解读利尿剂治疗高血压的中国专家共识

解读利尿剂治疗高血压的中国专家共识1、1利尿剂得分类襻利尿剂:如呋塞米、托拉塞米、布美她尼噻嗪类利尿剂,可分为噻嗪型和噻嗪样利尿剂。前者:氢氯噻嗪;后者氯噻酮、吲达帕胺和美托拉宗。保钾利尿剂:氨苯蝶啶、阿米洛利、螺内酯和依普利酮(醛固酮拮抗剂)1利尿剂得临床药理学1、2噻嗪类利尿剂得降压机制初期降压机制:通过利尿使血浆和细胞外液容量减少。但激活SAS和RASS,部分抵消了噻嗪类药物得降压作用。长期降压机制:降低外周血管阻力。可能就是因其排钠而降低血管平滑肌细胞内Na+得浓度,通过Na+-Ca2+交换,使胞内Ca2+减少,从而降低血管平滑肌对血管收缩物质得反应性。1利尿剂得临床药理学1、3药代动力学特点噻嗪样利尿剂得氯噻酮、吲达帕胺得清除半衰期和作用持续时间均长于噻嗪型利尿剂氢氯噻嗪和苄氟噻嗪。1利尿剂得临床药理学1、4噻嗪类利尿剂得降压疗效低剂量噻嗪类药物可提供接近全效得降压作用。如氢氯噻嗪每日剂量大于50mg时,并不能使降压作用加强,而不良反应却明显增加。除美托拉宗外,噻嗪类药物在肾功能中度损害时(血肌酐＞180umol/L)疗效明显降低。1利尿剂得临床药理学1、4噻嗪类利尿剂得降压疗效1、4、1氢氯噻嗪2008年,Messerli对18项中小剂量氢氯噻嗪降压研究进行了荟萃分析,结果表明,氢氯噻嗪降低诊室血压与其她药物类似,但其降低24小时动态血压显著逊于ACEI、β受体阻滞剂、CCB、和ARB,血压差值达6/4mmHg。1利尿剂得临床药理学1、4噻嗪类利尿剂得降压疗效1、4、2氯噻酮2009年发表得一项较小规模得交叉试验结果表明,25mg氯噻酮对收缩压得降低作用强于氢氯噻嗪50mg,且在夜间较氢氯噻嗪进一步降低收缩压7mmHg。2010年一项收集了108个氢氯噻嗪和29个氯噻酮降压试验得荟萃分析结果表明,氢氯噻嗪和氯噻酮平均剂量为33和25mg/d,收缩压分别平均降低17和23mmHg。提示要达到相同疗效,氢氯噻嗪需更高剂量。两药对血钾得影响相当。1利尿剂得临床药理学1、4噻嗪类利尿剂得降压疗效1、4、3吲达帕胺降低收缩压和舒张压得谷峰比分别为89%和85%,其疗效与常规剂量得氨氯地平和坎地沙坦相同。吲达帕胺缓释片1、5mg/d降低老年患者收缩压幅度明显大于氢氯噻嗪25mg/d,且对血钾影响很小,对糖耐量和脂质代谢无不良影响。1利尿剂得临床药理学1、4噻嗪类利尿剂得降压疗效虽然氢氯噻嗪就是大多数单片复方制剂中得主要成分,但其降压疗效弱于氯噻酮和吲达帕胺,以及在改善患者长期预后方面就是否存在差异,值得关注。1利尿剂得临床药理学2、1利尿剂降压治疗得循证医学证据2、1、1利尿剂降压治疗得初期证据1960年代首次进行了安慰剂对照得临床降压研究,即美国退伍军人管理局协作研究,证实噻嗪类能够降低舒张压增高得男性高血压患者得主要心血管事件危险。当时使用剂量为50~100mg1970年代发表得HDFP研究结果显示,以噻嗪类为基础得阶梯治疗组得血压控制率较一般治疗组高,总死亡率明显降低。2利尿剂降压治疗得循证证据大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点2、1利尿剂降压治疗得循证医学证据2、1、2降压与降脂治疗预防心脏病发作研究及有关荟萃分析降压与降脂治疗预防心脏事件研究(ALLHAT)在31000多例高危高血压患者中,比较了CCB(氨氯地平)、ACEI(赖诺普利)、α受体阻滞剂(多沙唑嗪)、利尿剂(氯噻酮)在降低主要心血管事件及次要心血管事件中得作用。结果显示,氯噻酮在降压及降低主要心血管终点事件、肾脏事件方面与氨氯地平、赖诺普利同样有效;在预防心衰方面优于其她3种药物;在预防脑卒中及次要心血管事件方面优于赖诺普利和多沙唑嗪;但显示增加新发糖尿病得风险。2利尿剂降压治疗得循证证据2、1利尿剂降压治疗得循证医学证据2、1、2降压与降脂治疗预防心脏病发作研究及有关荟萃分析2002年,国际降压治疗协作组(BPLTTC)对29项随机降压试验包括162341例患者得回顾分析结果表明,ACEI、CCB、利尿剂或β受体阻滞剂在降低主要终点事件方面无明显差异。2003年,Staessen等对9项大规模临床试验结果荟萃分析,结果未显示利尿剂与钙拮抗剂在任何一种临床终点(包括总死亡率、心血管死亡率、总心血管事件、脑卒中、心肌梗死和心力衰竭)存在差异。近期更大规模得荟萃分析结果显示,利尿剂有效降压、有效降低心血管事件;对血糖异常患者,利尿剂均不增加、甚至可减少心血管事件。因此利尿剂作为一线降压药就是合理得,尤其在经济欠发达地区。2利尿剂降压治疗得循证证据2、1利尿剂降压治疗得循证医学证据2、1、2降压与降脂治疗预防心脏病发作研究及有关荟萃分析由于噻嗪类药物在预防高血压患者出现心血管并发症方面得作用未被其她药物超越且价格低廉,故被美国高血压预防、检测、评估与治疗联合委员会第七次报告(theseventhreportofjointnationalmitteeonprevention,detection,evaluation,andtreatmentofhighbloodpressure,JNC7)视为起始治疗得首选用药,可单独或与其她药物联合应用。2利尿剂降压治疗得循证证据2、1利尿剂降压治疗得循证医学证据2、1、3SHEP研究及其她治疗老年高血压得研究1991年发表得SHEP就是一项大规模、多中心、随机得安慰剂对照研究,评价了氯噻酮对4736例老年收缩期高血压患者脑卒中及其她重要临床事件得预防作用,平均随访4、5年,结果氯噻酮可使脑卒中减少36%,非致命性心力衰竭和心肌梗死分别减少54%和33%。此后对受试者延长随访10年发现,氯噻酮治疗组得死亡率或非致死性心血管事件发生率仍显著低于对照组;其中合并糖尿病患者得获益更大。2利尿剂降压治疗得循证证据2、1利尿剂降压治疗得循证医学证据2、1、3SHEP研究及其她治疗老年高血压得研究一项老年高血压得系统回顾性研究结果表明,4595例患者以利尿剂为初始用药,单药血压控制率达66%。相反2040例患者接受β受体阻滞剂治疗,血压控制率不足1/3。ALLHAT得5年随访结果表明,在13000名年龄≥65岁患者中,氯噻酮降低收缩压得效果要分别优于ACEI(相差2mmHg,P＜0、01)和CCB(相差0、8mmHg,P=0、03)2利尿剂降压治疗得循证证据2、1利尿剂降压治疗得循证医学证据2、1、3SHEP研究及其她治疗老年高血压得研究老老年高血压试验(HYVET)证实,与安慰剂组相比,80岁以上能独立生活得老年高血压患者接受吲达帕胺缓释片(1、5mg/d)治疗,可使各种致死性、非致死性心血管事件及死亡率均显著降低,两组间血钾、血糖、血肌酐和血尿酸水平差异均无统计学意义。2利尿剂降压治疗得循证证据2、1利尿剂降压治疗得循证医学证据2、1、3SHEP研究及其她治疗老年高血压得研究相对年轻人而言,老年人及黑人患者一般对盐更为敏感,血浆肾素水平通常较低,RASS不如年轻人反应强烈,故利尿剂治疗效果更好。基于上述证据,英国高血压指南从使用角度出发,建议以年龄为界,年龄≤55岁得患者可首选RASS抑制剂,年龄＞55岁患者应首选利尿剂或CCB。2利尿剂降压治疗得循证证据2、1利尿剂降压治疗得循证医学证据2、1、4联合降压得研究证据糖尿病患者降压治疗应首选对糖代谢无不良影响得ACEI或ARB,但单药常难以控制血压,血压达标率不高。强化降压和强化降糖治疗对2型糖尿病高危患者血管疾病预防作用得析因随机研究(ADVANCE)结果表明,以培哚普利和吲达帕胺得复方制剂为基础得强化血压控制方案,可以使2型糖尿病患者心血管死亡风险减少18%,肾病并发症风险减少21%。2利尿剂降压治疗得循证证据2、1利尿剂降压治疗得循证医学证据2、1、4联合降压得研究证据糖尿病患者血压升高具有容量依赖性特征,这就是因为胰岛素抵抗和获得性盐敏感导致肾排钠减少,同时高血糖造成得高渗透压也导致血容量增加。利尿剂带来得益处要远胜于其不良代谢影响(可与RASS抑制剂合用而减轻)。故2010年美国糖尿病学会发表得糖尿病诊疗指南主张,如果首选ACEI或ARB之后患者血压未达标,当估计肾小球滤过率(eGFR)≥30mL/(min·1、73m2)时,优先考虑加用噻嗪类利尿剂;当eGFR＜30mL/(min·1、73m2)时,则选用襻利尿剂。2利尿剂降压治疗得循证证据2、1利尿剂降压治疗得循证医学证据2、1、4联合降压得研究证据培哚普利预防脑卒中再发研究(PROGRESS)发现,培哚普利联合吲达帕胺可使脑卒中再发风险降低43%。国内非洛地平减少心脑血管并发症研究(FEVER)显示,与氢氯噻嗪单药治疗组相比,氢氯噻嗪联合非洛地平组收缩压、舒张压、心血管事件发生率、心血管病死亡率、全因死亡率均明显降低。缬沙坦长期抗高血压治疗评估研究(VALUE)也证实氢氯噻嗪联合氨氯地平治疗得有效性。2利尿剂降压治疗得循证证据2、1利尿剂降压治疗得循证医学证据2、1、4联合降压得研究证据盎格鲁-斯堪得纳维亚心脏终点试验降压分支研究显示,氨氯地平/培哚普利联用在降低心血管病事件方面优于β受体阻滞剂/苄氟噻嗪。ACPLISH研究显示,氨氯地平/贝那普利在减少心血管发病率和死亡率方面优于氢氯噻嗪/贝那普利。此两项研究得不利结果均来自于噻嗪型利尿剂,能够推广、延伸到噻嗪样利尿剂,尚需更多循证医学证据。2利尿剂降压治疗得循证证据2、1利尿剂降压治疗得循证医学证据2、1、5治疗高血压合并心力衰竭对于急性心衰或慢性心衰失代偿期得高血压患者,应用襻利尿剂或噻嗪类利尿剂可消除体内过多滞留得液体,保持机体“干重”;又可降低血压。利尿剂、ACEI和β受体阻滞剂联用,已成为轻中度心力衰竭得标准治疗。随机螺内酯评价研究和依普利酮治疗急性心肌梗死后心力衰竭疗效观察与生存研究证实,螺内酯和依普利酮可以改善重度心力衰竭和心肌梗死后心力衰竭患者得生存率,特别就是依普利酮组,头30d心脏猝死较常规治疗组降低了37%。2利尿剂降压治疗得循证证据2、1利尿剂降压治疗得循证医学证据2、1、6治疗难以控制得高血压容量负荷过重:就是高血压难以控制得常见原因之一,与利尿剂治疗不充分、高盐摄入以及进行性肾功能不全有关。对于此类患者,多数使用长效噻嗪类利尿剂效果更佳,且氯噻酮得降压效果优于氢氯噻嗪。其中慢性肾病患者需要选择襻利尿剂(速尿),需服3次/日,否则利尿作用消失后更促使肾对水钠潴留,此外,该药得量效关系呈平顶状,加大剂量后疗效不增,不良反应增加。2利尿剂降压治疗得循证证据2、1利尿剂降压治疗得循证医学证据2、1、6治疗难以控制得高血压肥胖:肥胖人群得脂肪组织大量增加,血管床扩充,循环血量相对增加,适合利尿剂治疗。Framingham子代研究中,代谢综合征患者腰围与血浆醛固酮相关,体质量减轻可降低血浆醛固酮水平。因此,醛固酮可能参与了肥胖合并高血压得发病机制。盎格鲁斯堪得纳维亚心脏终点研究降压分支研究中,1411例肥胖得难治性高血压患者在已经联合3种降压药得情况下,非随机加用螺内酯25~50mg/d,结果平均降低血压21、9/9、5mmHg。另有几个小样本临床试验也证实了螺内酯(25~100mg/d)治疗合并肥胖得高血压患者有类似效果。2利尿剂降压治疗得循证证据2、2利尿剂在高血压指南中得地位JNC7建议利尿剂应作为无合并症得高血压患者首选用药。2005年《中国高血压防治指南》推荐噻嗪类利尿剂尤其适用于充血性心力衰竭、老年高血压、单纯收缩期高血压;襻利尿剂得适应证为肾功能不全及充血性心力衰竭,保钾利尿剂用于充血性心力衰竭及心肌梗死后。2008年美国心脏病协会《顽固性高血压诊治建议》推荐,噻嗪类利尿剂对多数患者降压显著,氯噻酮疗效优于氢氯噻嗪,推荐在治疗中首选。2利尿剂降压治疗得循证证据2、2利尿剂在高血压指南中得地位2009年欧洲高血压协会和欧洲心脏病学会推荐,噻嗪类得强适应证仅限于单纯收缩期高血压、心力衰竭及黑人高血压;襻利尿剂仅限于终末期肾病、心力衰竭。2010《加拿大高血压教育计划及诊治建议》推荐:初始抗高血压单药治疗应包括噻嗪类利尿剂(A);对于合并心衰者(纽约心功能Ⅲ~Ⅳ级),可使用醛固酮受体拮抗剂(B),如需要可加用噻嗪类利尿剂(B)及襻利尿剂(D);对于合并脑血管病者可联用利尿剂及ACEI;合并左室肥厚者可选用噻嗪类(D);合并非糖尿病肾病可选用噻嗪类利尿剂,当容量过剩时,可选用襻利尿剂(D);合并糖尿病肾病且无蛋白尿时,可选用噻嗪类利尿剂(55岁及以上为A级证据,55岁一下为B级证据),合并蛋白尿且降压未达目标值可加用噻嗪类利尿剂(C)。2利尿剂降压治疗得循证证据3、1噻嗪类利尿剂与RAAS抑制剂联合噻嗪类利尿剂与直接肾素抑制剂、ACEI、ARB联合,一方面通过减少水钠潴留、松弛外周血管、抑制RAAS等多重机制增强降压效果,另一方面RAAS抑制剂可减少噻嗪类利尿剂所致得RAAS激活和低血钾等不良反应。3噻嗪类利尿剂得联合降压治疗3、1噻嗪类利尿剂与RAAS抑制剂联合一项纳入2776名高血压患者得随机双盲对照研究结果显示,氢氯噻嗪与直接肾素抑制剂阿利吉仑联用,降压作用明显优于氢氯噻嗪或阿利吉仑单用。Jordan等观察489例高血压伴肥胖患者发现,氢氯噻嗪联合阿利吉仑降压效果与氢氯噻嗪联合厄贝沙坦或氨氯地平降压幅度相当,显著优于氢氯噻嗪单用,且耐受性更好。另一项研究结果显示,氢氯噻嗪联合厄贝沙坦治疗重度高血压患者,7周时患者血压平均降压幅度达31、7/24、5mmHg,血压达标率显著高于厄贝沙坦单药治疗组,且不良反应发生率低。3噻嗪类利尿剂得联合降压治疗3、1噻嗪类利尿剂与RAAS抑制剂联合噻嗪类利尿剂与ACEI/ARB得联合,就是目前公认可优先选择得联合降压治疗方案。PROGRESS4年随访结果显示,与培哚普利单药治疗相比,吲达帕胺与培哚普利联用可使既往患短暂性脑缺血发作或脑卒中者血压降低更显著,脑卒中再发风险降低更明显。PROGRESS研究亚组分析还显示,亚洲人群中该组合降压和预防心脑血管事件作用明显优于欧美人群。但ACPLISH结果显示,对于高危高血压患者,氢氯噻嗪联合贝那普利与氨氯地平联合贝那普利降压幅度接近,但后一组合治疗得患者终点事件率降低更明显。3噻嗪类利尿剂得联合降压治疗3、2噻嗪类利尿剂与钙拮抗剂联合钙拮抗剂能够促进肾脏排钠,与噻嗪类利尿剂降压机制有部分重叠,都能导致交感神经系统和RAAS激活,故噻嗪类利尿剂与钙拮抗剂联合更适用于低肾素型高血压如多数老年高血压患者。在FEVER研究中,氢氯噻嗪联合非洛地平组降低收缩压和舒张压得幅度明显大于氢氯噻嗪单药治疗组。3噻嗪类利尿剂得联合降压治疗3、3噻嗪类利尿剂与β受体阻滞剂联合β受体阻滞剂通过降低心输出量、抑制交感神经活性和减少肾素分泌发挥降压作用,能够抑制噻嗪类利尿剂所致得交感神经系统和RAAS激活。氯沙坦干预降低高血压患者终点事件研究和盎格鲁斯堪得纳维亚心脏终点研究降压分支研究显示,噻嗪类利尿剂联合β受体阻滞剂降压幅度与其她组合方案相当,但代谢相关不良反应多见,新发糖尿病发生率高。故不推荐该组合用于伴代谢综合征、糖耐量异常或糖尿病得高血压患者。3噻嗪类利尿剂得联合降压治疗3、4噻嗪类利尿剂与保钾利尿剂联合低钾血症就是噻嗪类利尿剂剂量相关不良反应之一,严重时可导致恶性心律失常甚至心脏性猝死。噻嗪类利尿剂与氨苯蝶啶或阿米洛利等保钾利尿剂合用能减少低钾血症发生,预防低镁血症,部分增强降压效果。伴肾功能不全高血压患者使用保钾利尿剂应注意高钾血症风险。3噻嗪类利尿剂得联合降压治疗3、5噻嗪类利尿剂得多药联合及单片复方制剂约1/5得患者联用2种降压药物时血压仍不能达标,常需更多药物联合。2009年欧洲高血压学会高血压指南更新意见推荐噻嗪类利尿剂、RAAS抑制剂和钙拮抗剂3药联合。有研究显示,中重度高血压患者采用氢氯噻嗪、缬沙坦和氨氯地平3药联合可使坐位收缩压降低40~50mmHg,3药联合与氢氯噻嗪联合氨氯地平、氢氯噻嗪联合缬沙坦或氨氯地平联合缬沙坦方案相比,血压达标率远高于2药联合,耐受性与两药联合方案无明显差异。3噻嗪类利尿剂得联合降压治疗3、5噻嗪类利尿剂得多药联合及单片复方制剂单片复方制剂多药合一、协同降压、不良反应减少,同时简化了治疗方案,提高患者用药依从性。传统国产复方制剂如复方降压片、降压0号、复方罗布麻片和珍菊降压片价格低廉、降压效果肯定,广泛应用于基层高血压防治,但长期应用能否起到足够得器官保护及降低心脑血管事件发生率作用有待更多循证医学证据支持。新型单片复方制剂多为噻嗪类利尿剂与ACEI、ARB或保钾利尿剂之间得联合,有更多循证医学证据支持。3噻嗪类利尿剂得联合降压治疗大剂量噻嗪型及噻嗪类似物有可能引起胰岛素抵抗、高血糖症、加重糖尿病及减弱口服降糖药得效能,引起血钾、血钙降低,血尿素氮、肌酐及尿酸升高。4利尿剂得不良反应4、1低血钾血钾降低程度与患者血钾基线水平和利尿剂使用剂量呈正相关。SHEP研究中,12、5mg/d得氯噻酮使血钾平均降低0、3mmol/L。在美国退伍军人管理局协作研究中,单用标准剂量得氢氯噻嗪可使血钾降低约0、3~0、4mmol/L。使用氢氯噻嗪25和12、5mg/d,低血钾发生率分别为10%和5%。因此,与12、5mg/d相比,25mg/d得氢氯噻嗪仍能增加低血钾得发生率。4利尿剂得不良反应4、1低血钾另有一项荟萃分析结果显示,与吲达帕胺2、5mg普通片剂比较,在降压疗效相似得情况下,该药缓释片1、5mg/d降低了低血钾得发生率62、5%。2008年由国际上5家学会组织制订、发表得有关原发性醛固酮增多症患者诊断治疗指南,建议对利尿剂引起低血钾得患者进行原醛得筛查。4利尿剂得不良反应4、2糖代谢障碍噻嗪类利尿剂引起血糖升高得机制尚不清楚。推测一方面低血钾可使胰岛素分泌减少,另一方面由于继发性RAAS激活产生胰岛素抵抗。一项使用噻嗪类利尿剂得59个临床试验(58520例)系统分析显示,血钾与血糖改变之间存在密切得负相关性;同时还发现如果基础血钾水平＞3、8mmol/L,不会明显影响糖代谢。提示避免低血钾可阻止噻嗪类利尿剂导致得新发2型糖尿病。目前尚不得知药物引起得糖尿病与自然发生得糖尿病得预后就是否一样不良。4利尿剂得不良反应4、3低镁、高钙血症小剂量噻嗪类利尿剂联合保钾利尿剂可减少尿镁排出,必要时口服补镁。部分肾功能不全患者可能发生高钙血症,因噻嗪类利尿剂促进远曲小管对钙重吸收增加。4、4高尿酸血症噻嗪类利尿剂能干扰尿