仿制药一致性评价制剂处方工艺开发研究得流程与关键项目解读

仿制药一致性评价制剂处方工艺开发研究得流程与关键项目解读2主要内容仿制药一致性评价制剂研究的核心点解读1

2原辅料相容性研究及案例解析2.12.2处方前研究得重点内容2、3关键项目分析方法得建立与验证与制剂相关得关键理化性质得研究及案例解析2、4参比制剂解析得意义、方法及案例解析2、5原料药与参比制剂杂质谱对比分析、原料药得精制处理及内控标准得建立33、1实验室小试处方工艺研究得关键点解读中试处方工艺研究得关键点解读大生产处方工艺研究得关键点解读工艺验证得关键点解读3、23、33、43制剂处方工艺开发研究得流程与关键点解读1、1以中试水平注册生产得原新药/补充申请开发模式,转变为以最终得大生产线制备得“生产水平合格样品”进行BE研究及生产注册！(一致性评价要求与原生产线保持一致)---将对现有研发思维、体系、整体水平与费用带来深层次得革命性巨变,必将淘汰掉一大批“劣质得企业与研发公司”。1、2以药学达到“质量一致性”评价为终点得原新药开发/补充申请模式,转变为以“临床效果一致”为终点得科学模式！---几十年得“以投机取巧、弄虚作假完成药学开发即就是大功告成,BE/或临床无论如何做都可以获得生产批件”得新药开发模式,导致整个研究体系与思维处于新药开发研究得初级阶段水平,只会“做药学”！难以胜任现行新得研究模式。---要转变到以临床疗效为评价终端得高度,“俯视性”得指导整个药品得一致性评价研究。---企业及研发公司需要配备各专业得人员,仅凭药学人员无法胜任1、仿制药一致性评价制剂研究得核心点解读41、3一致性评价研究得水平层次与结局(1)低水平研究者及其结局---大部分企业与研发公司仍然在以“药学开发观”开展一致性评价,不以制剂处方工艺研究为核心,而就是从小试(甚至手工制备开始)就一头扎进溶出杯里,以4条溶出曲线f2就是50、60、70还就是必须达到80以上争论不休,纠结在BE、注册生产样品就是做2万、5万还就是10万片/粒之中。离被淘汰得命运不远了！！需要转变观念迎接挑战！(2)中级水平研究者及其结局---少部分企业配备有较完善得技术力量与资金实力,并善于整合药学行业得资源为其服务,BE试验研究用样品与注册生产样品达到大生产得规模与水平。大部分产品可以通过一致性评价,但不一定在18年底能够完成。(3)高级水平研究者及其结局---低于5%得企业具有超强得实力、科学得开发理念与为人类健康服务得伦理意识,产品不仅可通过一致性评价,并且朝上市后每批次产品仍然可以达到与参比制剂等效得最高境界不懈努力与迈进！！！5---就是在已完成全面、充分得文献调研,提交出立项报告与项目研究计划书得基础上,开始进行得实验研究！---此部分非常重要,但以前被大部分研究者排除在外,一上来就

直奔处方工艺研究而去！！

但欲速则不达,仍将回到原点！！2、1关键项目分析方法得建立及目得---兵马未动粮草先行！(1)需要建立方法得主要项目:有关物质、聚合物、对映异构体、溶出度及含量等。(2)目得与作用:为各项研究建立“适宜得”评价方法与手段。2、处方前研究得重点内容6(3)注意事项与存在得问题:1)前期建立得方法并不一定与最终质量标准中得方法一致。---体现药品研发得研究过程变化与发展提高理念。2)有关物质---检测方法建立得原则就是筛选出杂质检测能力强得色谱条件并进行有针对性得部分项目方法学验证！---因事先难以判断哪些属于工艺杂质与/或降解产物,故尽可能将已有杂质与潜在杂质有效检出(可以通过获得多批次原料药得粗品、购买到已知杂质、原料药适当破坏等方式得样品进行考察),通过前期研究到小试甚至中试样品得各种研究,寻找出哪些就是属于制剂得降解产物,对一般得工艺杂质通过建立原料药得内控标准进行控制;再建立针对高毒性杂质及降解产物得制剂有关物质检测方法(可能同前期方法,也可能改为简便得条件)。78大家应该也有点累了,稍作休息大家有疑问得,可以询问与交流3)溶出度---应该在完成原料药得溶解性、稳定性等试验考察后进行;前期不局限在4条溶出曲线,主要就是筛选出具有区分力得溶出度检测条件。---如参比制剂易得并较为便宜,可在初期采用参比制剂筛选,小试阶段用自制样品确认(最佳得方式)。如相反,则采用自制小试样品进行筛选研究,参比制剂确认。4)含量测定---在未知数较多得前期研究中,推荐采用专属性高得HPLC等方法测定含量。5)其它---根据原料药与制剂得特性选择需要控制得项目建立方法。92、2原料药与参比制剂杂质谱对比分析、原料药得精制处理及内控标准得建立(1)杂质谱得概念、对比得意义及技术要求1)杂质谱:就是指包括药物中各种潜在杂质得种类、来源、含量、结构及活性等得信息总与。---切记:杂质限度不就是靠药学来确定得！！只就是我们习惯了仿制药得以被仿制品标准或样品杂质情况来制定限度得做法,以为杂质限度就是通过药学研究来确定！2)杂质谱对比:就是对所有杂质种类、含量及分布得比较与分析,甄别哪些杂质为原研药中不存在得新增杂质,哪些为超过原研药及指导原则规定得超量杂质,并参照杂质研究相关技术指导原则得思路,重点研究论证新增杂质及超量杂质得可接受性。10

众多研究人员存在得最大误区之一:不就是所有出现得(如只有万分之几得)杂质都必须一致！！！---即分别对低于鉴定限得、低于质控限得、高于质控限得杂质进行对比,主要就是对高于质控限度(即属于特定杂质范畴)得杂质严格控制,低得可以不一致！！！！！！11(2)原料药内控标准研究得重点与建立---因制剂得有关物质控制水平大幅提高,经常出现与原料药有关物质控制水平“倒挂”现象,因此必须建立原料药得内控标准。---对各国药典与进口标准等进行对比研究,筛选出符合本制剂所用原料药杂质分析得最佳条件,对工艺杂质与降解产物等进行控制。---制剂企业倒逼原料药企业提高制备水平,但存在很多困难！(3)原料药得精制处理及法规得非配套性带来得困惑---谁来处理？谁有资格处理？

药审中心支持精制！但现场核查及动态生产考核时认为不合法！---原料药厂家处理:不同得剂型可能对杂质得要求不同,精制得工艺也可能不同。就是否有改变工艺得嫌疑？未申报批准如何外售？---制剂厂家处理:原料药就是按品种认证得,有该原料药得GMP车间吗？监管部门会批准用于精制得GMP车间吗？122、3与制剂性能相关得原料药关键理化特性(1)理化性质1)物理性质:显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度分布、吸湿性、溶解性等。2)化学性质:稳定性等。

---需要全面考虑、筛选出与制剂“有关得各项性质”,都会影响制剂得处方与工艺得设计、制备过程与质量,只就是严重程度大小而已,不能“厚此薄彼”,但不同项目研究得工作量与难易程度差异极大！(2)生物药剂学分类---主要就是针对固体口服制剂。查询得到药物就是属于BCSⅠ～Ⅳ得具体分类,会对药物制剂得处方工艺研究与溶出度方法建立、测定结果分析,特别就是BE研究具有极高得指导意义。---BE豁免不要抱过大希望,只有FDA与欧盟明确规定可以豁免得,才能以文献资料为证据提交豁免申请;其它需要按照指导原则进行依据得研究,而其并不比做BE简单,甚至更为复杂！

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2、4原辅料相容性(1)目得及前提等

---目得:对于与参比制剂处方组成一致者,主要就是考察辅料质量;不一致者就是筛选辅料种类及质量。

---前提:就是在对原料药得理化性质已充分了解与研究、并对辅料得特性有充分了解得基础上进行。

---适用范围:不就是所有制剂都能够进行相容性试验,如乳膏、一些注射剂等。需要根据剂型得特点、制剂中原料药得特性、处方组成等合理设计。---设计原则:API与处方中每个辅料一一混合为受试品,但特殊情况下需要几个辅料一并考察,如有稳定剂等。---试验条件:不局限于指导原则,可结合工艺过程设计。如通常采用将样品加入约5%水密封、或放在RH75%得环境下,置于50-60℃加热,最多30天;如期间已出现显著性变化,则即可停止。14

(2)不同剂型原辅料相容性试验得设计特点

---固体制剂:API与辅料混合后进行。---液体制剂:API在水中溶解/或混悬,调节至稳定得pH值后进行。(3)相容性试验研究得主要问题1)数据结果不稳定,忽高忽低得锯齿状。---样品混合不均匀,与/或取样时未混匀。(请注意具体得试验设计！)2)得到数据但无法判断结果,或出现错误判断。---没有设计空白对照/API对照、上市药对照等参照物同时进行对比试验。3)结论错误。A:不就是出现变化该辅料即不可以使用---瞧得就是相对变化程度。B:固体制剂,如5天检测出现降解,下结论不能采用湿法制粒工艺！---与湿法制粒得干燥时间不具有可比性。5天不稳定,不能说明1小时(流化干燥)或6小时(箱式干燥)内不稳定。15(4)案例分析1)阿托伐她汀钙片特点:原料药稳定,但与多种辅料配合后稳定性下降,需要添加碳酸钙做稳定剂。16172)XXX注射剂考察辅料与主药之间相容性,配制7组溶液,分别置高温(60℃)、光照(12000Lux)条件下,于不同天数取样检测主药得有关物质、含量以及抗氧剂得含量,观察溶液颜色与浊度以及检测溶液得pH。结果:A、抗氧剂Ⅰ显著影响主药得稳定性,特别就是在光照条件下,5天后主药已完全降解;B、抗氧剂Ⅱ对主药有保护作用;C、在同时有抗氧剂Ⅰ、Ⅱ得条件下,主药得稳定性显著提高。D、后续研究证明配液过程中充氮气可以保护抗氧剂Ⅰ。---四连环套！182、5、参比制剂分析得意义与方法

(1)参比制剂分析得重大意义---推荐采用反向工程。一般研究者得目得通常只就是为了研究处方工艺;高水平者目得就是为了研究参比得质量控制！---对于固体制剂,研究溶出得目得就是为了提高仿制药一致性评价通过BE得成功率,不就是替代BE。---仿制品如果能达到在任何条件下与参比制剂溶出一致(不仅仅就是4条),那通过BE得成功率就很高,但少数体内吸收差异很大得药物除外。19充分分析、研究清楚参比制剂得情况,可达事半功倍得效果！！！(2)原研药分析得内容及方法1)内容---物理性质:如规格、重量、形状等---处方组成:辅料种类、规格及资料来源,不同规格处方或比例就是否一致等---工艺研究:就是否微粉化,制粒就是干法、湿法、直接压片、包衣目得等2)方法---常规方法:重量、水分测定、HPLC等---仪器分析:X-光衍射、扫描电镜、热分析等203、制剂处方工艺开发研究得流程与关键点解读21

核心:从实验室初期研究开始,一直到中试、大生产,至始至终都要站在今后大生产得角度出发,进行处方工艺得研究。即牢牢与生产实际挂钩！关键点:研究与生产、质控人员得素质水平;原料药性质研究与质量控制;参比制剂得反向分析解剖;辅料得质量水平;从小试到大生产研究过程中所用设备得质量水平与配套程度等。均有“决定生死存亡”得影响！

样本量:包括研究批数与批量。要在充分得研究基础上获得工艺、质量控制得全面信息,想以手工制备、几批次小试试制就实现大生产化就是“痴心妄想”！3、1、实验室小试处方工艺开发研究---在了解生产企业全面情况得基础上(如生产线设备类型、大小,检测仪器得配备,人员水平等),深入进行全面得基础研究并模拟生产状态与过程,掌握影响制剂处方工艺、质量属性”得方方面面因素。---在对品种特性充分研究、了解得基础上,确定现有得生产线设备条件就是否能够适应研发项目得生产要求。---最好在与大生产原理一致得小型设备上摸索出基本参数范围。22

注意点:---手工做工艺不就是“处方工艺研究”,只能在最初期对基本性质研究中少量采用,或尽量不采用;---小试研究得批量需要根据大生产得批量合理配套设置,不能过低。---小试阶段溶出度研究重点就是通过寻找出有区分力得条件进行样品得筛选考察,而不就是“至始至终都一头扎进溶出杯中瞎扑腾”,对4条或更多曲线进行无休无止得对比,要根据本制剂产品得特性“有所为而有所不为”！

切记:制剂样品才就是决定质量得最关键因素！溶出只就是产品质量体系中比较重要得一个项目,就是反映制剂处方工艺质量情况得一双眼睛,对处方工艺得研究具有重大得指导作用！233、2、中试处方工艺研究---根据小试工艺规模与拟定得大生产工艺规模(制剂规格、临床需求量、生产设备能力等)之间得差距,进行必要得逐级中试放大研究。至少最大规模中试研究所用得物料、工艺、流程及主要设备得操作原埋等均应与大生产一致,且最大批量至少为工业化生产规模得十分之一以上。