丙肝的治疗策略：药物的选择课件

丙肝的治疗策略——药物的选择丙肝的治疗策略：药物的选择学习目标掌握聚乙二醇干扰素的优越性掌握聚乙二醇干扰素与普通干扰素的差异掌握聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）和聚乙二醇干扰素α-2b（佩乐能）的差异丙肝的治疗策略：药物的选择病例1患者1：男性，45岁，10年前输血感染丙肝，治疗前检查：肝功能112IU/L，HCVRNA3×10*6拷贝/毫升，基因分型为基因1型，血常规白细胞、血红蛋白均、甲状腺功能均正常。两年前选择了普通干扰素治疗，治疗3个月、6个月时复查HCVRNA，均未见转阴，患者坚持治疗至一年，病毒仍为阳性。宣告治疗失败，停止治疗。患者2：男性，48岁，也是10年前输血感染的丙肝，治疗前检查：肝功能120IU/L，HCVRNA6×10*7拷贝/毫升，基因分型为基因1型，血常规白细胞、血红蛋白均、甲状腺功能均正常。由于经济条件比较好，为了追求最佳的治疗效果，患者选择了派罗欣治疗，治疗3个月时复查HCVRNA即已转阴，但患者仍然坚持完成了一年的治疗，治疗结束后随访半年病毒仍为阴性。丙肝的治疗策略：药物的选择问题1聚乙二醇干扰素与普通干扰素之间有何不同？聚乙二醇干扰素的血药浓度较之普通干扰素更稳定聚乙二醇干扰素一周注射一次，使用更方便，用药依从性更好聚乙二醇干扰素临床疗效更高以上全是丙肝的治疗策略：药物的选择聚乙二醇干扰素与普通干扰素的对比丙肝的治疗策略：药物的选择慢性丙肝治疗的进展——普通干扰素时代198619891.Davisetal.NEJM1989；2.DiBisceglieetal.NEJM1989;3.SaraccoG,etal.Hepatology.1993;18(6):1300-5;4.BrillantiS,etal.1994;107(3):812-7;5..1993SVR<20%1994SVR<40%19911997罗氏首个普通干扰素α产品上市普通干扰素首次治疗非甲非乙型肝炎，并验证有效1,2FDA批准罗扰素用于临床治疗慢性丙肝普通干扰素48周疗程的疗效优于24周3普通干扰素+利巴韦林方案有更好的疗效4NIH提出普通干扰素治疗慢性丙肝的标准方案5丙肝的治疗策略：药物的选择普通干扰素的缺陷PerryC,JarvisB.Drugs2001;61:2263;GlueP,etal.ClinPharmacolTher2000;68:556时间血清IFN

水平

(U/mL)1周高剂量用药血药浓度波动明显，无法持续发挥作用丙肝的治疗策略：药物的选择普通干扰素α用于丙肝治疗的局限

普通干扰素单药治疗慢性丙肝的SVR率基本不超过20%普通干扰素+利巴韦林联合治疗慢性丙肝的SVR率基本不超过40%临床亟待一种更为高效的慢性丙肝治疗方案，从而提高临床总体SVR率丙肝的治疗策略：药物的选择慢性丙肝治疗的进展——派罗欣时代1.FriedMWetal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82；2.;3.HadziyannisSJ,etal.AnnInternMed.2004;140(5):346-55；4.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7;5.Swainetal,EASL2007

2002200420072005至今罗氏派罗欣全球上市III期临床派罗欣疗效全面优于普通干扰素1获得国际多中心临床试验最高总体SVR率66％4制定慢性丙肝标准治疗方案3派罗欣是治疗慢性丙肝的标准用药证实派罗欣治疗获得SVR即为“治愈”5NIH推荐派罗欣+利巴韦林作为丙肝治疗的金标准2G1:SVR约40–50%G2/3:SVR约80%丙肝的治疗策略：药物的选择派罗欣分子的创新设计修饰减少抗体阻止蛋白降解降低给药频率延长半衰期第二代PEG干扰素大分子支链PEG干扰素(40KD)丙肝的治疗策略：药物的选择更好的药代动力学

——整个疗程派罗欣的血浆水平保持稳定1.AlgranatiN,etal.49thAASLD1999；2.ModiM,etal.50thAASLD2000小时5101520253024487296120144168平均浓度(ng/mL)派罗欣

180mgqw首次给药后1

到达稳态时2治疗5～9周时，达到稳态浓度后，派罗欣在血清中无累积00丙肝的治疗策略：药物的选择更好的病毒动力学

——派罗欣持续抑制病毒水平，不发生反弹HCVRNA水平相对于基线值的平均改变(log10)治疗天数ReesinkH,etal.41stEASL2006;Abstract737510150–0.50–1–1.5丙肝的治疗策略：药物的选择慢性丙肝治疗的里程碑

聚乙二醇干扰素实现了最高的总体SVR率——66%1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998:1485-1492.2.LindsayKetal.Hepatology.2001:395-403.3.徐道振,等.中华传染病杂志.2004;22:221.4.FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82.5.MannsMP,etal.Lancet.2001;358(9286):958-65.6.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7.SVR率(%)134466010203040506070普通干扰素1998年1普通干扰素+利巴韦林2002年4派罗欣®+利巴韦林2005年6派罗欣®2004年34125PEG-IFNα-2b(12KD)2001年2PEG-IFNα-2b(12KD)+利巴韦林2001554单药治疗方案联合治疗方案丙肝的治疗策略：药物的选择FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-982.2002年TheNewEnglandJournalofMedicine

派罗欣+利巴韦林：唯一对所有基因型和病毒载量的疗效均优于普通干扰素+利巴韦林的治疗方案Fried研究结果：

对所有基因型和病毒载量的疗效均优于普通干扰素+利巴韦林的治疗方案丙肝的治疗策略：药物的选择Fried研究结果：

对所有基因型和病毒载量的疗效均优于普通干扰素+利巴韦林的治疗方案FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-982.基因1型基因2/3型SVR(%)43%56%33%41%65%81%58%74%020406080100拷贝/mL拷贝/mL拷贝/mL拷贝/mL普通干扰素3MIU+1000/1200mg利巴韦林(n=428)派罗欣180μg+1000/1200mg利巴韦林(n=437)≤2x106>2x106≤2x106>2x106丙肝的治疗策略：药物的选择0102030405060708090433068798229SVR(%)Manns研究：

聚乙二醇干扰素

-2b(12KD)仅在低病毒载量患者中的SVR率优于普通干扰素普通干扰素+利巴韦林

PEG-IFN-2b(12KD)

1.5

g/kg+利巴韦林MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.n=92n=247n=96n=345n=351n=256≤2x106拷贝/mL>2x106

拷贝/mL基因1型基因2/3型丙肝的治疗策略：药物的选择小结聚乙二醇干扰素以其优越的药代动力学实现了干扰素的血药浓度的稳定，突破了普通干扰素的局限与普通干扰素相比，聚乙二醇干扰素

-2a优势更明显，SVR更高丙肝的治疗策略：药物的选择聚乙二醇干扰素α-2a和聚乙二醇干扰素α-2b的对比

——大分子与小分子的差异丙肝的治疗策略：药物的选择病例2患者男性，45岁，5年前由于手术输血感染丙肝，2年前开始接受抗病毒治疗，由于家庭经济条件比较好，医生为其选用了聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林的治疗方案，两个月后病毒即转阴，经一年的治疗，停药后继续随访半年，病毒仍为阴性，最终实现了SVR。丙肝的治疗策略：药物的选择问题2：从药代动力学及病毒动力学角度，为什么医生为其选择了聚乙二醇干扰素α-2a？聚乙二醇干扰素α-2a的血药浓度更稳定，依从性更高派罗欣无需根据体重调节剂量，使用更方便聚乙二醇干扰素α-2a的半衰期更长，用药间期也能保持很好的病毒抑制以上都是丙肝的治疗策略：药物的选择派罗欣®:疗效源于设计派罗欣可以在用药间期维持足够一周的血药浓度稳定1,2无论是多中心的国际临床研究还是临床实践均获得最高的SVR应答率1.AlgranatiN,etal.49thAASLD19992.ModiM,etal.50thAASLD20003.ZeuzemS,etal.JHepatol2005;43:250

更人性化的药物剂型

和更简单的剂量策略独有的聚乙二醇化:大分子,支链40KDPEG分子

稳定的酰胺键结合方式丙肝的治疗策略：药物的选择释放大分子的力量第二代PEG干扰素大分子支链PEG干扰素(40KD)第一代PEG干扰素小分子线性PEG干扰素（12KD）半衰期更长降低给药频率修饰减少抗体阻止蛋白降解丙肝的治疗策略：药物的选择两种聚乙二醇干扰素的差异聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)派罗欣®(40KD)干扰素干扰素α-2b干扰素α-2aPEG结构小分子,线性12KDPEG大分子,支链40KDPEG同位异构体146结合位点氨基甲酸乙酯键，不稳定酰胺键，更稳定1.BailonP,etal.BioconjugateChem2001;12:1952.KozlowskiA,etal.BioDrugs2001;15:4193.WangY-S,etal.Biochemistry2000;39:106344.YoungsterS,etal.CurrPharmDes2002;8:21395.GraceM,etal.JInterferonCytokineRes2001;21:1103丙肝的治疗策略：药物的选择派罗欣®:大分子支链PEG分子以稳定的结合方式进行结合大分子PEG(40KD)支链,非线性稳定的酰胺键结合方式与干扰素受体的结合得以良好的保留增加了血清半衰期分布容积小40KD支链PEG分子IFN

-2alargeexclusionvolume丙肝的治疗策略：药物的选择药代动力学的差异药物动力学参数第一代小分子PEG干扰素（12KD）第二代大分子PEG干扰素（40KD）派罗欣®

分布容积，L806–14分布容积小清除率，mL/h1,54080降低清除率吸收半衰期，h4.650持久吸收清除半衰期，h»4077延长半衰期PEG-Intron™.PDR

®.56thed.2002.2.ReddyKRAnnPharmacother.2000;34:915-923.3.Hoffmann-LaRoche.派罗欣®Monograph.4.INTRON®A.PDR

®.56thed.2002.丙肝的治疗策略：药物的选择12001000040080000244872961201441682000030000小时平均浓度(pg/mL)派罗欣®首剂后浓度1稳态浓度2只有派罗欣®的浓度才能在用药间期维持一周的稳定浓度1.AlgranatiN,etal.49thAASLD19992.ModiM,etal.50thAASLD20003.AdaptedfromGlueP,etal.ClinPharmacolTher2000;68:556

12001000040080000244872961201441682000030000小时平均浓度(pg/mL)聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)31.5µg/kgqw

保证用药间期的病毒抑制用药间期病毒抑制不足丙肝的治疗策略：药物的选择聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)联合SCH503034造成一周之内病毒的反弹ZeuzemS,etal.56thAASLD2005;Abstract201聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)单独治疗(n=22)聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)+SCH503034200mgTID(n=12)聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)+SCH503034400mgTID(n=12)51015治疗天数–1.5–2.5–3–0.50MeanHCVRNAchangefrombaseline(log10)0–2–1Genotype1non-responderstopegylatedinterferonplusribavirin丙肝的治疗策略：药物的选择大分子派罗欣集中分布于肝脏和血液佩乐能分布容积大（69L）按体重调节剂量派罗欣分布容积小（6－14L）按固定剂量给药临床实际应用中，佩乐能并不是完全按体重给药，而是按照某个体重范围给予固定剂量，必然造成某些患者用药不足，部分患者用药过量丙肝的治疗策略：药物的选择根据体重确定剂量PEG-Intron™1PEGASYS®2固定剂量为冻干制剂每次注射前需要溶解为稳定的水溶液PFS可供直接注射派罗欣预充针固定剂量，使用方便，用药依从性更高1.PEG-Intron™.PDR

®.56thed.2002.2.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.丙肝的治疗策略：药物的选择超过90%派罗欣®用户认为派罗欣®预充针使用更人性化User-friendlyPatientsconsideringadministrationas:Notuser-friendly[missingvalues]91.1%7.1%1.8%66.0%6.4%27.7%JanischH-D,etal.56thAASLD2005;Abstract1236PEGASYS®–pre-filledsyringe(n=56)Pegylatedinterferonalfa-2b(12KD)–injector(n=47)丙肝的治疗策略：药物的选择患者依从性对SVR率的重要影响

——利巴韦林累积暴露剂量0102030405060708090>97%>80-97%>60-80%0-60%总体n=427EOT率SVR率复发率ReddyKRetalClinGastroenterolHepatol2007P=0.0006完成治疗的基因1型患者丙肝的治疗策略：药物的选择卓越设计非凡高效更好的疗效分布容积更低相对固定剂量便于临床治疗更低的峰谷比良好的耐受性更好的依从性半衰期更长持久病毒抑制防止病毒反弹稳定的分子键以溶液形式存在方便用药派罗欣在各个方面都具有显著的优势丙肝的治疗策略：药物的选择聚乙二醇干扰素α-2a与聚乙二醇干扰素α-2b的“头对头”对比研究丙肝的治疗策略：药物的选择病例3：患者，男性，45岁，10年前输血感染丙肝，治疗前检查：肝功能112IU/L，HCVRNA8×10*6拷贝/毫升，基因分型为基因1型，血常规白细胞、血红蛋白均、甲状腺功能均正常。治疗前医生为患者介绍了两种聚乙二醇干扰素的治疗方案，并详细解释了二者的优劣，最终为患者选择了聚乙二醇干扰素α-2a180ug每周联合利巴韦林1200mg/天的联合治疗方案。丙肝的治疗策略：药物的选择问题3：医生是基于哪些理由为患者选择了聚乙二醇干扰素α-2a？聚乙二醇干扰素α-2a每周注射一次，且剂量固定，使用更方便，依从性更高，在利巴韦林起始剂量和减量方案相同时，聚乙二醇干扰素α-2a的疗效优于聚乙二醇干扰素α-2b回顾性研究表明，在相同的累积利巴韦林剂量组，聚乙二醇干扰素α-2a的疗效优于聚乙二醇干扰素α-2b以上都是丙肝的治疗策略：药物的选择派罗欣®与聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)之间的“头对头”研究StudyDesignCountrynGenotypeSVRPEGASYSSVRPegintronpAscioneetal.1RCTItaly320All68.7%54.40.008MIST2RCTItaly431All66%54%0.02IDEAL3RCTUSA3070G141%40%NSPRACTICE4RetrospectiveGermany1696All59.3%53%0.008USVetaransAffairsstudy5RetrospectiveUSA5944All31%24%<0.001RCT=randomisedcontrolledtrial1.AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S3702.RumiM,etal.Hepatology.2008;48(4Suppl):404A3.SulkowskiM,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S370-1;

4.WitthoeftT,etal.JHepatol.2008;48(Suppl2):S315;5.BackusLI,etal.Hepatology2007;46:37-47丙肝的治疗策略：药物的选择Ascione研究：头对头研究随机,对照,开放,单中心,研究者发起的临床研究研究对象：初次治疗的丙肝患者所有患者按基因分型分层利巴韦林起始剂量和剂量调整方案完全一致初级研究终点:疗效

AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370丙肝的治疗策略：药物的选择Ascione研究：设计随访随访聚乙二醇干扰素α-2b(12KD)

1.5

g/kg/wk

联合利巴韦林1000/1200mg/天派罗欣®180

g/周联合

利巴韦林1000/1200mg/天周0482472随机分组患者基因2/3型基因¼型AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370丙肝的治疗策略：药物的选择Ascione研究:派罗欣®可以获得更高的SVR率SVR(%)p=0.008p=0.04p=0.046p=0.00269558869544075460102030405060708090100OverallGenotype1/4Genotype2/3HVL(>500,000IU/mL)PEGASYS®Peg-IFN

-2b(12KD)AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370HVL=highviralload丙肝的治疗策略：药物的选择Ascione研究:派罗欣®的复发率更低Relapse(%)p=0.18p=0.04152081010100102030405060708090100OverallGenotype1/4Genotype2/3PEGASYS®Peg-IFN

-2b(12KD)p=0.41AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370丙肝的治疗策略：药物的选择Ascione研究:是否使用派罗欣®是SVR的独立预测因素(MLRanalysis)AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370基因2/3型慢性活动性肝炎派罗欣治疗男性0.510.0000.0070.0010.011P-valueOddsratio(95%可信区间)多因素回归分析获得SVR的可能性更高获得SVR的可能性更低104.83;2.81–8.312.36;1.27–4.412.32;1.39–3.881.93;1.17–3.20丙肝的治疗策略：药物的选择Ascione研究:派罗欣®组由于不良反应退出研究者更少由于不良反应退出研究的比例:派罗欣®:4/160(2.5%)聚乙二醇干扰素α-2b(12KD):17/160(10.6%)AscioneA,etal.JHepatol2008;48(Suppl2):S370丙肝的治疗策略：药物的选择PRACTICE研究背景回顾性数据收集派罗欣或聚乙二醇干扰素α-2b+RBV治疗从2000至2007(完成治疗)在23个参与研究的德国HCV治疗中心，各地派罗欣+RBV与聚乙二醇干扰素α-2b+RBV的疗效和安全性具有可比性Witthoeftetal,EASL2008丙肝的治疗策略：药物的选择PRACTICE研究设计通过两种配对分析方法进行ITT分析:

1)配对标准1(MP1):各组患者基线特征相同，难治性患者比例高

2)配对标准2(MP2):

在配对标准1的基础上，对患者按照利巴韦林累积剂量进行配对≤60%；>60～≤80%；>80～≤100%；>100%Witthoeftetal,EASL2008丙肝的治疗策略：药物的选择PRACTICE研究：

所有配对分析中派罗欣组的SVR率均显著优于聚乙二醇干扰素α-2b组SVR(%)55.859.953.059.350556065配对I配对IIp=0.04p=0.008Witthoeftetal,EASL2008派罗欣+利巴韦林聚乙二醇干扰素α-2b+利巴韦林丙肝的治疗策略：药物的选择PRACTICE研究结论在此项设计严谨的大样本、队列对照研究中，SVR的阳性预测因子包括：采用派罗欣治疗、低病毒载量（<400,000IU/ml）、基因2/3型Witthoeftetal,EASL2008丙肝的治疗策略：药物的选择临床实践中的对比研究

临床实际治疗考验药物的真正疗效丙肝的治疗策略：药物的选择临床研究和实际治疗的患者情况存在差异临床研究实际治疗患者基线情况年龄、体重、合并症、精神状态、基因型、毒品史、治疗史严格的纳入和排除标准各种情况的患者都有，可能有较高比例的难治型患者丙肝的治疗策略：药物的选择临床研究实际治疗治疗过程患者医药公司药品资助医务

人员更多关注、管理、监控、随访依从性更好治疗更规范依从性较差规范治疗的比例较低门诊治疗按医保规定购药由于经济原因、不良事件而自行减量、停药临床研究和实际治疗的患者情况存在差异丙肝的治疗策略：药物的选择派罗欣+利巴韦林治疗方案：

国际多中心临床试验均呈现理想的SVR率1.FriedMWetal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82;2.HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346;3.ZeuzemS,etal.JHepatol2005;43:25