碱性药物10pka-pH=————对弱酸性药物[离子型][分子型][BH＋

][B]If

[A-]=[HA]or[B]=[BH+]---pKa=pH

pKa:弱酸弱碱类药物在50%解离时得溶液得pH值10PH-pka=——10pka-pH=————[A－][HA][离子型][分子型]一般来讲,药物pKa就是固定得,药物在体液中解离得多少取决于PH值12大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流

GastricjuicePlasmapH2、0pH7、4HA=1、0HA=1、0++A-=0、001A-

=251TotalTotalHA+A-=1、001HA+A-=251

弱酸性药物10pH-pKa=［A－］

/

［HA］NaproxenpKa5、0

DistributionofaacidicdrugSmallintestinalsurfacePlasmapH5、3pH7、4B=1、0B=1、0++BH+=501BH+=4TotalTotalB+BH+=502B+BH+=5弱碱性药物10pKa-pH=［BH+］/［B］Distributionofabasicdrug

MorphinepKa8、0

Summary:简单扩散得规律弱酸性药在酸(碱)性环境中,非解离型多(少),极性小(大),脂溶性大(小),易(难)扩散;弱碱性药在碱(酸)性环境中,非解离型多(少),极性小(大),脂溶性大(小),易(难)扩散。强酸、强碱、季铵盐在体内完全解离,不易扩散。

某人过量服用苯巴比妥(酸性药)中毒,有何办法加速药物从尿内排出？问题问题:治疗疟原虫感染,我们应该选择什么样得药物？细胞内液得pH值一般为6、8~7、0组织间液为7、25血浆、淋巴液、脑脊液为7、40左右血液为7、35~7、453、易化扩散(facilitateddiffusion):

有载体协助得顺差转运,有饱与、竟争现象。特异性载体(如G载体)、离子通道(如钠,钙通道)(二)主动转运(activetransport)▲需载体、耗能、从低浓度／低电压一侧向高浓度／电压一侧得逆差转运。▲特点:饱与、竟争、选择性。▲常发生在神经递质、肾小管、肝细胞膜上。(三)膜动转运(cytosistransport)▲大分子物质得转运伴有膜得运动。▲胞饮:胞膜内陷形成吞噬小体。(如吞噬细菌等)胞吐:胞裂外排。(如腺体分泌、神经递质释放等)Fick氏定律

(C1-C2)×面积×通透系数(脂溶度)通透量=------------------------------------------×100%

厚度

第二节

药物得体内过程

Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion

一、吸收(absorption)

(一)胃肠道给药

1口服(peros):吸收部位在小肠粘膜,简单扩散优点:方便,安全缺点:吸收慢,易受影响

药物从用药部位进入血液循环得过程首关消除(firstpasselimination)

经胃肠吸收得药物,经胃肠及肝细胞代谢酶得部分灭活,使进入体循环得药量减少,药效降低得现象。特点:无首关消除、全身用药、速度快、不方便2舌下(sublingual):通过舌下静脉丛

(二)注射给药

静脉注射(intravenousinjection,iv)

静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop)

肌内注射(intramuscularinjection,im)

皮下注射(subcutaneousinjection,sc)

优点:吸收快,起效快(iv>im>sc)

缺点:不安全,受局部血流量影响。3直肠(perrectum):直肠粘膜,部分首过消除。静脉、动脉无吸收过程(三)呼吸道给药:小分子\挥发性药物/气体肺泡吸收5μm左右微粒;小支气管沉积10μm左右微粒。鼻咽部可用喷雾剂,吸收快。(四)经皮给药:

贴剂,软膏等,吸收慢。白蛋白脂蛋白α-酸性糖蛋白

二、分布(distribution)

药物经血循环转运到全身组织、器官得过程。

决定分布得因素有:

1、与血浆蛋白得结合率

D+PDP

(活性)(贮存)

特点:1结合后不能跨膜

2结合后无药理活性

3可逆性

4蛋白特异性低

5结合点有限,竞争性置换

+弱酸性D+弱碱性DA药:99%B药:99%98%＋华法林+保泰松出血

SMZ+胆红素新生儿黄疸游离型1%游离型2%意义:

尤其就是血浆蛋白结合率高、消除慢、治疗指数低、分布容积小得药物

药物与血浆蛋白得结合,对预测药物得作用、毒性及药物间得相互作用,调整药物剂量与合理用药具有重要意义血浆蛋白过少变质药物浓度上升引起中毒2、器官血流量:首先分布到肝、肾、脑等,再分布到脂肪、肌肉3、组织细胞亲与力碘甲状腺氯喹肝内庆大霉素皮肤、毛发、指甲等

四环素骨骼与牙齿(形成不可逆结合)血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁与N胶质细胞构成4、细胞屏障大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用得药物脂溶度一定高也有载体转运,如葡萄糖可通过可变:炎症时,通透性↑,大剂量青霉素有效

胎盘绒毛与子宫血窦间得屏障,对药物得通透性一般毛细血管无区别,孕妇慎用或禁用某些药物

胎盘屏障(Placentalbarrier)血眼屏障(Blood-eyebarrier

)吸收入血得药物在房水、晶状体、玻璃体等组织浓低,故应局部用药效果较好。三、生物转化(biotransformation)

又称代谢(metabolism)1、定义2、转归

?肝脏=解毒器官

指药物在体内多种药物代谢酶(尤其肝药酶)作用下,化学结构发生改变得过程。降低消失增强活性毒性Pro-drug:有得药物需经生物转化后才能产生药理效应前体药物意义:避开FPE环磷酰胺-------醛磷酰胺依那普利-------依那普利酸羧苄苯青霉素--------羧苄青霉素

细胞色素P450酶系含黄素单加氧酶系环氧化物水解酶系结合酶系脱氢酶系3代谢部位:肝脏(主要)、肾、胃肠道等4主要酶系:5肝药酶得特点:①个体差异大②收外源性物质得影响

氧化还原水解极性增加

结合反应极性再次增加Ⅰ相反应Ⅱ相反应6步骤(了解)

如:葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸7、肝药酶得作用

酶得诱导:

如苯巴比妥(诱导剂→酶活性↑)

＋双香豆素(底物)↓

双香豆素代谢加速↓血中双香豆素浓度↓(代谢产物↑)

某些药物可使酶得量或活性增加,引起合用得底物代谢加速,其药理作用减弱。

酶得抑制:

如氯霉素(酶抑制剂→酶活性↓)＋甲糖宁(底物)↓甲糖宁代谢减慢↓血中甲糖宁浓度↑(代谢产物↓)→作用↑某些药物可使酶得量或活性降低,引起合用得底物代谢减慢,其药理作用增强。问题

肝药酶诱导剂对自身会不会有作用？酶得自身诱导

如苯巴比妥(酶诱导剂→酶活性↑)↓

苯巴比妥代谢加速↓血中苯巴比妥浓度↓→作用↓有些药物本身就就是其诱导得药酶得底物,在反复应用后,使药酶活性增加,自身代谢加速。药物剂量越用越大→自身耐受四、排泄(excretion)药物原形/代谢物经不同途径排出体外得过程。

途径肾脏(主要)消化道肺皮肤唾液乳汁等

主动分泌(ActiveSecretion)

滤过(Filtration)

被动重吸收(Passivereabsorption)

Kidney

酸性碱性99%得H2O与脂溶性药物尿1ml/min肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量650ml/min滤过 主动分泌重吸收竞争性抑制尿液pH值得影响通过增加底物浓度可以逆转得一种酶抑制类型。一个竞争性抑制剂通常与正常得底物或配体竞争同一个蛋白质得结合部位。竞争性抑制竞争性抑制得机理1

抑制剂与底物在结构上有类似之处2可能结合在底物所结合得位点(如结合基团)上,从而阻断了底物与酶得结合3降低酶与底物得亲与力丙磺舒+青霉素青霉素噻嗪类+尿酸痛风丙磺舒+头孢噻啶肾毒性↑排泄减慢排泄减慢作用↑作用时间延长作用增强作用时间延长高尿酸血症排泄减慢肾小管得主动分泌对临床用药有何影响?肾小管得重吸收增加重吸收,可延长作用时间;减少重吸收,降低中毒可能。减少重吸收得措施:?改变尿液PH值尿液pH值对药物排泄得影响:弱酸性药物在碱性尿液中解离多,重吸收少,排泄快,而在酸性尿液中解离少,重吸收多,排泄慢。弱碱性药物则相反。

意义:改变尿液pH值可以改变药物得排泄速度,用于药物中毒得解毒或增强疗效。

经同一通道排泄，注意竞争性抑制现象。2

药物在消除器官中浓度较高，既具有治疗价值，同时也可能造成严重的不良反应。3大多数药物和代谢产物以被动的方式排泄，少数以主动方式排泄（PNC）。1(氨基糖苷类)经肾排泄得特点2、消化道排泄⑴直接经胃肠排泄

途径:1、被动扩散

2、P-糖蛋白主动分泌如大量应用吗啡(碱性)中毒后,我们应该如何处理？洗胃or肠道清洗结论:酸性药物易残留于肠;碱性药物易残留于胃。Liver--bileHepaticductGallmonbileductDuodenumexcreteCirculation⑵经胆汁排泄(Biliaryexcretion)

肝肠循环(hepato-enteralcycle)①定义:分泌到胆汁内得药物或代谢产物,经胆道或胆总管排入肠道,在肠道水解,再经肠上皮细胞重新吸收经肝到血循环。经门静脉吸收胆小管→肝左右管→肝总管→胆囊LiverGutFecesexcretionPortalveinCommonbileduct十二脂肠食物刺激②意义促进肝肠循环,可延长药物作用时间;中断肝肠循环,可加速其排泄,减少中毒得可能。如考来烯胺(消胆胺)解救强心苷中毒。其她排泄途经经汗液、唾液、泪液

经乳汁:乳汁pH略低于血浆,碱性药物部分可自乳汁排泄非电解质类药物如尿素、乙醇易进入乳汁注！！！从乳汁排泄量较多得药物注意对乳儿得影响。经皮肤与头发肺药动学——房室模型一级消除动力学药物消除动力学零级消除动力学血药浓度得动力学规律药量---时间关系一级消除动力学(first-ordereliminationkinetics):体内药量以恒定得百分率进行消除(恒比消除)当n=1时,dC/dt=-keC1=-keC,式中k用ke表示消除速率常数(eliminationrateconstant),以时间为横坐标、对数剂量为纵坐标中为一直线,又称线性动力学。

时间体内药量单位时间消除药量即消除速率1h5－5×10%＝4、50、52h4、5－4、5×10%＝4、050、453h4、05－4、05×10%＝3、6450、405某种按一级动力学消除得药得起始血药浓度就是5mg单位时间消除药量＝消除速率

Question按一级动力学消除得药物其消除速率就是固定得还就是可变得？特点1

多数药物以一级动力学消除2

半衰期恒定(T1/2=0、693/ke)3

消除速率与体内药量呈正比4

按一级动力学消除得药物,经4~5个t1/2后,体内药物基本消除。5CL与Vd固定

零级消除动力学(zero-ordereliminationkinetics):体内药量以恒定得速率进行消除(恒量消除)当n=0时,dC/dt=-KC0=-K(为了与一级动力学中消除速率常数区别,用K代k),以时间为横坐标、对数剂量为纵坐标中为曲线,又称非线性动力学。

时间体内药量消除百分率单位时间消除药量即消除速率1h5、0－0、5

＝4、510%0、52h4、5－0、5

＝4、011%0、53h4、0－0、5

＝3、512、5%0、5某种按零级动力学消除得药得起始血药浓度就是5mg特点1

极少数药物以零级动力学消除2

半衰期不固定(随体内药量而改变,

t1/2=0、5C0/ke)3

消除速率与C0高低无关,属恒速消除。4

零级动力学消除可转化为一级动力学消除。5CL与Vd不固定混合动力学:超过机体最大消除能力时为零级消除动力学,当血药浓度下降至最大消除能力以下时转为一级消除动力学。体内药物得药量、时间关系一、一次给药时量曲线

曲线本身得含义1、升枝

2、降枝反映以吸收为主得吸收相,其坡度越陡,表示吸收越快,达到得峰值浓度越高;反之越慢,达到得峰值浓度低。反映药物得消除相,其坡度越陡,表示消除越快,药物在体内蓄积越少;坡度越平缓,消除越慢,体内蓄积越多,越易致蓄积中毒。hrs

AUC

Areaundercurve

峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡

曲线下面积（AUC）单位：ng

h/mL反映药物体内总量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs阈浓度潜伏期二、多次给药时曲线

血药稳态浓度(Css):以一级动力学消除得药物,反复多次给药时,当给药速度(RA)与消除速度(RE)相等,体内药量不再增加而达到稳定状态,此时血药浓度在一定范围波动,称Css。1到达Css得时间:

临床治疗得目标浓度,在MEC

MTC之间波动

2影响Css得因素

⑴高低:给药速度与给药剂量⑵波形:给药间隔