骨质疏松症国际化历程

最新：骨质疏松症国际化历程

1990年代初，艾滋病的流行已经引起欧美社会的焦虑，而罗伯特.希

尼(RobertP.Heaney)在1991年写道:"尽管艾滋病目前很突出，但骨

质疏松症很可能才是20世纪90年代的(流行)疾病。"骨质疏松症和

阿里茨海默病有可能对公共卫生话费和预算产生挑战。希尼指出，即

使美国的老年人疾病患病率保持不变，但这部分人口比例和数量的增

加也会在未来几十年内使医疗成本增加许多倍。更令人担忧的是，欧

洲数据显示，在过去的三四十年里，经年龄调整的骸部骨折发病率急

居口上升(RobertP.Heaney,"OsteoporosisattheEndoftheCentury,"WesternJournalof

Medicine,154(1991):106-7]q希尼的警告得到了(梅奥诊所)约瑟夫・梅尔顿三

世(L.JosephMeltonIII)的回应。他预测，至U2050年，全球老年

人数量的激增将导致626万人或部骨折。这种指数增长的原因是与年

龄相关的跌倒风险增加和与年龄相关的骨强度降低【LJosephMeltonIII,

"HipFractures:AWorldwideProblemTodayandTo-morrow,"Bone,14,Suppl.1(1993):S1-S8]

o

从这一点上，我国正面临欧美20世纪末所预期的困境，而且由于一些

人口规模和生育率在短期大幅波动，当前我国即将出现的此类问题可

能会更严重，慢性代速性疾病均将受到影响，如肥胖、骨质疏松、糖

9K，丙Yi"Yho

当时已经提出的这些观点表明，人们已经越来越相信骨质疏松症不仅

仅是发达国家的国内问题，也将是一个泛国际化问题。这种起源于二

十世纪中期的诊断，在20世纪中叶后首先在美国变得明显，其次是在

英国和澳大利亚。这并不意味着骨质疏松症在其他地方就没有或很少。

这只是表明美国在二战后成为医学和科学研究的领先国家，对骨研究

的关注集中在美国。

然而，到了20世纪80年代，一场戏剧性的转变正在发生。一个由骨

质疏松研究人员和临床医生组成的相互认可的团体已经形成，他们的

工作很快超越了国界。在接下来的数十年里，骨质疏松症将被重新定

义为所有老龄化国家面临的重大问题。欧洲新成立的组织和世界卫生

组织（WHO）开始促进医学界和公众对这一疾病的认知。在美国,NOF

扩大其活动，不仅提高了公众意识，还出版相关临床医生手册，为骨

质疏松症的诊断和治疗制定指南。联邦卫生机构也加入了提高骨质疏

松症重要性的行动行列。在这些年里，制药公司不仅开发并积极销售

各种新药,而且还赞助流行病学调查，而这些调查显示老年妇女骨质

疏松症的严重性和普遍性，以及在这种情况下起作用的风险因素。他

们对专业组织和临床医生的财务支持，支撑该领域的快速进展，也有

助于增强这些公司的影响力，并扩大其药物市场。

专业组织的作用

20世纪80年代针对骨质疏松症相关问题的专业组织对策开始形成，

这种对策超越国界。NIH（美国国立卫生研究院）几个共识协调会议试

图制定治疗指南。1984年NOF（美国国家骨质疏松基金会）建立三

年后,欧洲骨质疏松基金会（EFFO/theEuropeanFoundationfor

Osteoporosis)成立。随后于1995年成立了国际骨骼疾病学会联合会

(theInternationalFederationofSocietiesonSkeletalDiseases),

其成员包括来自46个国家的74个骨质疏松相关学会。1998年,EFFO

和国际骨病学会联合会认识到有必要建立一个单一的全球组织，将科

学家、医生、企业伙伴和患者权益团体聚集在一起，于是同意合并。

在那年柏林举行的欧洲骨质疏松症大会上，随着国际骨质疏松症基金

会(IOF/InternationalOsteoporosisFoundation)的成立，合并得以

完成。20世纪80年代中期，国际骨质疏松研讨会开始定期举办。由

于认识到需要在全世界范围内开展教育项目，骨质疏松症健康委员会

(TheHealthCouncilonOsteoporosis)成立于1991年，致力于传播

这种疾病的诊断、预防和治疗方面的进展。

在1990年之前研究人员会在各种医学和科学杂志上发表研究结果，

这些杂志包括国际钙化组织(CalcifiedTissueInternational)、骨和

矿物研究杂志(the

JournalofBoneandMineralResearch)、临床内分泌和代谢杂志

(the

JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism),以及更通用

化的医学出版物，如柳叶刀/Lancet和美国医学会杂志/JAMA。管理

骨质疏松症的临床医生来自不同的背景:家庭医生、妇科、风湿病学、

骨科、老年病学、放射学和内分泌学。有关骨质疏松症临床进展的文

章只是零星地出现在这些专业领域的期刊上。然而，许多临床医生并

未订阅其专业以外的期刊。为了确保更统一的方法，英国骨质疏松症

协会、EFFO和NOF合作创建了一份新的期刊，即《国际骨质疏松症

/OsteoporosisInternational》，第一期于1990年出版，它很快成为

有关骨质疏松症和相关疾病患者临床管理的文章以及基础科学论文的

主要发表地[RobertLindsayandPierreJ.Meunier,"Editorial,"OsteoporosisInternational,

1(1990):1]

o

国家和国际组织的激增伴随着频繁的会议，吸引了来自许多国家的与

会者。1987年，EFF。组织了一次关于预防和治疗骨质疏松症的共识

发展会议。会议在丹麦奥尔堡举行，有700人参加，包括来自医疗行

业、制药行业和政府部门的代表。其报告促进了雌■孕激素和钙治疗在

预防骨丢失中的应用，并强调锻炼的重要性。报告还讨论了氟化物、

维生素D、合成代谢类固醇、降钙素等的作用，用一种双瞬酸盐或降

钙素进行的循环治疗、骨生理学研究的必要性、识别骨质疏松症或骨

折高危个体的必要性，以及制定廉价、有效且能够赢得患者认可的预

防和治疗策略的重要性["ConsensusDevelopmentConference:Prophylaxisand

TreatmentofOsteo-porosis,"BritishMedicalJournal,295(1987):914-15]

o

三年后即1900年，由国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所、EFFO

和NOF主办的另一次共识发展会议在哥本哈根召开。大约有2000人

参加，这表明骨质疏松症的诊断似乎更瘦关注。《美国医学杂志/The

AmericanJournalofMedicine》发表了会议上发表的14篇论文以

及最终报告。虽然是一次国际会议，但很明显，美国在骨质疏松症研

究中占据主导地位：9篇论文来自美国，2篇来自法国，澳大利亚、比

利日寸英国和丹麦各1篇【"ProceedingsofaSymposium:ConsensusDevelopment

ConferenceonOs-teoporosis,*AmericanJournalofMedicine,91,Suppl.5B(1991):1S-68S.

Anothersummaryarticleclaimedthat4,000researchersandclinicianswereattheconfer-ence.

See"MeetingHighlights:ThirdInternationalSymposiumonOsteoporosis,“OrthopedicReview,

20(1991):284-91.]

这些论文概述了当时骨质疏松症的知识现状。CharlesH.ChestnutIII

在他的报告中提出，老年人的净骨量是骨骼成熟时(可能是青春期)峰值

骨量的函数。他赞同CharlesDent在1972年发表的一项观察，即老

年性骨质疏松症可能是一种儿科起病疾病，其基础已经在儿童和青少

年时期奠定【CharlesE.Dent,"KeynoteAddress:ProblemsinMetabolicBoneDisease,"in

ClinicalAspectsofMetabolicBoneDisease:ProceedingsoftheInternationalSym-posiumon

ClinicalAspectsofMetabolicBoneDisease;HenryFordHospital,Detroit,Michigan,June16-19,

1972,ed.BoyFrame,A.M.Parfitt,andHowardDuncan(Amsterdam:Excerpta,1973),5-6]o

骨量的变化一一包括遗传和环境因素，尽管每种因素的相对贡献仍不

清楚——要么产生预防骨折的作用，要么导致骨折UsH.ChestnutHI,

^TheoreticalOverview:BoneDevelopment,PeakBoneMass,BoneLoss,andFractureRisk,“

AmericanJournalofMedicine,91,Suppl.SB(1991):2S-4S]。在讨论运动和骨密度之

间的关系时，澳大利亚的JohnA.Eisman等指出，尽管横断面研究表

明体力活动和骨密度之间存在正相关，但前瞻性研究不太清楚。这些

研究人员建议在青年和成年期间进行适度的负重运动，他们得出结论，

在绝经后和以后数年开始这样的方案为时已晚。然而，过度的体育活

动又寸男女都有不利影响【CharlesH.ChestnutIII,"TheoreticalOverview:Bone

Development,PeakBoneMass,BoneLoss,andFractureRisk,“AmericanJournalofMedicine,

91,Suppl.58(1991):2S-4S]

o

两篇论文涉及雌激素治疗。RobertLindsay的第一项研究认为，这种

治疗可降低雌激素缺乏女性的骨丢失率，无论年龄大小，并降低了约

50%的馥部和椀骨远端骨折风险。此外，前瞻性数据表明放射学上明

显的脊椎畸形减少了80%【RobertLindsay,^Estrogens,BoneMass,andOsteoporotic

Fracture,"Amen-canJournalofMedicine,91,Suppl.5B(1991):WS-13S]<,另一方面，

StevenR.Cummings在他的论文中坚持认为，关于雌激素治疗的决

定必须考虑潜在的益处、风险、不确定性和患者的价值。观察性研究

表明，这种治疗导致心血管疾病减少了约50%。乳腺癌的风险没有立

即上升，但长期雌激素治疗(超过十年)与此类癌症的诊断增加有关。尽

管如此，StevenR.Cummings斯指出，鉴于激素治疗对心血管疾病

的保护作用，其潜在益处超过了这种治疗的所有其他效果【StevenR.

Cummings,"EvaluatingtheBenefitsandRisksofPostmenopausalHormoneTherapy,“

AmericanJournalofMedicine,91,Suppl.5B(1991):14S-18S]

o

其他论文讨论了其他疗法。Jean-YvesReginster提供的数据支持使用

降钙素作为预防和治疗绝经后妇女骨丢失的替代方法【"-YvesReginster,

"EffectofCalcitoninonBoneMassandFracture,*AmericanJournalofMedicine,91,Suppl.5B

(1991)：19s22S]e在关于钙的作用的讨论中，Heaney指出，充足的摄入

量不会预防所有骨质疏松性骨折，但低摄入量会有助于骨折的发生

[RobertP.Heaney,"EffectofCalciumonSkeletalDevelopment,BoneLoss,andRiskof

Fractures,*AmericanJournalofMedicine,91,Suppl.SB(1991):23S-28S)。两位彳乍者又寸

氟眼口密陡、合成代谢类固醇和其他治疗方式的有效性持保留意见；一

篇论文对双瞬酸盐治疗的未来持乐观态度；另一位指出，缺乏充分证

明继发性骨质疏松症骨量丢失可逆性的实例。最终论文提供了各种主

题的讨论，包括骨质疏松症的诊断、骨量测量的作用以及生物标志物

的搜索，"efollowingwerealsopublishedintheAmericanJournalofMedicine,91,Suppl.58

(1991):JohnA.Kanis,"TheRestorationofSkeletalMass:ATheoreticOver-view,"29S-36S;B.

LawrenceRiggs,"TreatmentofOsteoporosiswithSodiumFluorideorParathyroidHormone,“

37S-41S;A.MichaelParUtt,H,JseofBisphosphonatesinthePreventionofBoneLossand

Fractures,"42S-46S;C.ConradJohnsonandCharlesW.Slemenda,"RiskPredictionin

Osteoporosis:ATheoreticOverview,"47S-48S;HarryK.Genant,Kenneth6.Faulkner,and

Claus-ChristianGloer,"MeasurementofBoneMineralDensity:CurrentStatus,H49S-53S;

RichardD.Wasnich,"BoneMassMeasurementsinDiagnosisandAssessmentofTherapy,”

54S-58S;P.D.Delmas,"Bio-chemicalMarkersofBoneTurnover:MethodologyandClinicalUse

inOsteoporosis.H59S-63S:andBenteJuelRiis,"BiochemicalMarkersofBoneTurnoverin

DiagnosisandAssessmentofTherapy,"64S-68S.AlsoseePierreJ.Meunier,"Restorationof

Skel-etalMassinSecondaryOsteoporosis,HOsteoporosisInternational,1(1991):123]

o

会议的最终报告给出骨质疏松症的定义，并很快成为公认的标准:"骨质疏

松症是一种以低骨量、骨组织微结构恶化导致骨脆性增加以及随之而来的

骨折风险增加为特征的疾病。"该报告列出了一系列风险因素，但它也认可

对这些因素的理解是〃不完整的它支持雌激素治疗作为绝经后的首选药

物，并总结各种形式的骨量测量。最终报告最后确定了七个领域的研究需

求["ConsensusDevelopmentConference:ProphylaxisandTreatmentofOs-teoporosis,“American

JournalofMedicine,90(1991):107-10]

o

第一，加强骨质疏松症的流行病学。

第二，提高对骨重塑如何调控的认识。

第三，寻求减少绝经后与衰老相关的骨质流失的方法。

第四，确定生长成熟过程中影响骨组织积累的因素。

第五，确定骨质疏松患者恢复健康骨骼的方法。

第六，找到预测疾病可能性的方法，并监测其对治疗的反应。

最后，扩大对老年人跌倒的风险因素和原因的了解，并设计有效

的预防干预措施

在总结研讨会的讨论时,RogerSmith(英国整形外科中心的顾问医师

/consultantphysician)指出误解比比皆是。共识声明所指出的仅在

美国，骨质疏松症就导致了130万例骨折，值得怀疑。"骨折的原因有

很多，骨质疏松只是其中之一。专家组已经忘记跌倒了吗？"当细胞生

物学家试图理解骨生理学，流行病学家正在讨论骨量筛查的价值时，

临床医生正在等待一种真正安全的药物的开发，这种药物将增加结构

上有用的骨的数量并降低骨折率。这种物质是生长因子还是形态发生

蛋白(与正常发育相关的物质)？它将如何管理2RogerSmith,

^OsteoporosisattheTivoli,*JournalofBoneandJointSurgery(Britished.),73(1991):525-26]

到二十世纪末，在发达国家，老年人在人口中所占的比例不断增加，

他们结合成一个有自己利益的独特群体，这使他们成为一股主要的政

治力量。美国退休人员协会(AARP)等组织在代表他们的关切方面发

挥了重要作用。在这种情况下，骨质疏松症一一临床医生越来越认同

衰老过程的诊断一一变得更加突出，并被视为对老年人健康的威胁。

美国考虑到这种对老年人健康的担忧，国家老龄研究所(NIA/the

NationalInstituteonAging)于1992年召开了一个关于衰老和骨骼

质量的研讨会。其目标是审查当时的认知，并为进一步研究提出建议。

NIA老年医学项目的两名成员指出，尽管进行了几十年的研究，许多

关于骨生理学的说法基本上是〃猜测的，需等待数据"。他们指出，对与

年龄相关的骨质量变化的研究，可以通过考虑其他领域类似的衰老研

究来提供帮助。异质性就是这样一个例子。也许与年龄相关的骨质量

变化不是普遍现象，而只发生在亚组中。其他观察表明，由于年龄的

增长，这些变化有相当大的差异。【SherryShermanandEvanC.Hadley,"Agingand

BoneQuality:AnUnder-exploredFrontier,"CalcifiedTissueInternational,53,Suppl.1(1993):

SU

在1992年会议的开幕式上，MichaelParfitt集中讨论了骨折的发病

机理。他指出，10年前，他在美国NIH共识会议上要求与会者考虑骨

质量特征可能会导致骨脆性。他的建议被置若罔闻，但在五年内，他

的观点就从异端变成正统，即使没有确凿的数据。然而，在这些年里，

Parfitt教授对骨质量的实际重要性越来越怀疑。他建议这次会议的与

会者考虑骨质量是否有作用。如果是，其规模有多大，对此可以做些

什么?[A.MichaelPar^tt,"OverviewofFracturePathogenesis,"CalcifiedTissueIn-ternational,

53,Suppl.1(1993):S2]

骨质量和脆性因素之间的关系极其重要。主流观点认为骨密度与力量

相关。但是密度降低是脆性骨折的有效解释吗？如果没有，如果结果

不能预测骨折的风险，密度测定在筛查中的作用是什么？在解决这个

问题时，希尼/Heaney指出，几乎每一项对比有和没有脆性因素的患

者的骨密度的研究都发现这两个群体之间有很大的重叠。骨折患者的

骨量在对照组平均值之内或之上是很常见的。反之亦然；一些没有骨

折的人的骨量远低于那些有骨折的人的平均值。在希尼看来，重要的

【RobertP.Heoncy,"IsThereaRoleforBoneQualityin

FragilityFractures?,"CalcinedTissueInternational,53,Suppl.1(1993):S3-S6]SusanM.

ott补充了希尼的观察，她指出年龄对骨折发生率的影响与骨量无关。

她指出，创伤是如此重要的一个因素，以至于很少有研究对此进行控

制，这令人惊讶。Ott同意骨量是骨折的危险因素。然而，对于一个骨

量低于平均值2个标准差的60岁女性而言次年骨折的风险约为7%。

她总结说，骨衰竭是“一种复杂的多因素疾病。〃其他有助于骨强度的结

构特征可以被称为"骨质量/bonequality",如果不考虑这些因素，它

仍然"令人怀疑我们是否能理解骨衰竭。7s

toPredictBoneFailure,HCaldiedTissueInternational,53,SuppL1(1993):S7-S13.]

其他一些论文增加了关于骨脆性的未回答的问题。一个结果——普遍

(广泛)骨折是未来骨折风险的强预测因素一一表明但尚未证实可能存

在独立于骨量的其他风险因素【CalcifiedTissueInternational,53,SuppL1(1993):

S734-S738心脆性骨折的流行病学揭示了相当大的异质性。骨密度已经

被广泛研究。但是骸部、脊柱和前臂远端骨折揭示了与年龄、性别、

种族、民族、地理和季节相关的发病率模式的变化。例如，在美国和

非洲，美国和非洲黑人的骨折率都低于白人。美国黑人的低骨折率反

映了他们更大的骨量，但这种解释对非洲黑人不成立。后者中的钙缺

乏对骨密度有负面影响；他们的低骨折率反映了更高的骨转换、更好

的骸部骨密度和更坚固的骨小梁，所有这些都是由于更强的体力活动。

然而，这种差异的原因仍然不清楚。【CyrusCooper,"TheEpidem⑹ogyofFragility

Fractures:IsThereaRoleforBoneQuality?,"CalcifiedTissueInternational,53,Suppl.1(1993):

S23-S26：andChristineM.Schnitzler,"BoneQuality:ADeterminantforCertainRiskFactorsfor

BoneFragility,"CalcifiedTissueInternational,53,SuppL1(1993):S27-S31]

1992年会议上提交的论文和随后的讨论表明,数十年的研究未能阐明骨

生理学的诸多方面。参与者自己确定了一系列他们没有答案的问题

["Conclusion:ResearchProspectsandInitiatives,"CalcifiedTissueInterna-tional,53,Suppl.1（1993）:

S176-S180]o

为什么全球社区能部骨折的发生率低于骨密度水平的预期？

经济发展的某些方面是否对骨骼有害（例如，工业污染、缺乏体育活动、

微量元素缺乏等）？

首先为什么骨骼会重塑，随着年龄的增长，这种建模能力发生了什么

变化？

骨骼抗拉强度随年龄增长而下降的分子基础是什么？

微损伤是如何削弱骨骼的？

第二年（1993年），由骨质疏松症健康会议主办的另一次国际会议在

巴黎召开。会议的主题是"我们能让骨质疏松症成为过去吗？”对这个表

面上简单的问题的回答再次揭示了骨质疏松症群体内部缺乏一致性。

对ReinhardZiegler（德国内分泌学家）而言，这个问题颇具争议。在

那些依赖于个人行为和衰老的疾病中，哪些可能会消失？他观察到，

控制血压或血液胆固醇等策略可以降低此指标依赖性疾病的发病率，

如冠状动脉梗塞或中风。然而，这些疾病实体将继续存在，并造成致

残和致死，特别是在老年人中。药物治疗，如ERT,可以减少骨质疏

松性骨折的发生率，但不能消除。因此，Ziegler指出，不健康的人可

能会因为某些医疗策略而活得更长，但代价是遭受更多与年龄相关的

疾病如骨质疏松症。因此，骨质疏松症的消失是一种幻觉，的"府"‘卸”

^OsteoporosisWillNeverBeaDiseaseofthePast,nOsteo-porosisInternational,4,Suppl.1

（1994）:33-84]。GideonA.Rodan（默克制药公司的一名研究人员）给出

了一个完全不同的答案，他坚持认为，增加对骨丢失的病理生理学的

知识、以及通过激素替代疗法或其他药理学手段控制骨丢失的能力，

为〃制造骨质疏松症提供了很好的希望"[GideonA.Rodan,"GoodHopefor

MakingOsteoporosisaDiseaseofthePast,"OsteoporosisInternational,4,Suppl.1（1994）:S5-

S6】。

1993年会议上发表的9篇论文集中在峰值骨密度、骨丢失、骨丢失测

量、骨折风险和治疗可能性。普遍认为骨质疏松症是一种严重的疾病，

尤其是在老年妇女中。与会者之间也没有任何公开的敌意。然而，很

明显，在确定骨质疏松症的病因或评估其治疗方法方面几乎没有一致

意见。骨质疏松症可以用前二十年发生的事件来解释吗？骨质流失是

在绝经前开始的吗？峰值骨量和骨丢失能否解释骨折风险，而不考虑

建筑骨异常、微损伤、几何特性和创伤等变量？风险评估可以用来制

定一个有成本效益的预防计划和指导治疗吗？骨质流失是持续一生，

还是在老年人中减少？[ThefollowingwerealsopublishedinOsteoporosis

International,4,Suppl.1(19%):J.-Ph.Bonjour,G.Theintz,F.Law,D.Stosman,andR.Rizzoli,

"PeakBoneMass,"S7-S13;£.Seeman,"ReducedBoneDensityinWomenwithFractures:

ContributionofLowPeakBoneDensityandRapidBoneLoss：S15-S25;S.Adami,"Optimizing

PeakBoneMass:WhatAretheTherapeuticPossibilities?,"S27-S30;D.T.Baran,

uMagnitudeandDeterminantsofPremenopausalBoneLoss,"S31-S34;B.J.Riis,

"PremenopausalBoneLoss:FactorArtifact?,"S35-S37;R.Lindsay,"BoneMassMeasurement

forPremenopausalWomen,*S39-S41;C.C.JohnstonandC.W.S/emenda,"PeakBoneMass,

BoneLoss,andRiskofFracture,*S43-S45;C.Christiansen,"PostmenopausalBoneLossand

theRiskofOsteoporosis,MS47-S51;L.G.Raisz,"AssessmentoftheRiskofOsteoporosisatthe

Menopause:TherapeuticConsequences,*S53-S57;andJ.A.KanisandS.Adami,"BoneLossin

theElderly,"S59-S65.]

对这些问题给出了各种各样的答案。法国里昂EdouardHerriot医院

的PierreJ.Meunier和同事对此持乐观态度。预防措施可以在儿童时

期通过钙摄入和运动增加骨量，在绝经后使用ERT,以及在老年人中

使用维生素D和钙补充剂进行后期预防来实现"，・Meunier,M.C.Chapuy,M.

E.Adot,P.D.Delmas,andF.Duboeuf,CanWeStopBoneLossandPreventHipFracturesinthe

Elderly?,"OsteoporosisInternational,4,Suppl.1(1994):S71-S76.]Cummings和

MichaelC.Nevitt有完全不同的观点。他们强调了跌倒的作用以及对

导致骨折的创伤缺乏研究关注。绝大多数跌倒都不会导致骨折，即使

是低骨量的女性。骨折涉及到跌倒的机制一一包括撞击的位置、坠落

的能量以及能量的吸收一一以及骨骼强度。所有骸部骨折的受试者都

摔倒在额部。那些用伸出的手着地或抓住或撞击物体来打破摔倒势头

的女性，与没有抓住或撞击物体的女性相比，髓部骨折的风险大约是

前者的三分之一。Cummings和MichaelC.Nevitt总结："坠落的

方向和撞击点，是目前为止决定坠落导致骨折类型的最重要因素。"笈

R.CummingsandM.C.Nevitt,HNon-SkeletalDeterminantsofFrac-tures:ThePotential

ImportanceoftheMechanicsofFalls,HOsteoporosisInterna-tional,4,Suppl.1(1994):S67-S70.]

这样的观察，无论多么具有启发性，都没有引起专注于生物医学模型

和致力于开发药物干预的临床医生的兴趣。如果跌倒，而不是老年人

的骨质流失，是骸部骨折的原因，那么骨质疏松症的诊断类别有效性

该如何？然而，这个问题从未被正经回答过。

随着国际社会对骨质疏松症的日益关注，世卫组织与EFFO合作，于1992

年成立了一个研究小组，评估骨折风险及其在绝经后妇女骨质疏松症筛杳

中的应用。该研究小组最终包括来自几个欧洲国家、美国、澳大利亚和俄

罗斯的大约17名个人，并得到了Rorer基金会、山德士制药公司和

SmithKlineBeecham公司的支持。1994年，该小组发表了一份报告，

该报告注定会对美国和其他地方的医疗实践产生重大影响。其成员指出，

全球预期寿命的增加伴随着骰部骨折患病率的上升，这增加了医疗保健成

本。骨病专家对骨质疏松症的兴趣非常高，但全科医生仍然没有意识到这

个问题。该报告承认，骨骼专家对这种疾病的评估和治疗的观点”并未……

前后一致。〃共识协调发展会议也没有就谁应接受治疗达成任何协议。因此，

该小组决定评估评估骨折风险的可用方法及其在骨质疏松症筛查中的适

用性。缺乏使用骨密度测量进行筛查的随机对照试验是一个巨大的障碍。

此外，考虑到骨丢失开始和骨折发生之间的长时间间隔，这种研究的可行

性仍然存在问题。尽管如此，专家组决定其报告将有三个目标。，"的儿•力

Organization,AssessmentofFractureRiskandItsApplicationtoScreeningforPostmenopausal

Osteoporosis:ReportofaWHOStudyGroup,WHOTechnicalReportNo.843(Geneva:WorldHealth

Organization,1994),1-2]

首先，确定骨质疏松症筛查试验的价值和局限性。

其次，确定处于危险中的人群。

最后，确定低骨密度筛查的成本和益处。

毫不奇怪，筛直将成为骨质疏松症识别的核心。几个例子包括，这时

候，美国人正被敦促进行乳腺癌的乳房X光检查、宫颈癌的子宫颈抹

片检查、前列腺癌的前列腺特异性抗原(PSA)检查以及高血压的血压评

估。这些检测隐含的假设是，早期识别这些情况并采取适当的干预措

施可以预防严重的发病率或死亡率。骨质疏松症研究人员和临床医生

非常清楚筛查的潜在益处，他们有兴趣开发适当的标准和数值尺度来

指导医务人员。他们的努力还得到了寻求扩大产品市场的制药公司和

筛查设备制造商的资金支持。筛查尤其符合这样一种理念，即疾病可

以通过创新来预防或征服，不断增加的健康投资将产生高回报。

由于缺乏清晰明确的数字分类的话，骨质疏松症的筛查一直存在问题。在

其1994年的报告中，世界卫生组织研究小组确定了绝经后骨质疏松症的

四个一般诊断类别。标准是年轻、健康的成年女性。

第一个（正常）类别是当骨密度在参考组的±1标准差内时。

其次是低骨量（骨量减少），SD至卜2.5。

第三是骨质疏松症，小于-2.5SD以上。

最终类别是严重骨质疏松症，小于-2.5标准差，并涉及一个或多

个脆性骨折。

该报告承认其切点"些许人为"，但指出健康成年女性测量值低于平均值

2.5标准差表明30%的绝经后女性患有骨质疏松症53】°最终,

该分类系统成为T评分,这是一个量化一个人相对于20-29岁白人女

性平均骨密度的数字（T评分高于-1）。因为几乎所有的绝经后妇女都失

去了一些骨量，所以她们的T-评分通常为负。

用数字尺度来诊断骨质疏松症绝非独一无二。在二十世纪的最后三分

之一的时间内，数字和尺度开始定义各种疾病。在第二次世界大战之

前,120/80的血压读数被认为是正常的，并推测这种读数随着年龄的

增长而上升。半个世纪后，高血压被重新定义为更广泛的综合征，

140/90的读数成为治疗的阈值。同样，显示理想胆固醇和葡萄糖水平

的数字也在不断降低。当然，不断变化的（切点）数字会导致需要治

疗的人口急剧增加。在高血压的情况下，有明确的证据表明高读数是

危险的，尽管在最佳治疗阈值上没有一致意见。骨质疏松症提出了一

个完全不同的情况，因为仅仅低骨密度（如T评分所表示的）对于骨折预

测的证据充其量是模棱两可的【SeeespJeremyA.Greene.PrescribingbyNumbers:

DrugsandtheDefinitionofDisease（Baltimore:JohnsHopkinsUniversityPress,2007）.】。关

于骨折的数据经常揭示低或高骨密度与骨折之间的关系存疑。尽管如

此，但对数字尺度的强调传递了一种确定性的氛围；数字大概是客观

的。此外，数字似乎为做出医疗决策提供了科学依据，而不是依赖个

体医生主观临床判断。

生命早期最大化峰值骨量是否可能？充足的营养、锻炼和避免吸烟能

达到这个目标吗？此类问题在早期也都提起过。健康的生活方式显然

是可取的。但是世卫组织当时也承认，几乎没有证据支持这一说法，

即基于人群的策略可以通过改变不良的早期生活方式来降低骨折的发

生率。关于医学改变峰值骨量的能力的知识也很有限。预防骨质疏松

性骨折最可行和可能最具性价比的方法是预防那些被确定为高风险人

群的骨丢失。世卫组织的报告得出了几个结论。有一种评估低骨密度

的技术，具有足够的特异性和敏感性（如SPA和DPA）。同样，激素替

代治疗是减少骨丢失的有效方法。然而，认为所有妇女都应该接受筛

查的论点是站不住脚的。对绝经五年内的妇女进行选择性筛查是值得

的，可以对风险进行分层，并提供经证实的干预措施，如当时的激素

替代疗法。已经进行长期接受激素替代疗法的女性应免于筛杳，因为

这种疗法能有效防止骨质流失。老年群体中对女性进行筛查也是可行

的。最佳年龄是65岁，此时骰部骨折的风险仍然较低，干预的效果已

经得到证实，筛查的成本效益良好。[Wor,dHealthOrganization,Assessmentof

FractureRisk,94-101.]

在总结世卫组织报告的一篇文章中，JohnA.Kanis(研究小组成员)坚

持认为，当自然史被〃充分理解〃时，骨质疏松症会是一个重要的社会问

题。筛查技术应"简单而安全"，平衡敏感和特异性，并且为人们所接受。

激素替代疗法是一种行之有效的治疗方法，目标人群明确界定。骨质

疏松症的诊断和治疗设施具有成本效益。"筛查的原则，〃卡尼斯总结道，

"在很大程度上与骨质疏松症本身的特点有关。〃〃。力".氏Nsses”"。'

FractureRiskandItsApplicationtoScreeningforPostmenopausalOsteoporosis:Synopsisofa

WHOReport,"OsteoporosisInternational,4(1994):368-81.]

根据NOF科学咨询委员会和EFFO国家学会委员会的说法，骨矿物质

测量与使用血压读数评估中风风险相当。血压是分布在整个人群中的

身体特征，骨密度也是如此。正如高于血压临界值的患者被诊断为高

血压，低于骨矿物质临界值的患者被诊断为骨质疏松症。骨密度测量

预测骨折的能力和血压读数预测中风的能力一样好。该小组承认，正

常的骨密度并不能保证骨折不会发生。但是如果骨密度在骨质疏松范

围内,就有可能发生骨折口。.A.Kanis,Jean-PierreDevogelaer,andCarloGennari,

"PracticalGuidefortheUseofBoneMineralMeasurementsintheAssessmentofTreatmentof

Os-teoporosis:APositionPaperoftheEuropeanFoundationforOsteoporosisandBone

Disease,*OsteoporosisInternational,6(1996):256-61.]o

在发表骨折风险和骨密度筛查报告一年后，世卫组织药物管理和政策司成

立了一个由药物监管人员和科学家组成的工作组，以制定原则和方法来指

导临床试验，处理骨质疏松症药物治疗的有效性和安全性。指导方针应有

以下特征[WorldHealthOrganization,GuidelinesforPreclinicalEvaluationandClini-calTrialsin

Osteoporosis(Geneva:WorldHealthOrganization,1998),1.]•

必须包含循证原则，而不是进行此类研究的详细规定；

必须足够广泛，以涵盖所有类型的骨质疏松症及其预防和治疗(包括非

药物干预)；

必须与所有参与干预措施开发和评估的人相关，包括制药行业、

药物监管机构和科学家个人。

虽然这些指南与美国食品和药物管理局1994年发布的用于评估治疗

绝经后骨质疏松症的各种药物的指南有许多相似之处，但世卫组织的

指南更强调临床前结具的影响，而不是临床评估过程【喙.,9-12;J.-P.

Bonjour,P.Ammann,andR.Rizzoli,"ImportanceofPre-dinica!StudiesintheDevelopmentof

DrugsfortheTreatmentofOsteoporosis:AReviewRelatedtcthe1998WHOGuidelines,H

OsteoporosisInternational,9(1999):380-81.]

o

世卫组织强调建立临床前评估和临床试验的指南，这表明了一种信念，

即在未来，药物将在治疗已经患有骨质疏松症或面临骨质疏松症风险

的患者中发挥主导作用。这也代表了研究策略的转变。

在20世纪60年代后期和之后，随着组织和细胞培养技术的广泛使用，

焦点集中在体外系统上。

在20世纪90年代，越来越多地使用动物实验来处理与骨疾病

如骨质疏松症的发病机制有关的基本问题。技术的进步导致了几种骨

质疏松症动物模型的发展，这可能会使人们对这种疾病有更好的了解，

并提高研究人员测试抗骨质疏松疗法的能力

与骨质疏松症相关的临床前研究有几个目标"也/。〃"/%W。荷=

Studies,"379-93.]

o

首先，确定药物对骨量和骨强度的影响之间的关系。

第二，了解药物的作用机制。

第三，在动物模型中展示其结果。

第四，确定长期暴露的影响。

最后，检查特定干预对骨折修复的影响。

当临床前研究（第一阶段和第二阶段）解决了这些问题，研究人员可以进

入III期试验，测试药物对骨量/骨密度的影响。如果在人体中的结果

与在动物模型中观察到的结果相似，就可以确定该药物的有效性。IV

期（上市后监测）将提供药物对骨折率影响的数据【WorldHealthOrganization,

GuidelinesforPredinica!Evaluation,24;BonjouretaL,"ImportanceofPredinica!Studies,"

379-93.]

o

该研究策略旨在克服长期跟踪大量有骨折风险的个体以证明药物的有

效性的问题。临床前评估的结果将决定正在进行临床开发的药物的不

同阶段所需的终点（终点是指某个特定条件，当这到时，将结束临床试

验）。如果在服用这种药物后，骨质量正常，并且了解药物的作用机制，

产生正常骨密度的结果可能是合适的终点。如果骨的质量不确定，但

作用机制已被了解，那么避免潜在骨折的可能点将是一个合适的终点

[WorldHealthOrganization,GuidelinesforPreclinicalEvaluation,24;Bon-joureta!.,

importanceofPreclinicalStupes,H383】°该指南是与制药工业科学家合作起草

的，它清楚地增强了药物在预防和治疗骨质疏松症中的核心作用。

世卫组织在发起一个国际骨质疏松教育项目时发挥了更广泛的作用，

该项目的基石是编写一份关于这种疾病的管理和预防的总文件。骨质

疏松症特别工作组指出「骨质疏松症，直到最近才被归类为一种疾病;

以前，这被认为是衰老不可避免的伴随状态。〃现在，它被认为是〃一种

进行性全身性疾病”，其特征是低骨密度和骨组织微结构恶化，从而导

致骨脆性和骨折易感性增加。该工作队支持一项广泛的活动，旨在教

育公众、医生和卫生当局，其成员提出了进一步研究的建议。尽管这

份报告没有什么新内容，但它使人们相信，骨质疏松症是一个全球性

的健康问题，在发达国家很常见，随着发展中国家人口寿命的增加，

这一问题可能会变得更加严重，%-少匕Genant,C.Cooper,G.Poor,I.Reid,G.Ehrlich,

J.Kanis,B.E.Nordin,etal.,"InterimReportandRecommendationsoftheWorldHealth

Or-ganizationTaskForceforOsteoporosis,HOsteoporosisInternational,10(1999):259-64]

世卫组织的低骨量和骨质疏松症诊断标准虽然被广泛接受，但早期评

估中也不能幸免于批评。加州大学旧金山分校骨质疏松性骨折研究小

组的研究评估了近10,000名65岁以上的白人女性，这些研究人员

得出结论,基于T评分的决策是不合理的。不同的密度计制造商，可

比较的骨密度值产生不同的T分数。此外，参考峰、平均值和标准差

难以确定。研究小组总结：〃建议该领域向基于风险的骨密度切点发展，

消除对峰值骨密度、参考平均值和标准偏差的需求……从T-评分的简

单粗暴中解放出来。"(D.M.Black,L.Palermo,H.Genant,andS.Cummings,"Four

ReasonstoAvoidtheUseofBMDT-ScoresinTreatmentDecisionsforOsteoporosis,“Journal

ofBoneandMineralResearch,11,Suppl.57(1996):S118]

最严厉的批评来自夏威夷骨质疏松基金会的他

RichardD.Wasnicho

指出，共识涉及对立观点之间的妥协。当达成实质性一致时，协商