索凡替尼临床合理用药中国多学科专家共识（2024版）

索凡替尼临床合理用药中国多学科专家共识(2024版)年间(1973—2018年)神经内分泌肿瘤的发病率明显升高。神经内分泌肿瘤的版)》,以供临床医师参考。【关键词】神经内分泌肿瘤；索凡替尼；不良反应blastgrowthfactorreceptor-1,FGFR1)和集落刺激因子1受体(colony--ep[1]和SANET-p[2]2项随机对照Ⅲ期研究证实索凡替尼显著改善非胰腺来源神经内分泌瘤和胰腺来源神经内分泌瘤患者的无进展生存时间(progression-freesurvival,PFS)。基于此2项研究结果，索凡替尼先后获批适用于无法注点之一。消化内科、胰腺外科、介入科等)参与。针对目前临床资料不足或争议较大的索识(2024版)》,以供临床医师参考。2.文献检索：将根据索凡替尼在国内外已公开发表的文献证据(截至2023年5月31日)作为文献检索参考依据。各部位原发神经内分泌瘤大量表达血管内皮生长因子(vascularendothelial索凡替尼组和安慰剂组分别有258例(98.1%)和128例(96.2%)患者报告了治疗期间出现的不良事件(treatmentemergentadverseevents,TEA256例(97.3%)和125例(94.0%)患者报告的TEAE与研究药物相关[5]。在endocrineneoplasms,pNEN)患者中31例(86.1%)和胰腺外神经内分泌肿瘤 发生不良事件[6]。由于索凡替尼起始剂量300mg治疗后蛋白尿、白尿的发生率分别为49%和55%,安慰剂组分别为49%和46%;索凡替尼组≥3级蛋白尿的发生率分别为19%和10%,安慰剂组分别为0和2%[1-2]。在索凡替 吸收下降，引起蛋白尿的发生[8-9]。标准(CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,CTCA分级]。(1)1级：蛋白尿1+;24h尿蛋白≥正常上限值～<1.0g;(2)2级：蛋白尿2+和3+;24h尿蛋白1.0～<3.5g;(3)3级：24h尿蛋白≥3.5g,蛋白尿4+。2.0g:(1)第1次出现：暂停用药；4周内恢复至≤1级的需降低1个剂量水平到250mg;(2)第2次出现：暂停用药；4周内恢复至≤1级的需降低1个剂量水平到200mg;(3)第3次出现：暂停用药；4周内恢复至≤1级的需降低1个肾毒性的药物；水肿患者限盐饮食[11]。(二)血管及淋巴管类疾病2级高血压的发生率分别为28%和27%,安慰剂组发生率分别为13%和12%;索凡高血压的发生率为16.7%,≥3级高血压的发生率为2.8%;epNEN患者高血压发生率为34.5%,≥3级高血压的发生率为16.1%[6]。抗血管生成抑制剂导致高(2)剂量调整：高血压不良事件发生等级参照CTCAE5.0进行分级分为5永久性神经缺陷及高血压危象),需要紧急干预；⑤5级：死亡。1～2级血尿的发生率分别为16%和12%,安慰剂组均为7%;索凡替尼组≥3级血尿的发生率分别为0和1%,安慰剂组均为0[1-2]。SANET-ep和SANET-p研究1%,安慰剂组均为0[1-2]。在索凡替尼用于治疗局部晚期或转移性NEN患者8%;epNEN患者中出血的发生率为6.9%,≥3级出血的发生率为1.1%[6]。抗行分级[18],分为5级。①1级：轻度症状，无需治疗；②2级：中度症状，则应降低1个剂量治疗。如果评估出血事件为重度(CTCAE等级≥3级(三)消化系统疾病se,AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase,ALT)升高和高与AST升高，多为1～2级，常在服药后3周出现[10]。SANET-ep研究中，索 分别为3%、4%和2%,SANET-p研究中均为2%[1-2]。在索凡替尼用于治疗局部分别为11.1%、8.3%,≥3级ALT、AST升高的发生率分别为5.6%和2.8%;epNE数据报道可能与肝脏的细胞色素P(CYP)酶参与药物代谢相关[18]。小分子肝功能异常情况3倍正常值上限≤转氨酶<5倍正常值上限，且胆红素<2倍正常值上限暂停用药；4周内恢复至≤1级或用药前水3倍正常值上限≤转氨酶<5倍正常值上限，且胆红素≥2倍正常值上限建议永久停药或5倍正常值上限≤转氨酶<20倍正常值上限，且胆红素<2倍正常值上限暂停用药，积极保肝治疗并密切监测肝功能，4周内能恢复至≤1级或用药前水平，需降低1个剂量水平5倍正常值上限≤转氨酶<20倍正常值上限，且胆红素≥2倍正常值上限建议永久停药包括腹泻、腹痛、疲乏、外周水肿、头痛、关节痛/背异常等，虽然上述≥3级的不良反应发生率相对较低，但仍需持续关注。动脉血栓/静脉血栓、可逆性后部脑病综合征和发生较为罕见。需严密关注有动静脉血栓高风血压、糖尿病、心肌缺血及梗死、脑缺血及梗死等脉血栓或出现动/静脉血栓或卒中症状需立即停用尼[10]。在重大手术或创伤后，须经临床医师根据判断手术伤口或创面愈合情(一)发生率和剂量调整索凡替尼其他不良反应发生率(表2)根据SANET-ep和SANET-p研究[1-2]表2SANET-ep和SANET-p研究中索凡替尼不同等级其他不良反应发生率(%)SANET-ep研究1]SANET-p研究[2]不良反应1～2级不良≥3级不良1～2级不良≥3级不良消化系统疾病腹泻全身性疾病外周水肿面部水肿神经系统疾病头痛内分泌系统疾病甲状腺功能减退其他常见化验指标异常高尿酸血症血小板计数减少2200011001420200002注：-为无数据(二)防治措施1.腹泻：腹泻的疾病特征为便次增加(排便次数明显超过平时习惯或>3次/d)和/或稀便或水样便。TKI所致腹泻一般无黏液、脓血等，大便性质改变主要是粪质稀薄，腹泻常发生于清晨或餐后，多数患者伴有腹痛、肠鸣，排便后疼痛减轻，或伴有排便急迫感、肛门不适、失禁等症状。腹泻是索凡替尼临床使用常见的不良反应，用药期间应嘱患者注意保暖，尤其是腹部保暖，禁食生冷油腻食品，避免摄入可导泻的饮食或服用胃肠动力药和大便软化剂，增加纤维素摄入和应用微生态药物(如双歧杆菌三联活菌散)、蒙脱石散、易蒙停等，使用易蒙停治疗腹泻前需排除感染性腹泻的可能。如果腹泻症状仍无显著改善，应积极查3.疲乏(乏力):TKI引起的疲劳/乏力可能与内分泌功能紊乱有关，如肾手亦肿胀，需戴压力手套),夜间取下袖套进行按摩(或用电按摩器),以促进瘾性，是头痛最常使用的止痛药[23];3级头痛患者需保持卧床休息，及时停 议根据2019版《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》[28],结合患者具体血尿续服药(每4周为1个治疗周期)。索凡替尼可随低脂餐(500千卡，约20%脂A诱导剂合用。(3)抑酸药物对索凡替尼的影响：同时给予多剂量质子泵抑制索凡替尼的药峰浓度增加了约19%,AUCO~一增加了约15%。(4)索凡替尼对CY2级任何部位的出血、2倍正常值上限或基线值<有242例患者接受了索凡替尼的治疗，其中164例(68%)患者在治疗的前4周件与中位PFS延长有关(分别为11.1和9.2个月；HR=0.67,95%CI:0.47～0.PFS显著相关(HR=0.65,95%CI:0.44～0.97,P=0.035),与盲态独立中心审[1]XuJM,ShenL,ZhouZeaticneuroendocrinetumours(SANET-ep):arandomised,double-bplacebo-controlled,phase3study[J].LancetOncol,2020,21(11):1500-1512.DOI:10.1016/S1470-2045(20)30496-4.neuroendocrinetumours(SANET-p):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3study[J].LancetOncol,2020,21(11):1489-1499.DOI:10.1016/S1470-2045(20)30493-9.othelialgrowthfactorcorrelatesndocrinetumors[J].Cancer,2007,109(8):ironmentandwhole-bodyhomeostasis(Review)[J].IntJMolMed,2016,38(1):3-15.DOI:10.3892/ijmm.2016.2620.tyofsurufatinibversuseverolimuganalysis[J].JGastrointestOncol,2024,15(2):689-709.Dn-inducedproteinuria:Mechanisms,significanceandmanagement[J].EurJCancer,2010,46(2):439-448.DOI:10.1016/j.ejca.2009.11.001.[8]EreminaV,BaeldeHJ,QuagginSE.RoleoftheVEGF--asignalingpathwayintheglomerulus:evidenceforcrosstalkftheglomerularfiltrationbarrier[J].NephronPhysiol,2007,106(2):[9]VanWynsbergheM,FlejeoJ,SakhiH,etal.Nephrotoxicityofanti-angiogenictherapies[J].Diagnostics(Basel),2021,11(4):640.DOI:[2024-07-08].https://www.hutch-med.c/surufatinib_PI_210616.pdf.themanagementofarterialhypertensionthetaskforceforthemanagementofarterialhypertensionoftheEuropeanSocietyofHypertension:endorsedbytheInternationalSocietyofHypertensioEuropeanRenalAssociation(ERA)[J].JHypertens,factorinhibition[J].Hypertension,2017,70(2):22HYPERTENSIONAHA.117.08856.[14]KeefeD,BowenJ,GibsonR,etal.N areview[J].Oncologist,2011,16(4):432-444.DOI:10.1634/theoncolo[16]KeefeD,BowenJ,GibsonR,etal.N areview[J].Oncologist,2011,16(4):432-444.DOI:10.1634/theoncolo[19]LuXH,YanSB,KoralKA,etal.SurufatinibforthetreatmentofncerTher,2021,21(9):917-926.DOI:10.1080/14737140.2021.1944110.[20]LiuJN,YanSassociatedwithtyrosinekinae27531.DOI:10.1016/j.heliyon.2024.e27531.[J].JCancerResClinOncol,2023,149([22]HeinzerlingJH,Huertathetreatmentofmetastaticcoloncancer:incidence,etiology,andmanagement[J].CurrSurg,2006,63(5):334-337.DOI:10.1016/j.cursur.20ofmigraineintensteps[J].NatRevNeurol,2021,17(8):501-514.DOI:10.1038/s41582-021-00509-5.[25]ResteghiniC,CavalieriS,GalbiatiD,etal.Ma