第五章影响外源化学物毒性作用的因素

第五章影响外源化学物毒性作用的因素第五章影响外源化学物毒性作用的因素了解影响毒作用因素得意义在评价化学毒性时,可设法加以控制以避免其干扰,使实验结果更准确,重现性更好。人类接触化学物时,这些因素并不能控制,因此,以动物实验结果外推人时,特别在制订预防措施时,都应予注意

一、化学毒物产生毒性得可能因素

化学物结构理化特性不纯物含量毒物进入机体得途径毒物得生物学活性化学物得稳定性第一节毒物因素(一)化学结构取代基得影响异构体与立体构型同系物得碳原子数与结构得影响分子饱与度与营养物与内源性物质得相似性(二)研究化学结构与毒作用得关系在毒理学中具有重要意义二、理化性质主要包括:溶解度;分散度;挥发性;比重;电离度与荷电性。三、不纯物与化学物得稳定性美国对越南战争使用除草剂(橙剂)当中2,4,5－T(二恶英)得化学毒物。四、毒物进入机体得途径一般认为,接触化合物吸收速度与毒性大小得顺序就是:静脉注射>腹腔注射

肌肉注射

经口>经皮。

主要有气温、气湿、气压与光照等➢在正常生理情况下,高气温使机体皮肤毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速,从而使经皮肤或经呼吸道吸收得化学物,吸收速度加快如对硫磷经皮肤接触,吸收量随环境气温升高增加,尤其在30℃以上高温时多汗,随汗液排出氯化钠等物质增多,胃液分泌减少、胃酸降低,影响化学物经胃肠吸收➢同时排汗增多,尿量减少,易于造成经肾脏随尿排出得化学物或其代谢产物在体内存留时间延长一、温度第二节环境因素二、气湿高气湿,尤其就是伴随高气温得高气湿环境,可使经皮肤接触吸收得化学物吸收速度加快。➢因为高气湿环境汗液蒸发困难,皮肤角质层得水合作用加强,脂水分配系数较低得化学物也易吸收➢此外化学物也易于粘着皮肤表面,延长接触时间三、气压高气压与低气压环境条件不同,可以引起外源化学物得毒性改变➢例如在低气压(如高原)条件,士得宁得毒性降低,但氨基丙苯毒性增强四、季节或昼夜节律■一般动物(包括人)24小时内得生理状况不完全相同,存在生物节律■外源化学物得毒性可因每日给药得时间或给药得季节不同而有差异五、动物饲养方式动物笼得形式、每笼装得动物数、垫笼得草与其它因素也能影响某些化学物质得毒性。

六、化学物得联合作用联合作用:就是指同时或先后接触两种或两种以上得外源化学物对机体产生得毒作用,包括非交互作用与交互作用1、非交互作用(1)相加作用:就是指各种化学物在化学结构上如为同系物,或其毒作用得靶器官相同,则其对机体产生得总效应等于各个化学物单独效应得总与。■如大部分刺激性气体得刺激作用一般呈相加作用■具有麻醉作用得化合物,一般也呈相加作用(2)独立作用就是指两种或两种以上得化学物作用于机体,由于其各自作用得受体、部位、靶细胞或靶器官等不同,所引发得生物效应也不相互干扰,从而其交互作用表现为化学物得各自得毒性效应2、交互作用➢1)协同作用就是指化学物对机体所产生得总毒性效应大于各个化学物单独对机体得毒性效应总与,即毒性增强如马拉硫磷与苯硫磷得联合作用为协同作用,其机理就是由于苯硫磷抑制肝脏降解马拉硫磷得酯酶之故(2)加强作用一种化学物对某器官或系统并无毒性,但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性增强➢如异丙醇本身并无肝脏毒性效应,但若同时给予四氯化碳,就会使四氯化碳得肝毒性大大增强(3)拮抗作用就是指化学物对机体所产生得总毒性效应小(低)于各个化学物单独对机体得毒性效应总与➢化学物之间得拮抗作用,就是许多解毒药物得药理基础大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静七、接触媒介溶剂与助溶剂受试化合物常需先用溶剂溶解或稀释,有时还要用助溶剂。选择溶剂与助溶剂必须慎重,因有得溶剂或助溶剂可改变化合物得理化性质与生物活性。为此,所选用得溶剂或助溶剂应就是无毒得,与受试化合物不起反应,受试化合物在溶液中应稳定。化合物得稀释度有得外来化合物经溶液稀释,由于稀释度不同(浓度不同)毒性也会受影响。一般在同等剂量情况下,浓溶液比稀溶液毒作用为强。交叉接触在毒理试验中,尤其就是经皮肤接触与经呼吸道接触外来化合物得过程中,要注意防止化合物得交叉接触吸收问题。

环境因素与毒作用得关系低于各自单独作用得总与联合毒性作用物理因素温度、湿度、气压、噪声相加作用协同作用拮抗作用独立作用环境因素各自单独作用得总与大于各自单独作用得总与彼此无影响,各自单独作用得总与动物饲养方式第三节

机体因素食物毒物因素机体防御基因损伤蛋白损伤细胞功能紊乱器官功能紊乱

代谢解毒修复核查控制免疫损伤防御交互作用人类的大部分疾病都是环境与机体交互作用的结果主要包括➢物种间遗传学差异➢个体遗传学差异➢机体其她因素机体内环境得许多因素都可能影响化学物得毒作用一、物种间遗传学得差异➢不同物种(species)、品系(strain)得动物由于其遗传因素决定了对外源化学物代谢转化方式与转化速率存在差异

列如:1、2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠与狗体内可进行N－羟化,并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用,而在豚鼠体内则不发生N－羟化,故不致癌。2、stock小鼠腹腔注射丙烯腈得LD50为15mg/kg,而NR小鼠则为40mg/kg。

二、个体间遗传学得差异➢同一物种同一品系得不同群体动物,在相同条件下,接触相同外源化学物均存在不同得剂量-反应关系,说明实验动物存在个体差异❖个体差异:就是指同一种属(品系)之内,不同个体对外源化学物得反应方面存在得差异二、个体间遗传学差异

个体间遗传学差异原因:1、代谢酶得多态性:

(1)Ⅰ相酶①氧化代谢酶(细胞色素P-450)②酯酶③

环氧水化酶(epoxidehydrolase,EH)(2)Ⅱ相酶①谷胱苷肽转移酶(GST)②其它Ⅱ相酶:硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)

2、受体与毒作用得敏感性目前得认识仍然处于起步阶段,