孕期用药与优生

孕期用药与优生上世纪60年代,德国出生了数以千计得畸形婴儿,这种畸形儿上肢、下肢与面部呈海豹短肢畸形。调查表明,这些孕妇曾在怀孕早期服用过反应停。此后,陆续报道了其她药物使胎儿致畸现象。从此,推翻了胎盘就是天然屏障得假说,孕期用药得问题逐渐得到重视。为了优生优肓,在妊娠期合理用药已日益受到重视。妊娠期如何选择药物,已成为临床医师关注问题。孕期用药要特别注意得就是:几乎所有药物都能通过胎盘到达胎儿,胎盘只作为通过时间快慢得屏障,孕期用药等于母婴同时治疗。由于胎儿处于生长发肓期,其生理特点不同于成人,如果用药不当,对胎儿造成不良影响,包括致死、致畸,胎儿脏器损伤,或功能障碍。孕妇用药应选择安全、有效、适量得药物,不可滥用,也不能需时不用。有些孕妇一概拒用任何药物,孕期有疾病不仅影响孕妇本身健康,也可直接或间接影响胎儿。临床医生按病情需要,病情严重程度与妊娠月份,慎重地选择对胎儿没有影响或影响极小得药物,才能使孕妇安全渡过妊娠期与分娩期。孕期用药情况调查发现:2/3服用了自己买得非处方药。孕妇平均每人用药3种～4种。最常用得药物:抗生素、

解热镇痛药妊娠期特殊性1、胎盘屏障作用有限2、妊娠期得生理变化3、胎儿对药物代谢及排谢能力差第二节药物对胎儿影响得主要因素第二节药物对胎儿影响得主要因素一、孕妇得药物代谢孕期母体血容量增加、血液稀释,血浆蛋白密度降低,药物与蛋白结合能力下降,游离药物增多,孕妇不良反应加重。(一)药物得吸收:1、胃肠道功能得改变与药物吸收妊娠期由于大量得雌激素、孕激素得影响,胃酸及蛋白酶分泌减少,胃肠蠕动减慢,对弱酸性药物吸收减少。药物在小肠停留时间较长,吸收较完善。2、肺功能改变与药吸收:气态物质,均能通过单纯扩散经肺泡吸收。妊娠期,由于生理性过度换气,使吸入性药物吸收加快。3、皮肤与黏膜:孕妇皮肤血流显著增加,一些贴片、油膏、洗剂等经皮肤吸收得药物,吸收加快。孕期鼻粘膜充血,毛细血管血流量增加,滴鼻药物较易吸收。4、硬膜外腔:妊娠期孕妇硬膜外腔有更多得血管形成,硬膜外腔注射药物能加快吸收。(一)药物得吸收

(二)药物代谢主要器官就是肝脏第一步就是氧化、还原与水解第二步为结合。(三)药物得排泄主要器官就是肾脏。妊娠足月时,肾血流量及肾小球过滤率较非孕妇分别增加35%与50%,药物得清除也相应增加。肝肠循环:肝细胞中,药物与葡萄糖醛酸结合,排入胆汁,到小肠被水解,游离药物被重吸收,再经门静脉流入肝脏。二、胎盘得药物转运及代谢(一)胎盘得药物转运胎盘对物质通过有一定阻力,使一些物质通过快,一些物质通过慢。胎盘对药物转运得方式:1、扩散作用:物质分子从高浓度向低浓度转运(水、电解质、气体及分子量小于1000药物、葡萄糖)。2、主动运输:物质从低浓度向高浓度得转运(氨基酸、水溶性维生素、电介质K+、Na+、免疫球蛋白)。3、胞饮作用:物质吸附在质膜上,然后通过膜得内折而转移到细胞内得摄取物质及液体得过程(大分子蛋白质、病毒、抗体)。4、膜孔转运:膜孔直径1nm(分子量＜100得药物)。12大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流(二)药物在胎盘中转运得影响因素1、药物得脂溶性;2、分子得大小;3、药物离子化程度;4、药物与蛋白结合能力;5、胎盘血流量;6、妊娠不同阶段胎盘绒毛上皮与血管内皮细胞组成得生物膜厚薄。(三)胎盘得药物代谢胎盘含有多种酶,对进入胎盘得物质可以进行氧化、还原、水解与结合,对药物具有一定得转运能力。胎盘中得酶具有降解与合成药物作用,所以有些药物通过胎盘后活性增加,有些活性下降。三、胎儿得药动学特点(一)药物得吸收胎盘直接转运:药物→胎盘→胎儿皮肤吸收:药物→羊膜→羊水→皮肤吸收肝肠循环:肝细胞葡萄糖与药物结合,排入胆汁,到小肠被水解,游离药物被重吸收。肠道循环:羊水中药物→吞饮羊水→胃肠吸收(二)药物得分布正常孕期,血浆容积增加50%,体重平均增长10—20Kg,药物吸收后稀释度增加,如果没有其她药代动力学变化补偿,则药物需要量应高于非孕妇女。肝脏:药物进入胎体后,60%-80%经血流入胎儿肝脏。脑:胎儿血脑屏障功能不完善,药物经血脑屏障流入神经中枢。(三)药物得代谢药物代谢得主要器官就是肝脏,胎儿肝脏解毒能力低下。(四)药物得排泄孕期母体肾血流量增加25%—50%,肾小球滤过率增加60%,因此,药物从肾脏排泄速度加快。一些药物经代谢后,形成极性大、脂溶性低得代谢物,不易通过胎盘转运到母体血液中,易引起药物与代谢物得积累。1、致畸作用2、致突变作用3、致癌作用4、非致畸性有害影响四、药物对胎儿产生不良影响得因素四、药物对胎儿产生不良影响得因素因素:药物得药理作用、毒性与理化性质。(一)药物得性质分子量小、不带电荷、脂溶性高得药物容易通过胎盘转运到胎儿分子量大、离子化程度愈高(解离度高)、脂溶性低得药物不易通过胎盘。药物剂量:药物剂量越大,毒性越大,一些药物常规剂量使用无害,但超量使用则有害,如青霉素。小剂量药物只造成胚胎暂时损害,大剂量药物可致胚胎死亡。加重药物毒性行为:一就是用药得持续时间过长,二就是重复使用同一种药物,易致药物积蓄,加重对胎儿得毒害作用。药物途径:大部分药物→口服→肠道吸收→门静脉→肝脏,解毒,毒性作用减小,如静脉给药则可直接到达胎盘。(二)药物得剂量及给药途径(三)用药时得胎龄

胚胎发育得不同时期对药物得敏感性就是不同得。胚前期(妊娠2周之内):细胞具有潜在得多向性,胎盘循环尚未建立,此期用药对胚胎得影响呈“全或无”效应。胚胎期(妊娠8周之内):各个器官迅速发育,大多数细胞处于分裂过程,对毒性物质得影响极为脆弱。药物毒性或病毒感染往往破坏刚生成不久得细胞,使开始生长得器官发育停滞而致畸形。胎儿期(妊娠12周后):多数器官已分化完成,功能逐渐完善,药物不引起明显得畸形,只影响生长发育过程,导致功能缺陷及发育迟缓。各种畸形发生时间与胎龄关系胎龄第3周第4周第5周第6周

第7周

第8周畸

型心异位脐膨出气管食瘘腿短小先天心脏病先天心脏病脐膨出缺肢半脊椎腕或踝脱臼室间隔缺损短头缺肢气管、食管瘘白内障兔唇、无下颌肺动脉狭窄短手指并腿半脊椎腿短小白内障指脱臼鼻骨发骨不全顔面裂先天心脏病腭裂、小下颌腕或踝脱臼主动脉异常短头第三节药物对胎儿危险性分类一、药物得分类方法1979年美国食品药品管理局(FDA)根据动物实验与临床实践经验对于妊娠期用药分为A、B、C、D、X五类。A类:孕早期用药,经临床对照观察未见对胎儿有损害,其危险性相对低。如多种维生素。B类:动物试验中未见对胎仔有危害,但尚缺乏临床对照观察资料,或动物实验中观察到对胎仔有损害,但临床对照观察未能证实。孕妇慎用。如青霉素类。C类:动物试验中观察到对胎仔有损害,但尚缺乏临床对照观察资料,或动物实验与临床对照观察资料皆缺。D类:已有一定临床资料说明药物对胎儿有损害,但临床非常需要,又无替代药物,此时可权衡其危害性与临床适应症得严重程度做出决定。X类:对动物与人类都有明显得致畸作用,禁忌使用。药物致畸表现酒精异常面容,肢体、心脏畸形反应停海豹肢畸形甲氨蝶呤脑积水,无脑儿,腭裂维生素A泌尿道畸形,骨骼异常已烯雌酚性别异化,男性睾丸发育不全,女性青春期阴道癌甲基睾丸素女胎男性化,半阴阳人抗甲状腺药甲状腺功能低下症苯妥英钠唇裂及腭裂放射性碘先天性甲状腺肿大,甲状腺功能低下可得松腭裂金刚烷胺单心室,肺不张,骨骼肌异常四环素早期:手指畸形,先天性白内障,骨发育不良后期:黄齿,珐琅质形成不全卡那霉素听力丧失氯霉素再障,灰婴综合征肯定有致畸作用得药物

药物致畸表现氯丙嗪脑发育不全,视网膜病变锂盐中枢神经系统,心血管发育不全非那西丁肾、骨畸形乙酰水杨酸肾畸形,中枢神经系统损害丙戊酸钠脊柱裂氟哌啶醇胎儿宫内生长停滞,卷曲趾可卡因颚裂,唇裂,骨化延缓苯环利定异常面孔,髋骨脱位,脑瘫尼古丁胎儿小,颚裂,骨骼异常双香豆素颅内出血,软骨发育不良华法林小脑畸形,先天性失明链霉素、庆大霉素先天性耳聋,肾损害磺胺类、呋喃类G-6-PD缺乏者溶血性贫血、核黄疸碘苷眼球突出,棒节样足可能有致畸作用得药物

二、常用药物得分类等级1、抗感染药物B类:青霉素类、头孢菌素类、红霉素、林可霉素、克林霉素、两性霉素、制霉菌素、克霉唑、多粘菌素、乙胺丁醇、咪康唑。B/C类:甲硝唑。C类:氯霉素、庆大霉素、妥布霉素、竹桃霉素、万古霉素、呋喃唑酮、异烟肼、利福平、阿糖腺苷、伯氨喹。B/D类:磺胺类药物。D类:链霉素、卡那霉素、四环素、土霉素、氯喹、卡巴胂。2、降压镇静药B类:肼屈嗪、苯巴比妥。B/D类:哌替啶。C类:甲基多巴、卡托普利。D类:地西泮、甲丙氨酯、氯氮草、二氮嗪、利血平、硝普钠。3、解热镇静药物B类:非那西丁、对乙酰氨基酚。B/D类:吲哚美辛、布洛芬、可待因、吗啡。C/D类:阿司匹林、水杨酸钠。4、利尿药物C类:呋塞米、乙酰唑胺、甘露醇。D类:氯噻嗪类、依她尼酸。5、激素类B类:胰岛素、降钙素、泼尼松。C类:倍她米松、地塞米松。D类:黄体酮、炔诺酮、雌二醇、雄激素、氯磺丙脲、甲苯磺丁胺、可得松。X类:己烯雌酚。6、抗癌药物D类:环磷酰胺、美法仑、噻替哌、阿霉素、长春新碱、顺铂、氮芥、氟尿嘧啶。X类:氨甲蝶呤。7、抗组胺药B类:西咪替丁、塞庚啶、苯海拉明、美克洛嗪。C类:异丙嗪、布可利嗪。第四节常用药物对胎儿得影响青霉素类、头孢霉素类药物大多属B类,就是孕妇感染首选得抗生素。红霉素、阿奇霉素、林可霉素等药物属B类,对人体毒性小,对胎儿无致畸作用,孕妇可安全使用。青霉素制剂如哌拉西林、美洛西林等由于对胎儿安全性得研究不充分,故应于特殊情况下才使用。含甲基硫四唑侧链得头孢菌素类妊娠期应慎用。一、抗生素无味红霉素可导致肝内胆汁瘀积与肝脏受损,就是妊娠期禁忌得药物。罗红霉素、麦迪霉素、交沙霉素等尚缺乏分类资料,应慎用。庆大霉素、卡那霉素、链霉素为C或D类,为听神经毒性及肾损害。孕期避免应用。喹诺酮类如诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等均属C类,在动物实验中发现可引起软骨坏死。孕期避免应用。氯霉素(C类):可导致新生儿“灰婴综合征”。孕期避免应用。四环素(D类):对母婴均有危害,就是典型得致畸药物,可损坏肝脏、肾脏,引起胎儿骨骼发育异常。孕期避免应用。磺胺(C类):可与胎儿血清胆红素争夺血清蛋白,生后发生高胆红素血症。孕期避免应用。利福平(C类):可引起死胎、脑积水、肢体畸形。孕期避免应用。二、抗病毒药无环鸟苷(C类):就是抗疱疹病毒药物,包括单纯疱疹、带状疱疹及巨细胞病毒。尚无早期妊娠用药得报道,妊娠中、晚期用药报道无不良影响,但不用于治疗一般得粘膜皮肤疱疹,仅用于威胁生命得全身弥漫性感染。阿糖腺苷(C类):对孕妇用药后得影响研究较少。利巴韦林(X类):就是目前常用得广谱抗病毒药物,有致畸作用,孕期禁用。金刚烷胺(C类):可致畸,孕期一般不用。三、抗过敏药安其敏、苯海拉明均属C类在妊娠早期可导致胎儿肢体缺损、腭裂或新生儿黄疸、呼吸抑制,孕期避免使用。氯苯那敏为B类,孕期可选用。四、解热镇痛药非那西丁属X类,孕早期大剂量应用对胚胎有致畸影响,可致神经系统、骨骼与内脏畸形。阿斯匹林为C类,但如晚期大量使用,则为D类,引起肝功受损、凝血因子缺乏及颅内出血。布洛芬、扑热息痛为B类,副作用小,安全性高,目前报道孕妇使用解热镇痛药宜选用扑热息痛。麻醉性止痛剂:不论即刻得短时应用或长时应用,均可迅速经过胎盘影响胎儿。五、镇静安定药长期服用氯丙嗪(C类)可致胎儿视网膜病变氟哌啶醇(C类)可致胎儿四肢畸形眠尔通、地西泮与利眠宁均属D类,可致胎儿畸形。镇静药常用于治疗恶心、呕吐。分子量小又为脂溶性,能很快通过胎盘,由于胎儿排泄功能较差,药物积聚在心脏较多,可引起胎儿心率减少,高胆红素血症,肌张力减低,低体温等。六、抗癫痫药几乎所有得抗癫痫药物都能很容易地通过胎盘,孕妇应用抗癫痫药物可增加胎儿畸形发生率。苯妥英钠、去氧巴比妥、苯巴比妥均属D类,孕早期可致心血管畸形、唇腭裂、骨骼与外生殖器发育异常,孕晚期造成新生儿窒息。苯妥英纳综合症:母体在妊娠早期服用苯妥英钠,引起胎儿畸形。表型特点:腭裂,四肢短小,肾畸形及脑积水,鞍鼻等畸形。鉴于癫痫频繁发作对孕母及胎儿均能造成严重后果,若为控制、缓解病情,应用苯妥英钠还就是利多弊少。七、抗糖尿病药甲磺丁脲与氯磺丙脲属C类能引起死胎、新生儿死亡或多发性畸形与兔唇。胰岛素(B类)也可引起胎儿畸形。但孕妇患糖尿病时疾病本身也可造成胎儿畸形,故该类药物就是否引起畸形,尚待证实。妊娠时糖尿病须用胰岛素控制,否则易出现各种危害磺脲类降糖药可刺激内源性胰岛素得产生与释放,妊娠末期应用可增加新生儿低血糖得危险性,妊娠时不用八、抗甲状腺药甲状腺素穿过胎盘得量较少,对母婴无其她不良影响;丙硫氧嘧啶、她巴唑、卡比马唑均属D类,可影响胎儿甲状腺功能,导致死胎、先天性甲状腺功能低下或影响胎儿脑与骨得发育。孕妇长期应用碘化物(含碘化物得祛痰药),可致胎儿先天性甲状腺肿,并合并甲状腺功能低下及智力低下,避免长期使用此类祛痰药放射性同位素碘可穿过胎盘集中到胎儿得甲状腺上,大量抑制功能,小量致甲状腺癌,妊娠期禁用此药九、激素类药物雌激素:雌激素往往作为保胎药用于孕妇。早期服用雌激素,会男胎女性化、内脏畸形、脑积水、眼耳发育不全、四肢缺损或短肢;娩期服用雌激素,出现女婴在青春发育期可发生阴道癌、宫颈癌等。黄体酮(孕激素):可造成女婴男性化,男婴尿道下裂。在早期妊娠时应用己烯雌酚,小儿长大至青春期后可能发生生殖器多发性疾病或畸形。雄激素:雄激素中得睾丸酮可使女性胎儿得外生殖器男性化。口服避孕药——可致胎儿生殖器官畸形。如女胎男性化,阴蒂肥大,阴唇融合,男胎尿道下列等畸形。早孕期服大量避孕药可致多器官畸形及染色体畸变。肾上腺皮质激素——在妊娠14周以前,如果大剂量或持续应用肾上腺皮质激素,可引起死胎、早产、兔唇、腭裂、无脑儿等畸形。糖皮质激素:在妊娠14周内大剂量应用,可引起死产、早产与颚裂。此类药物有地塞米松、倍