哮喘的雾化吸入规范

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雾化吸入糖皮质激素在儿科呼吸系统疾病中的应用

湖北省妇幼保健院

龙珍主要内容2雾化吸入糖皮质激素在儿科呼吸系统疾病治疗中的应用ICS在治疗儿童喘息性疾病中的作用ICS快速起效的分子生物学机制雾化吸入糖皮质激素在临床的应用学龄前儿童“喘息”和“哮喘”3与成人和年长儿比较学龄前儿童的表现为：喘息的发生率很高哮喘患病率也不低就医率高喘息住院率比其他儿童高3倍比成人高6倍1801601401201008060402007680848892962000年份WeeklynewcasesofasthmaintheUK(per100,000ofagegroup)0–4岁5–14岁15岁NationalAsthmaCampaign.AsthmaJ200115岁5-14岁0–4岁婴儿喘息性疾病的构成比4SilvermanMetal:ChildhoodAsthma&otherwheezingdisorders,1992极低出生体重儿、早产儿的喘息症状间歇出现的持续性喘息(或反复喘息)反复发作性喘息性下呼吸道疾病急性毛细支气管炎后的反复喘息从无喘息7020101<1<1慢性疾病所致的喘息囊性纤维化先天性疾病先天性感染普米克令舒在治疗儿童喘息性疾病中的作用可以改善喘息和哮喘的症状01减少β2受体激动剂治疗的天数02改善肺功能(PEF、FEV1等)03可部分替代全身用激素04安全、有效、适当、经济（合理用药四原则）05吸入药物在肺部的分布67FDA-批准用于儿童吸入激素的相关年龄124567893101112年龄（岁）13141516丙酸氟替卡松气雾剂丙酸倍氯米松气雾剂布地奈德干粉剂丙酸氟替卡松干粉剂

氢羟强的松龙气雾剂布地奈德定量气雾剂布地奈德混悬液丙酸氟替卡松干粉剂或气雾剂

Physician’sDeskReference®.Montvale,NJ:ThomsonPDR;2003.2002年美国FDA批准：为12个月～8岁儿童唯一可选ICS起效的分子生物学机制8ICS作用途径基因（经典）途径非基因（非经典）途径壹贰糖皮质激素作用的基因（经典）途径9糖皮质激素经基因途径作用起效缓慢（4－6h)GRhsp90NucleusmRNAnGRE+GRESteroid-responsive targetgeneXCytokinesInduciblenitricoxide synthase(INOS)Induciblecyclo- oxygenase(COX-2)PhospolipaseA2NK2-receptorsEndothelin-1Lipocortin-1b-adrenoceptorsEndonucleasesNeutralendopepbidaseGCSICS非基因途径快速平喘的主要病理生理改变快速平喘止咳作用引起气道粘膜血管收缩减轻气道粘膜水肿减少气道黏液分泌“足量”的原因：糖皮质激素膜受体的特点两种糖皮质激素受体特性比较分布成熟细胞未成熟细胞定位细胞浆细胞膜分子量70—97KD97—150KD数量75%—90%10%—25%解离常数*19.5nM239nM*Scatchard分析，地塞米松*解离常数(KD)：最大效应一半时的剂量;1/KD：受体亲和力细胞浆激素受体细胞膜激素受体细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体故需要足量激素才能有效启动瞙受体而快速起效布地奈德的收缩血管效应121、WannerA,HorvathG,BrievaJL,etal.ProcAmThoracSoc.2004;1(3):235-8.2、MendesES,PereiraA,DantaI,DuncanRC,etal.EurRespirJ.2003Jun;21(6):989-93.血管的过度灌注是气道急性炎症的表现，因此吸入性糖皮质激素的血管收缩效应与其急性抗炎效应密切相关布地奈德能够显著降低气道血流量，其抗炎效应在哮喘患者中的表现更为显著布地奈德的血管收缩效应优于其他吸入激素哮喘患者吸入三组激素的血管收缩效应比较*与基线相比：p<0.059080706050403005001000150020002500300035004000

剂量(μg)***********＊Qaw(μlmin-1ml-1)氟替卡松倍氯米松布地奈德雾化吸入糖皮质激素在儿科呼吸系统疾病的应用哮喘急性发作的联合治疗01婴幼儿急性喘息（包括急性毛细支气管炎）02毛细支气管炎后反应性气道疾病（RAD）03发作性病毒诱发喘息04感染相关性咳嗽05急性喉炎（急性喉气管支气管炎）06其他：IPH等072006最新GINA指出：

吸入激素对哮喘急性加重的治疗作用在治疗哮喘急性加重时，支气管扩张剂联合使用高剂量吸入激素比单用支气管扩张剂能更有效控制急性症状，对于所有疗效参数，包括住院天数，使用高剂量吸入激素比加用全身激素更好(EvidenceB)哮喘急性加重的联合治疗16Bousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.通过非基因作用迅速显示细胞效果减少微血管渗漏增加细胞膜上2受体合成控制气道非特异性炎症速效2受体激动剂缓解支气管痉挛增加激素受体敏感性舒张气道平滑肌抑制气道高反应吸入型糖皮质激素迅速缓解症状足量普米克®令舒®快速有效控制急性喘息结果显示：雾化普米克®令舒®

三剂雾化治疗后当即,1小时即能有效改善患者肺指数、呼吸窘迫评分，作用明显优于全身激素组雾化前三剂雾化结束雾化结束后1小时雾化结束后2小时雾化吸入普米克®令舒®

（0.8mg三剂，间隔半小时）+雾化吸入2受体激动剂（0.15mg/kg三剂，间隔半小时）n=41口服强的松龙（雾化吸入沙丁胺醇之前，2mg/kg)+雾化吸2受体激动剂（0.15mg/kg三剂，间隔半小时）n=39*P<0.001*P<0.001*P<0.001*P<0.001呼吸窘迫评分肺指数0048612雾化吸入普米克®令舒®(0.8mg共3次，间隔半小时)+雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg共3次，间隔半小时)n=41100806040200急性哮喘完全缓解比例（%)三剂雾化结束雾化结束后1小时雾化结束后2小时P<0.001P<0.001P<0.001口服强的松龙(雾化吸入

2受体激动剂之前，2mg/kg)+雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg共3次，间隔半小时)n=39足量普米克®令舒®治疗哮喘急性加重

疗效比全身激素更好足量普米克®令舒®治疗急性哮喘疗效与

全身激素相似或更好分级：0=无；1=轻度；2=中度；3=重度1.251.000.750.500.250FEV1(L)0-0.8-1.6-2.4-3.2-4.0哮喘症状评分的改善值*喘息呼吸急促P<0.01NSP<0.05吸入用布地奈德混悬液（2mgq8hx3，n=23）口服强的松龙（2mg/kg体重最高40mg，qd，n=23）基线治疗后基线治疗后结果显示：对口服或静脉激素治疗不能耐受者，普米克令舒可作为有效选择P=NS20

与口服强的松龙相比，雾化吸入布地奈德可显著改善急性哮喘患儿肺功能Randomized,double-blind,Placebocontrolled;n80,2-12y,emergencyvisitGroupA:nebulizedsalbuterol(0.15mg/kg/dose)+nebulized

BUD(800µg/dose),3dosesat30minintervalsGroupB:nebulizedsalbuterol(0.15mg/kg/dose)+oralPrednisonlone(2mg/kg)GroupA(BUD):GroupB(Prednisonlone):21

与口服强的松龙相比，雾化吸入布地奈德可显著改善急性哮喘患儿肺功能Randomized,double-blind,Placebocontrolled;n80,2-12y,emergencyvisitGroupA:nebulizedsalbuterol(0.15mg/kg/dose)+nebulized

BUD(800µg/dose),3dosesat30minintervalsGroupB:nebulizedsalbuterol(0.15mg/kg/dose)+oralPrednisonlone(2mg/kg)GroupA(BUD):GroupB(Prednisonlone):

在吸入速效支气管舒张剂的同时，高剂量短剂量吸入ICS可有助于快速缓解喘息症状对于非危及生命急性发作可部分替代全身用激素雾化吸入布地奈德能快速控制儿童哮喘急性发作雾化吸入布地奈德具有快速平喘作用与全身用激素有协同作用PEFchangefrombaseline(L/Min)BUD:1mgPlaceboRandomized,double-blind;n25,5-15y,emergencyvisitMethylprednison1mg/kg(intramuscularly),nebulizedsalbuterol3doses(0.15mg/kg/dose)01020304050607080雾化吸入布地奈德能快速控制儿童哮喘急性发作雾化吸入布地奈德具有快速平喘作用与全身用激素有协同作用PEFchangefrombaseline(L/Min)BUD:1mgPlaceboRandomized,double-blind;n25,5-15y,emergencyvisitMethylprednison1mg/kg(intramuscularly),nebulizedsalbuterol3doses(0.15mg/kg/dose)01020304050607080雾化吸入足量皮质激素可有助于能快速缓解喘息症状NebulizedBUDvsoralPrednisoloneinacuteasthmaHospitalizationrate(%)OralPrednisoloneNebulized

BUD0123456Emergencyroomstay(h)OralPrednisoloneNebulized

BUD(At2haftercompletionofnebulization)高剂量、短间隔雾化吸入BUD

（急诊室治疗）具有快速平喘作用非危及生命急性发作可部分替代全身用激素有潜在生命危险急性发作PeterJBarnes25

喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫不能讲话衰竭状态/意识模糊发绀、三凹征呼吸浅弱、喘鸣音消失呼吸频率及心率明显增快

SaO2<90%PEF<33%正常预计值对β2激动剂无反应有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素1h雾化吸入布地奈德对儿童哮喘急性发作的作用雾化吸入布地奈德具有快速平喘作用与全身用激素有协同作用PEFchangefrombaseline(L/Min)BUD:1mgPlacebo雾化吸入布地奈德治疗儿童哮喘急性发作2701危及生命急性发作，强调全身使用激素普米克令舒能快速有效缓解哮喘急性发作的症状改善肺功能(PEF、FEV1等)非危及生命急性发作，大剂量普米克令舒可替代或部分替代全身用激素020304病例1：王某某男12岁病史：“反复喘息8年，加重3天”该患儿自4岁起反复喘息发作，以活动后及“感冒”后加重，6岁时在当地诊断为“哮喘”，反复发作时予以“头孢”抗炎，吸氧、静点“氨茶碱、地塞米松”等治疗缓解后未予其他药物治疗，每年约发作4—5次,

近3天因劳累及“感冒”后喘息加重经上述治疗仍不缓解，故转入我院.体检：呼吸40次/分钟，脉搏95次/分，双肺呼吸音低，可闻及明显哮鸣音，心率95次/分，心音尚,腹软，肝右肋下未及。既往史：幼儿期患儿反复患湿疹，3岁后患过敏性鼻炎至今。家族史：其祖父有哮喘病史，父亲有荨麻疹。哮喘急性发作29雾化吸入β2受体激动剂（氧气驱动）雾化吸入足量糖皮质激素10分钟观察PEF/临床/SaO2全身使用糖皮质激素每20分钟雾化吸入β2受体激动剂（氧气驱动）联合用药症状缓解症状恶化

延长用药间歇重症监护机械通气30Hospitalstay(h)01224487296ClinicalscoreIpratropium+fenoterolBudesonide+fenoterol(0.25mg,q6h)n:71,3-24m,acutewheezingadmittedtohospitalHydrocortisone40mg/kg/d,inhaledfenoterolq4hSanoF,etal.JAllergyClinImmunol,2002,105:699-703雾化吸入布地奈德对婴幼儿急性喘息的疗效******p<0.01(0.1mg,q6h)雾化吸入布地奈德对婴幼儿急性喘息的疗效07296Hospitalstay(h)Admittedpatients(%)******p<0.01Ipratropium+fenoterolBudesonide+fenoterol(0.25mg,q6h)雾化吸入布地奈德与全身使用激素有协同作用(0.1mg,q6h)雾化吸入BUD治疗婴幼儿急性喘息(包括急性毛支炎）01高剂量雾化吸入BUD能有效控制婴幼儿急性喘息全身用激素联用雾化吸入BUD具有协同作用02学龄前儿童反复喘息主要有两种临床表型不伴有危险因素的发作性病毒诱发喘息伴有危险因素的频繁喘息父母有哮喘病史患儿有变应性皮炎或变应性鼻炎非感冒时喘息患儿有变应原致敏的依据（总IgE，变应原特异性IgE)

外周血EOS≥4%

发展为持续性哮喘的危险因素：34AtleastonewheezingepisodeAtleastonewheezingepisodeleadingtohospitalisation1-8w9-16w1-8w1-16w%ofchildren%ofchildrenBUDPlacebo1-23months,Acutebhronchiolitis,admittedtohospitalSymptomatictreatment:nebulizedbronchodilatorsandepinephrine,oxegenifSaO2<95%Placebo:n30;BUD:n31,0.5mg,bid,8w0.25mg,bid,8w雾化吸入布地奈德对婴幼儿毛支炎后反复喘息的预防***35%ofchildren≥1wheezingepisodeHospitalizationforwheezingWithAtopy(n=12)WithoutAtopy(n=18)(ChildreninPlacebogroup)16w0123456789No.ofchildren≥1wheezingepisodeHospitalizationforwheezingBUDgroupPlacebogroup9-16w(Childrenwithatopy)雾化吸入布地奈德对婴幼儿毛支炎后反复喘息的预防ReijonenT,etal.ArchPediatrAdolescMed,1996,150:512-517Atopy:ahistoryofatopicdermatitisorallergyrhinitis,IgE≥144μg/L83%67%33%28%急性毛支炎伴有特应症婴幼儿，强调急性期开始较长时间雾化吸入BUD0%5%10%15%20%25%30%35%40%A组B组C组

对症治疗布地奈德布地奈德

(0.5mg,tid,7d)(0.5mg,bid,2m)37%18%12%毛支炎患儿雾化吸入布地奈德对哮喘发生的影响2年随访雾化吸入布地奈德对毛支炎后反复喘息的预防有效预防毛支炎后反复喘息及哮喘的发生

反复发作病毒诱发喘息两次感染间歇期无症状不伴有发展为持续性哮喘的危险因素学龄前儿童发作性病毒诱发喘息长期规律吸入ICS（≤400µg/d）维持治疗发生URTI时短期高剂量吸入ICS治疗治疗方案：感染后咳嗽39持续性气道炎症病毒：呼吸道合胞病毒，副流感病毒等非典型病原体：肺炎支原体，肺炎衣原体细菌：百日咳杆菌相关病原体：可能机制：短暂性BHR咳嗽敏感性增高40Hospitalstay(h)PlaceboBUD雾化吸入布地奈德对儿童急性喉炎的疗效Croupscore*p<0.05***BUD:innitial2mg1mg,q12hArchDisChild,1997,76:155-158n87,7-12M,double-blind,randomizednebulisedadrenaline0.5mg/kgif