BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024版）

协会报告，预计2040年全球恶性肿瘤新发病例数将达到约2800万例，约1620性[(t9;2)]的慢性粒细胞性白血病[3-4],标志着恶性肿瘤治疗靶向时代中的重要性[5]。表1共识内容推荐等级和证据级别≥75%-<100%的专家达成推荐共识≥50%～<75%的专家达成推荐共识全球适应证、国内外指南明确推荐、国内用药可及、严谨的Meta分析、大型随机对照研究，≥国内外指南明确推荐、国内用药可及、严谨的Meta分析、大型随机对照研究，60%~<80%专家认可一般质量的Meta分析、小型随机对照研究、设计良好的大型回顾性研究、病例-对照研究，60%3非对照的单臂临床研究、病例报告、专家观点，K1和ERK2的磷酸化，从而影响肿瘤细胞的增殖和细胞骨架的运动[6-10]。其中V600E是最常见的突变，占BRAFV600突变的90%以上[11-14]。(2)Ⅱ上游激活来增加ERK信号[11-12,15-16]。BRAF基因突变通常与EGFR突变、EK抑制剂的患者中，约50%会在治疗6～7个月后产生耐药[23]。MAPK信号通突变及BRAF基因选择性剪切等[24-25]。BRAF与MEK1/2抑制剂联用可限制获当人们认识到BRAFV600突变在黑色素瘤等肿瘤中的驱动作用时，寻求一合成了第一个适合的候选化合物PLX4720,一种V600突变的高选择性抑制剂[26-28]。PLX4720被命名为维莫非尼，成为第一个用于黑制剂。目前，已获批的BRAF抑制剂根据作用靶点主要分为非特异性BRAF抑制剂异性BRAF抑制剂药物包括索拉非尼、瑞戈非尼、培唑帕尼和多纳非尼。此外，美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准维疗转移性或不可切除性BRAFV600E或V600K突变黑色素瘤，或可联合考比替尼非尼也被批准用于BRAFV600突变阳性的非朗格汉斯组织细胞增生症(脂质肉芽肿病)。2017年3月，维莫非尼获得国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministrat6个月，无进展生存时间(progression-freesurvival,PFS)达6.9个月[30],客观缓解率达48%[31];联合MEK抑制剂0S达22.3～33.6个月，PFS达11.1～14.9个月，客观缓解率达63%～70%[32-34]。(2)乳头状甲状腺癌中BRAF突变的发生率为45%～50.9%[35-36],达拉非尼联合曲美替尼0S为14.5个月，PFS为6.7个月，客观缓解率为56%[37]。(3)非小细胞肺癌中BRAF突变的发生率为3%[38],达拉非尼联合曲美替尼PFS为9.0～14.6个月，ORR为63.2%～64%[38-40]。(4)结直肠癌中BRAF突变的发生率为6.5%～10.S为4.3～4.5个月，客观缓解率为20%～27%[41-42]。(5)BRAF突变也存在神经上皮肿瘤(3.4%)、神经节神经胶质瘤(40%)和毛细胞型星形细胞瘤(3.4%)[43];达拉非尼联合曲美替尼治疗低级别胶质瘤的PFS为20.1个月，客33%,达拉非尼联合曲美替尼治疗的客观缓解率为80%[45-47]。(7)胆道癌中BRAF突变的发生率为1%～5%,达拉非尼联合曲美替尼0S为13.5个月，PFS为9个月，客观缓解率达53%[48-50]。021版)》。(一)非小细胞肺癌先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗。2017年6月FDA批准达拉非尼联中位PFS为14.6个月[39];57例既往经过治疗的患者中，客观缓解率为63.2%,中位缓解持续时间为9.0个月，中位PFS为8.6个月[39-40]。2023年1客观缓解率为46%,中位缓解持续时间为16.7个月，中位PFS为9.3个月[51]。尼推荐剂量为300mg口服，每日2次(150mg/次，2次间隔12h,餐间);曲美 比美替尼推荐剂量为90mg口服，每日2次(45mg/次，2次间隔12h;推荐等级：(二)甲状腺癌究),纳入包括36例不可切除或转移性未分化甲状腺患者。主要指标是客观缓解率，次要指标包括缓解持续时间、PFS、0S和安全客观缓解率为56%,中位PFS为6.7个月，0S为14.5个月[37]。mg口服，每日2次(150mg/次，2次间隔12h,餐间);曲美替尼推荐剂量为2推荐剂量为960mg口服，每日2次(480mg/次，2次间隔12h,非空腹；推荐等2次(150mg/次，2次间隔12h,餐间);曲美替尼推荐剂量为2mg口服，每日1达拉非尼联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂mg/次，2次间隔12h,餐间);曲美替尼推荐剂量为2mg口服，每日1次(推荐共识意见2:(1)对于难治性甲状腺癌建(三)结直肠癌性结直肠癌患者，按1:1:1随机分配患者接受两药联合(康奈非尼+西妥昔单抗)、三药联合(康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗)、对照组(西妥昔单抗+伊其他两组的0S和客观缓解率均有改善[42]。在2020年胃肠道癌症研讨会上公布的最新结果显示，康奈非尼双药(9.3个月)和三药联合(9.3个月)治疗与对照组(5.9个月)相比，中位0S均显著延长，客观缓解率也有明显提高(双药20%,三药27%,对照组2%)[42]。BRAF抑制剂在晚期结直肠癌中的应用建每日2次(75～100mg/次，2次间隔12h,餐间);曲美替尼1mg口服，每日1次，或2mg每2天1次；西妥昔单抗400mg/m²(第1周，之后250mg/m2)静脉伊立替康联合西妥昔单抗方案：维莫非尼推荐剂量960mg口服，每日2次(480mg/次，2次间隔12h,非空腹);伊立替康推荐剂量180mg/m²静脉滴注(第1天),每2周1次；西妥昔单抗推荐剂量400mg/m(2第1周，之后250mg/m²)昔单抗推荐剂量400mg/m²(第1周，之后250mg/m²)静脉滴注，每周1次(推荐mg/m(2第1周，之后250mg/m²)静脉滴注，每周1次；比美替尼推荐剂量90m观缓解率(6个月)。(2)NCT03803553研究拟纳入500例转移性结直肠癌或Ⅲ无病生存和循环肿瘤细胞DNA的清除率。(3)NCT04607421研究拟纳入815例共识意见3:(1)对于存在BRAFV600E突变的晚期尤其是转移性结直肠(四)胶质瘤标签、Ⅱ期临床试验),患者以2:1的比例随机接受达拉非尼联合曲美替尼(D+T)或卡铂联合长春新碱(C+V)治疗[44]。D+T的给药剂量取决于患者的年为175mg/m²和1.5mg/m²(对于<12kg的患者则为0.05mg/kg);在为期10周的和0S。低级别胶质瘤队列共纳入110例患者，其中D+T组为73例，C+V组为37的客观缓解率为10.8%(95%CI:3.0%～25.4%),D+T组的获益(P<0.001)[44]。D+T组的中位缓解持续时间为23.7个月(95%CI:14.5个月～无法估算),C+V组中中位缓解时间尚不可评估(95%CI:6.6个月～无法估算)[44]。D+T组和C+V组的中位PFS分别为20.1和7.4个月(HR=0.31,95%CI:0.17～0.55,P=0.001),中期分析的0S结果未达到统计学意义[44]。次(150mg/次，2次间隔12h,餐间);曲美替尼推荐剂量为2mg口服，每日1尼方案：维莫非尼剂量推荐剂量960mg口服，每日2次(480mg/次，2次间隔12h,非空腹);考比替尼60mg口服，每日1次(21/28d;推荐等级：可考虑，联合曲美替尼方案：达拉非尼推荐剂量为300mg口服，每日2次(150mg/次，2次间隔12h,餐间);曲美替尼推荐剂量为2mg口服，每日1次(推荐等级：可次(150mg/次，2次间隔12h,餐间);曲美替尼推荐剂量为2mg口服，每日1于2023年8月FDA将适应证范围扩大到1岁及以上携带BRAFV600E突变的无法性肿瘤[47,50]。其中高级别胶质瘤客观缓解率为33%,中位PFS及中位0S分别为5.5和17.6个月；低级别胶质瘤客观缓解率为54%[50];胆道癌客观缓解率为53%,中位PFS及中位0S分别为9和13.5个月；毛细胞白血病客观缓解率为89%[50]。另一项研究(X2101研究)证明该疗法在儿科患者中的临床次，480mg/次，2次间隔12h,非空腹；考比替尼60mg口服，每日1次，21/28恶心、腹泻、呕吐、头痛、疲乏等。BRAF抑制剂常见(≥5%)3级不良反应为皮抑制剂单药临床常见不良反应及处理见表2。松(10mg1次d,至少5d)退，且伴随其他症状，如脱水、发热强直、低血压等)(1)建议应用润肤霜或抗组胺药物缓解患者症状(2)如果患者症状持续无改善，应暂停给药，并短期应用皮质类固醇药物治疗(3)对于皮肤癌性病变应考虑及时切除(4)对于症状缓解的患者可恢复低剂量给药(1)基线期QTe>500m,不建议开始靶向治疗(2)QTc延长同时满足QTe>500m,相对于治疗前的变化值≤60ms,暂停靶向治疗；待QTe≤(3)基线期QTc>500m,且相对于治疗前的变化值>60ms,应永久停药(1)如果出现2级及以上升高，应暂停给药，每月监测(2)症状恢复后，恢复低剂量靶向治疗时需要注意其他靶向药物常见的不良反应处理(如西妥昔单抗等)。BRAF抑制剂联合应用的不良反应及处理详见表3。不良反应出血[36不调节BRAF抑制剂，停用MEK抑制剂，应用类固醇或散瞳滴眼液可(2)如症状长时间未恢复，永久停用MEK抑制剂(1)暂时停止应用MEK抑制剂，如症状缓解至0~1级，可恢复MEK抑制剂低剂量给药；(2)如症状长时间未恢复，永久停用MEK抑制剂(1)暂停靶向治疗，局部应用皮质类固醇激素；(2)症状缓解，可以原剂量恢复给药(1)左室射血分数相对基线绝对降低≥10%,暂停MEK抑制剂；(2)症状缓解，可以恢复MEK抑制剂低剂量治疗；(3)如果症状持续无改善，则永久停用MEK抑制剂或1/2,具体需要结合患者情况及不良反应严重程度，由临床医师决定。22[J].CancerDiscov,2022,12(12):2733-2738.DOI:10.1158/2159-8290.[2]KurzrockR,ShtalridM,RomerooductinPhiladelphia-positiveacutere,1987,325(6105):631-635.DOI:10.1038/325631a0.[3]KurzrockR,GuttermanJU,TalpazM.Themoleculargeneticsofphiladelphiachromosome-positiveleukemias(15):990-998.DOI:10.1056/NEJM198810133191506.d,2018,378(8):731-739.DOI:10.1056/NEJMoa1714448.lidtumors[J].CurrTreatOptionsOncol,2021,22(4)s11864-021-00827-2.lartargetingandimmunomodulatoryactions[J].Can12(7):1823.DOI:10.3390/cancers12071823.[7]ProiettiI,SkrozaN,BernardiniN,etal.Mechrs(Basel),2020,12(10):2801.DOI:10.3390/cancers12102801.[8]KarrethFA,DeNicolaGM,WinterSP,etal.C477-486.DOI:10.1016/j.molcel.2009.10.017.[9]SubbiahV,BaikC,KirkwoodJM.ClinicalMEKinhibitorcombinations[J].TrendsCancer,2020,6(9):797-810.D0tBRAFmutationsinmelanoma[J].CancerCell,2002,2(1):5-7.DOI:10.way[J].CancerDiscov,2019,9(3):329-341.DOI:10.1158/2159-8290.CD-1[12]FrisoneD,FriedlaenderA,MalapelleU,etal.ABRAFnewworld[J].CritRevOncolHematol,2020,152:103008.DOI:10.1016/j.cionsincancer:newrationaltherapeuticstrategiestations[J].Oncogene,2018,37(24):3183-3199.DOI:10.1038/s413ognoses[J].BiomarkRes,2023,11(1):11.DOI:10.1186/s40[15]TrinderSM,McKayC,Powerxperience[J].FrontOncol,2023,13:1154246.DOI:10.3389/fonc.2023.11[16]YaoZ,YaegerR,Rodrik-0utmezguineVS,etNature,2017,548(7666):234-238.DOI:10.1038/nature23291.[17]Gautschi0,Miliaohort[J].JThoracOncol,2015,10(10):1451-1457.DOI:10.1097/JT0.00vancedlungadenocarcinomaandaROS1rearrangeEUROS1cohort[J].JClinOncol,[19]PaikPK,ArcilaME,FaraatientswithlungadenocarcinomaOncol,2011,29(15):2046-2051.DOI:10.1200/JC0.2010.33.1280.hem,2015,7(3):269-289.DOI:10.4155/fmc.14.143.[21]HorbinskiC,Millearnedinbraintumormoleculardiagnosticsoverthelastdecade[J].BrainPathol,2011,21(1):57-73.DOI:10.1111/j.1750-3639.2010.00453.y[J].ESMOOpen,2023,8(2):100788.DOI:10.1016/j.esmoop.2013,22(4):413-418.[24]ShiHB,HugoW,Kong 2014,4(1):80-93.DOI:10.1158/2159-8290.CD-13-0642.driveskinasesignalinginacaseof[26]BollagG,TsaiJ,ZhpprovedforBRAF-mutantca873-886.DOI:10.1038/nrd3847.[27]TsaiJ,LeeJT,WangWR,etal.DiscoveryorofoncogenicB-Rafkinasewithpotentantimelanomaactivity[J].Pr[28]BollagG,HirthP,TsaiJ,etal.ClinicaibitorneedsbroadtargetblockadeinBRAF-mutantmelanoma[J].Natu2010,467(7315):596-599.DOI:10.1038/nature09454.dDermatol,2015,72(6):1036-1046.e2.DOI:10.1016/j.jaad.2015.02.111[30]McArthurGA,ChapmanPB,Robert vemurafenibinBRAF(V600E)andBRAF(V600K)mutation-positivemelanoma(BRIM-3):extendedfollow-upof[31]ChapmanPB,HauschildA,RobertC,etal.ImprovemurafenibinmelanomawithBRAFV600Em2011,364(26):2507-2516.DOI:10.1056/NEJMoal103782.al[J].LancetOncol,2018,19(5):603-615.DOI:10.[33]AsciertoPA,McArthurGA,DrénoithvemurafenibinadvancedBRdatedefficacyresultsfromarandomised,double-blind[J].LancetOncol,2016,17(9):1248-1260.DOI:10.1016/S1470-2045(1[34]RobertC,GrobJJ,StroyakovskiyD,etal.Five-yearthdabrafenibplustrametinibinmetastaticmelanoma[J].NEnglJMed,2019,381(7):626-636.DOI:10.1056/NEJMoa1904059.ssociationwithclinicopathologicalfeaturesofpapillarythycer:ameta-analysis[J].JClinEndocrinolMetab,2012,97(12570.DOI:10.1210/jc.2012-2104.arythyroidcanceranditsvalustematicreviewandmeta-analysis[J].Medicine(Baltimore),2012,91(5):274-286.DOI:10.1097/MD.0b013e31826a9c71.022,33(4):406-415.DOI:10.1016/j.annonc.2021.12.014.[38]ChenD,ZhangLQ,HuangJF,etal.BRAFmuta[J].PLoSOne,2014,9(6):e101354.DOI:10.1371/journal.pone.0101354.[39]PlanchardD,SmitEF,GroenHJM,etal.Dabrafenibplusnon-small-celllungcancer:anopen-label,phase2trial[J].Lancet0ncol,2017,18(10):1307-1316.DOI:10.1016/S1470-2045(17)30679-4.[40]PlanchardD,BesseB,GroenHJM,etal.Dabrafenibplustrame[J].LancetOncol,2016,17(7):984-993.DOI:10.1016/S1470-2045(16)301[41]MoosazadehM,SadoughA,AfshariM,etal.Prevalencenemutationinsamplesofprimaryandmetastaticcolorectalcancer:ameta-analysis[J].EurJCancerCare(Engl),2019,28(6):e13160.DOI:[42]TaberneroJ,GrotheyA,VanCutsemE-284.DOI:10.1200/JC0.20.02088.[43]AndrewsLJ,ThorntonZA,SaincherSS,etal.Prtation-positiveglioma:systematicreview[JabrafenibincombinationwithtrametinibforBRAFV6[45]PerroneC,AngioliR,LuveroD,etal.TargetingB4.DOI:10.3802/jgo.2024.35.e104.racterizethedevelopmentoflow-gradeovarianserouscarcinoma[J].JNatlCancerInst,2003,95(6):484-486.DOI:10.1093/jnci/95.6.484.[47]SalamaAKS,LiSL,MnpatientswithtumorswithBRAFV600Emutations:resultsoftheNCI-MATCHtrialsubprotocolH[J].JClinOncol,202DOI:10.1200/JC0.20.00762.immunohistochemistryrevealslowmutatioerandrestrictiontointrahepaticcholangiocarc2014,27(7):1028-1034.DOI:10.1038/modpathol.2013.206.fnext-generationsequencingforclinicalmanagement[J].Cancer,2016,122(24):3838-3847.DOI:10.