医院培训课件：《分次放射治疗的生物学基础》

分次放射治疗的生物学基础5.调强放疗的生物学问题

4.生物剂量等效换算的数学模型

3.剂量率效应

2.临床放射治疗中非常规分割治疗研究1.分次放射治疗的生物学基础内容摘要

第一节分次放射治疗的生物学基础

常规分割放疗

每天照射1次，每次1.8-2.0Gy,每周照射5天。

生物学的合理性处方剂量设定的科学性著名的放射生物学家Withers指出：设计分次治疗方案的两个要点4Rs细胞放射损伤的修复

Repairofradiationdamage周期内细胞时相的再分布（Redistributionwithinthecellcycle）氧效应和乏氧细胞的再氧合（Theoxygeneffectandreoxygenation）再群体化(Repopulation)4Rs细胞放射损伤的修复

Repairofradiationdamage细胞放射损伤的类型亚致死损伤(sublethaldamage)潜在致死损伤(potentiallethaldamage)致死损伤(lethaldamage)细胞放射损伤的修复亚致死损伤是指受照射以后，细胞的部分靶而不是所有靶内所累积的电离事件，通常指DNA的单链断裂。细胞放射损伤的修复细胞放射损伤的修复潜在致死损伤正常状态下应当在照射后死亡的细胞，若在照射后置于适当条件下由于损伤的修复又可存活的现象。但若得不到适宜的环境和条件则将转化为不可逆的损伤使细胞最终丧失分裂能力。细胞放射损伤的修复细胞放射损伤的修复致死损伤受照射后细胞完全丧失了分裂繁殖能力。是一种不可修复的，不可逆和不能弥补的损伤。细胞放射损伤的修复细胞放射损伤的修复

亚致死损伤的修复(Elkind修复）指假如将某一即定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象。细胞放射损伤的修复中国仓鼠细胞受2分次X射线照射后的细胞存活影响亚致死损伤的修复的因素

放射线的性质

细胞的氧合状态

细胞群的增殖状态

细胞放射损伤的修复临床意义

在临床非常规分割照射过程中，两次照射之间间隔时间应大于6小时，以利于亚致死损伤完全修复。细胞放射损伤的修复潜在致死损伤的修复指照射以后改变细胞的环境条件，因潜在致死损伤的修复或表达而影响即定剂量照射后细胞存活比例的现象。细胞放射损伤的修复对

对于潜在致死损伤修复是否和亚致死损伤修复性质不同这一点是有争议的，也许没什么不同，只是由于照射后所处的条件不同而产生的现象不同而已。

都发生在第一次剂量照射后的最初几个小时内。在高LET射线作用后SLD和PLD都不那么明显。细胞放射损伤的修复周期内细胞时相的再分布（Redistributionwithinthecellcycle）在分次照射期间细胞在周期内的行进，称之为细胞的再分布概念细胞周期时相示意图①M期（有丝分裂或细胞分裂）②G1期：表示有丝分裂结束和S期开始之间的时间。③S期：是DNA复制的时间。④G2期：表示S期结束到下一次有丝分裂之间的时间。DNA含量是G1期细胞的2倍。

不同时相细胞敏感性不同，总的倾向是

S期（DNA合成期）的细胞（特别是晚S期）是最耐受的

G2（DNA合成后期）和M（有丝分裂期）期的细胞是最放射敏感的。周期内细胞时相的再分布

不同周期时相仓鼠细胞的放射敏感性变化周期内细胞时相的再分布意义分次放射治疗中存在着处于相对放射抗拒时相的细胞向放射敏感时相移动的再分布现象，这有助于提高放射线对肿瘤细胞的杀伤效果.周期内细胞时相的再分布氧效应和乏氧细胞的再氧合（Theoxygeneffectandreoxygenation）氧的重要性

早期研究发现，细胞对电离辐射的效应强烈依赖于氧的存在。人们把氧在放射线和生物体相互作用中所起的影响称之为“氧效应”。氧效应和乏氧细胞的再氧合氧效应的机制“氧固定”假说（OxygenFixationHypothesis）带电粒子穿过生物物质时产生许多电子对（这些电子对寿命极短，约为10–10秒）生物物质吸收了放射线以后形成自由基（击断化学键造成靶分子的损伤，并最终以损伤的形式表达出来。在有氧存在的情况下，氧与自由基R作用形成有机过氧基（RO2），它是靶物质的不可逆形式，使损伤被化学固定下来，称之为“氧固定假说”。氧效应和乏氧细胞的再氧合肿瘤乏氧和乏氧细胞首先指出实体瘤内有乏氧细胞存在是在1955年，由Thomlinson和Gray根据他们对人支气管癌组织切片的观察提出的。氧效应和乏氧细胞的再氧合肿瘤结构模式图：毛细血管坏死层有氧细胞层145-150μm15-20μm乏氧细胞层乏氧细胞的再氧合如果用大剂量单次照射肿瘤，肿瘤内大多数放射敏感的氧合好的细胞将被杀死，剩下的那些活细胞是乏氧的，这时的乏氧分数将会接近100%，然后逐渐下降并接近初始值，这种现象称为再氧合。氧效应和乏氧细胞的再氧合计算所得的放疗分次照射肿瘤细胞再氧合的存活曲线

如果人类肿瘤的再氧合过程迅速而有效的话，那么长时间的多分次放射治疗可能是对付人类肿瘤中乏氧细胞唯一的有效方法。氧效应和乏氧细胞的再氧合再群体化(Repopulation)群体化基本概念损伤之后，组织的干细胞在机体调节机制的作用下，增殖、分化、恢复组织原来形态的过程称做再群体化。再群体化效应可以被增殖层次细胞的缺失或非增殖性功能细胞层的缺失所启动。再群体化（Repopulation）加速再群体化。大鼠横纹肌肉瘤的生长曲线，A.曲线1是未照射的对照组的生长曲线；曲线2是照射后即刻的肿瘤生长曲线；B.照射以后不同时间克隆源细胞的比例变化。再群体化（Repopulation）再群体化（Repopulation）加速再群体化照射或使用细胞毒性药物以后，可启动肿瘤内存活的克隆源细胞，使之比照射或用药以前分裂得更快，这称之为加速再群体化（acceleratedrepopulation）。再群体化临床意义是造成早反应组织、晚反应组织及肿瘤之间效应差别的重要因素之一。大部分早反应组织有一定程度的快速再群体化。而晚反应组织一般认为疗程中不发生再群体化。如果疗程太长，疗程后期的分次剂量效应将由于肿瘤内存活干细胞已被启动进入快速再群体化而受到损害。再群体化肿瘤的再氧合和再分布而对肿瘤有敏化作用。由于分次剂量之间亚致死损伤的修复以及治疗时间足够长的情况下由于干细胞的再群体化而保护正常组织（但如果总治疗时间太长也会同时损失肿瘤治疗效益）。分次放射治疗的生物学基本原理第二节临床放射治疗中非常规

分割治疗研究超分割放射治疗加速治疗连续加速超分割放射治疗加速超分割放射治疗合并Nicotinamide和Carbogen临床放射治疗中非常规分割治疗研究基本目的是进一步分开早反应组织和晚反应组织的效应差别，最大限度地保护晚反应组织，小分割剂量可以保护晚反应组织，提高放射耐受剂量。

超分割放射治疗(Hyperfractionation)临床放射治疗中非常规分割治疗研究纯粹的超分割可以被定义为：在与常规分割方案相同的总治疗时间内，在保持相同总剂量的情况下每天照射2次。

超分割放射治疗(Hyperfractionation)临床放射治疗中非常规分割治疗研究方案超分割80.5Gy/70次/7周(1.15Gy×2/天)与常规70Gy/35次/7周相比结果

1、肿瘤控制和5年生存率升高，40-59%，说明提高了疗效

2、没有明显增加副作用。

3、此方案对口咽癌的优点是明显的。欧洲协作组（theEuropeanCooperationGroup头颈部肿瘤的超分割临床实验EORTC22791纯粹加速治疗的定义

在1/2常规治疗的总时间内，通过一天照射2次或多次的方式，给予与常规相同的总剂量。然而，在实践中因急性反应的限制达到这种状态是不可能的。必须在治疗期间插入一个休息期或降低剂量。加速治疗的主要目的

抑制快增殖肿瘤细胞的再群体化2.加速治疗（AcceleratedTreatment）方案72Gy/45次/5周(1.6Gy×3/天)中间休2周，常规方案是2Gy×35/70Gy/7周。EORTC进行了头颈部肿瘤（不包括口咽癌）的随机前瞻临床研究(EORTC22851)

结果局控率增加15%，对生存率无明显优点。急性反应增加晚期反应增加（包括致死性并发症）结论纯粹的加速治疗只有在极端小心的情况下才可用EORTC进行了头颈部肿瘤（不包括口咽癌）的随机前瞻临床研究(EORTC22851)

3.连续加速超分割放射治疗

（ContinuousHyperfractionatedAcceleratedRadiationTherapy）是由MountVernon医院和Gray实验室合作进行的，这个方案叫做连续加速超分割治疗(CHART)。方案主要思路降低分次剂量以减轻晚期反应，缩短总治疗时间以减少肿瘤的增殖。方案

36次/12天，每天3次间隔6小时，1.4-1.5Gy/次，总剂量50.4-54Gy。按常规标准它的总剂量是非常低的，当然是在很短的时间内完成治疗。小剂量/次，36次总治疗时间短，连续12天治疗期间无休息，3次/天，间隔6小时1.4-1.5Gy/次，总剂量50.4-54Gy

CHART方案的特点肿瘤局部控制率是好的，因总治疗时间短。急性反应明显，但峰在治疗完成以后。大部分晚期反应是可以接受的，因每次剂量小。脊髓是例外，在50Gy出现严重的放射性脊髓病。因为6小时间隔时间对脊髓而言太短。CHART方案的结果方案的思路加速，以克服肿瘤的增殖超分割以保护正常组织吸入Carbogen以克服慢性乏氧给予Nicotinamide以克服急性乏氧关于这个方案的最终结果目前尚不太清楚4.加速超分割放射治疗合并Nicotinamide和Carbogen第三节剂量率效应剂量率范围的时标急速：2Gy/min以上照射慢速：低于2*10-3Gy/min迁延性：两者之间

最常用的的剂量率1-5Gy/min降低剂量率可导致照射时间延长，亚致死损伤修复是最总要的因素，再分布的影响相对次要。剂量率效应的机制

靠近源部位剂量率高，类似于急速照射，细胞杀灭水平高，靠近源部位剂量率低，甚至可能最敏感的细胞也会存活组织内插植围绕放射源细胞杀灭的变化第四节肿瘤放射治疗中生物剂量

等效换算的数学模型设计放射治疗方案应注意三个因素：改变常规治疗方案时应计算保持相等生物效应的总剂量。争取一个合理的分次方案。比较不同分次剂量、分次数、和总治疗时间的技术。“生物剂量”的概念临床意义上的放射剂量学中的物理学涵义和生物学涵义不同，是两个不同概念（这种差别在物理剂量图上是看不出来的。根据国际原子能委员会第30号报告定义：“生物剂量”是指对生物体辐射反应程度的测量。通观分次放疗历史，曾提出许多生物剂量换算的数学模型，只有极少数有实用价值，主要是：立方根规则（cuberootrule）。名义标准剂量（NominalstandarddoseNSD）LQ模式(linearquadraticmodleLQ)前两个是经验性公式，后者是理论性公式当从LQ的初始公式推到剂量和分次方案时会相差较多而容易发生错误。LQ是一个数学模式，根据照射与生物系统关系的基本机制，LQ可以拟和较大的分次范围。线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)LQ公式是Chadwick和Leenhouts1973年提出的，是将DNA双链断裂与细胞存活联系起来的数学模型。线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)

模型的理论前提：假定携带遗传信息的核DNA分子的完整性为细胞正常增殖所必须。DNA双链断裂完全破坏了分子的完整性，因此是辐射所致的最关键损伤。各种生物学损伤指标与DNA双链断裂直接关联线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)

模型的理论前提：效应的严重程度与每个细胞发生并存留的DNA双链断裂的均数成比例。诱发的DNA双链断裂数依赖于能量沉积与转移的物理、物化、及化学过程，也依赖于在照射当时与DNA结构及环境有关的自由基竞争。保持有效的DNA双链断裂数取决于DNA损伤的生化修复，而这种修复的效率是受照射当时及照射以后的代谢状态控制的。线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)

在上述前提下：单次剂量D的效应（如细胞杀灭）可写做：

SF=exp(-

D-

D2)

或

E=

D+

D2线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ))组织的等效曲线是相应靶细胞等效存活率的表达放射损伤可分成两个主要类型（能修复及不能修复），而分割照射的保护作用主要来自于可修复的损伤临床上应用LQ等效公式的基本条件线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)分次照射的间隔时间必须保证可修复损伤的完全修复每次照射所产生的生物效应必须相等。全部照射期间不存在细胞的增殖。临床上应用LQ等效公式的基本条件线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)一般来说与等效有关的细胞存活分数是不清楚的，习惯上以效应E表示。

E=

D+

D2

（同除以）

E/=D+(/)D2E/

被称做生物等效剂量,即BED。它具有剂量的大小和量纲，对衡量生物效应很有用。指分次数无穷多，分次剂量无限小时产生相等生物效应的理论总剂量（也是低剂量率连续照射所需的总剂量）。BED的单位是Gy。线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)BED代表了分次照射或低剂量率连续照射过程中的生物效应。当分次剂量趋向于0时，BED就相当于D。在整个照射过程中，每一部分的BED可以相加，这样可以得到总的生物效应剂量。BED=nd[1+d/(/)]式中n为分次数，d为分次剂量，nd为总剂量D，

/比值可查表线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)/比值是临床应用公式、细胞存活曲线或等效分割公式中参数和参数之比，一个特定组织或细胞群体的

/比值，意味着在这个剂量值单击和双击所产生的生物效应相等。它在数值上相当于一个特征性剂量，在该剂量照射下DNA双链断裂和两个单链断裂组合发生几率相等。线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)

等效换算基本公式：

N2d2[1+d2/(/)]=n1d1[1+d1/(/)]

可用于常规与非常规分割方案的等效换算线性二次模式（LinearQuadraticmodelLQ)例：头颈部癌，原治疗方案是70Gy/35次，由于头6次发生给量错误给成4Gy/次，于是累计剂量为24Gy/6次,接下来的治疗将继续用2Gy/次治疗，问：保持与2Gy/次相等的晚期损伤应该给多少次？N2d2[1+d2/(/)]=n1d1[1+d1/(/)]设：纤维化的/=3.5Gy计算结果BED=70*(1+2/3.5)=110PE1=24*(1+4/3.5)=51.4PE2=BED-PE1=58.6PE2=D2*(1+2/3.5)=58.6D2=58.6/1.57=37.32Gy/次方案的剩余分次数：37.3、2=19或18次第五节.适形调强放射治疗的生物学问题细胞亚致死损伤的修复vs适形照射

子野的增加，使得照射时间的延长，因亚致死损伤的修复导致生物效应的下降。

适形调强放射治疗的生物学问题细胞亚致死损伤的修复vs适形照射美国，马