肺隐球菌病的诊治进展

肺隐球菌病的诊治进展7月肺隐球菌病是由新型隐球菌感染所引起的慢性或急性深部真菌病,隐球菌进入肺部常为感染的第一步,其后也许出现全身播散,尤其可引起隐球菌脑膜炎。近年来无论在免疫力低下或免疫力正常的个体中,肺隐球菌病的报道都逐年增多,现将近年来有关肺隐球菌的诊治进展做一综述。流行病学隐球菌属包括37个种和8个变种,致病菌重要是新型隐球菌。新型隐球菌有3个变种,即新生变种(varneoformans)、格特变种(vargattii)和格卢必变种(vargrubii)。按血清学分类可分为A、B、C、D及AD共5型,此外尚有少许不确定型。A型广泛分布于世界各地,B型与C型重要分布于中非洲及美国的南加州,D型在欧洲较常见[1]。A、B、D及AD型在我国均存在,以A型最多见,尚未发现C型。。鸽粪被认为是最重要的传染源,能分离出隐球菌的动物有马、奶牛、狗、猫、山羚羊、貂、猪、考拉、鼠等。也许的感染途径:(1)吸入空气中的孢子,为重要途径。隐球菌孢子抵达肺部可引起肺部感染,常为一过性,不易被发现,继而播散至全身,但也可引起严重的肺部病变;(2)创伤性皮肤接种;(3)吃进带菌食物,经肠道播散全身引起感染。肺隐球菌病在整个肺部真菌病变中仅次于肺曲菌病,占20%左右。发病率男女之比约为2∶1,发病年龄为20～65岁。发病机制和病理变化

隐球菌进入肺部后有3种体现形式:(1)隐球菌定植:可以定植在气道或肺泡,不产生症状,也无影像学变化,在慢性肺部疾病患者中常见;(2)隐球菌汇集:菌体在肺泡内生长但不引起机体的炎性反应;(3)肉芽肿形成:病理变化体现为初期肉眼可见黄白色或粉红色胶状半透明物质,晚期则为大小不等的肉芽肿,病灶内可见干酪样坏死和小的空洞,不形成钙化,周围无明显包膜。轻易引起隐球菌病的原因包括慢性消耗性疾病,如糖尿病、结节病、白血病、晚期肿瘤、艾滋病(AIDS)以及器官移植患者等,在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者中,肺隐球菌病的发生率为5%～10%,据报道,免疫功能正常人群的年发病率为012%,而AIDS患者年发病率为80%～90%。没有任何肺原发病症和肺构造异常而形成肺隐球菌感染称为原发性隐球菌型肺炎,约50%是发生在免疫功能正常者中,大多数患者肺为单一受累器官。显微镜下,初期病灶内可见汇集成堆的大量隐球菌菌体,并见出芽繁殖。病灶内有较多炎性细胞浸润,重要为单核细胞、淋巴细胞和浆细胞。肉芽肿重要由巨大的泡沫状巨噬细胞、多核巨细胞和淋巴细胞等构成,巨噬细胞内吞噬有隐球菌菌体。肺隐球菌病常见的病理类型有3种:孤立性肉芽肿型、粟粒性肉芽肿型及肺炎型,后两型重要见于免疫功能低下或长期应用免疫克制剂者,可累及多种肺叶;孤立性肉芽肿型则多见于机体免疫力正常的患者,也可体现为多种肺叶受累。临床体现肺隐球菌病患者的临床体现无特异性,症状轻重不一。根据临床体现可以分为下列3种状况:(1)无症状型:对于正常宿主,绝大多数的病例是在接受胸部X线透视时偶尔发现的,这些患者中大部分体现,分没有任何临床症状。(2)慢性型:常为隐匿性起病,体现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热、盗汗、气促、体质量减轻、全身乏力和咯血,查体一般无阳性发现。(3)急性型:隐球菌性肺炎偶尔可体现为急性严重下呼吸道感染,导致急性呼吸衰竭。这种状况尤其多见于AIDS患者,临床上体现为高热、气促和低氧血症,与肺孢子虫肺炎(PCP)十分相似。查体除气促和紫绀外,有时双肺可闻及细湿啰音,很少数患者并发胸腔积液而出现对应临床体征。而宿主免疫功能状态决定着隐球菌感染有关的临床体现和放射学体现。对于免疫功能正常的宿主,肺隐球菌病可以仅有放射学检查异常,而无症状。相反,对于免疫克制状态的患者,肺部损害一般为全身播散性隐球菌病的局部偶尔还可出现严重的呼吸系统症状甚至呼吸衰竭。如隐球菌不能局限在肺部,就有也许发生全身播散,其中以侵犯中枢神经系统最多见,可引起隐球菌性脑膜炎。影像学体现肺隐球菌病发病部位、大小及范围:大多数患者重要体现为双肺野多发大小不等结节性块影,上下肺野无明显差异。因原发性肺隐球菌病系慢性感染且一般无临床体现,故病变的大小与患者就诊时间有关,可为1.0～2.0cm小结节,亦可为数厘米甚至达10cm的肿块。也有学者认为病变好发于右下肺,多数学者认为病变无明显好发部位,双肺各叶均可累及。免疫功能正常者,肺隐球菌感染影像学重要体现为肺单发病灶,并以肺野周围为主,显示为结节或肿块,而呈肺实变者较少,多发病灶者极为罕见。而免疫缺陷患者则体现为多种异常阴影,如多发结节等。原发性肺隐球菌病一般体现为孤立性肺结节或局部浸润性实变,肺隐球菌病团块形病变的特点是多以胸膜为基底。X线体现:胸部X线片变化可归纳为5项:(1)肺局限性小斑片或大片状肺实质浸润;(2)肺局限的孤立或多种结节影,直径>5mm,一般为2～10cm,其内可见“支气管征”;(3)双肺弥漫性病变,肺实质为粟粒状小结节状浸润阴影或肺间质为网状结节影;(4)炎性浸润病变,可呈小片状、节段性或叶性分布,也可伴有空洞、纤维化、胸腔积液及肺门淋巴结肿大等;(5)多种征象的混合存在,一般认为病变发展到了晚期可出现肺部多种病理变化混合的体现。5项变化中第1、2项多见于免疫功能正常的患者,第3项多为免疫功能严重受克制的患者,第4、5项为也许合并的病变。有学者认为在AIDS患者中,常见有肺间质变化及肺门淋巴结肿大;而在非AIDS患者中重要为块状影或实变影,而肺不张、淋巴结肿大、胸腔积液及脓胸少见。CT体现:CT是诊断肺隐球菌病的重要手段之一。重要体现为:浸润性实变:CT的肺隐球菌病的CT体现呈1)支气管浸润多为局限浸润性实变,病灶呈大小不等、形态各异、单发或多发的浸润性病变。可为小条片状、团片状或单肺叶、多肺叶病变,边界较模糊,密度不均,可见“支气管气像”或“空泡征”,部分可见坏死空洞。(2)肺部肿块或结节:结节多为孤立性,亦可为多发结节,结节大小不等,直径为0.5～6.0cm,甚至更大,边界多较清晰,形态多不规则,可有分叶及毛刺,40%的病灶周围或邻近肺野环有毛玻璃样模糊影,称为“晕征”。大多数病灶位于肺外带及胸膜下,可有边缘光滑的空洞形成并累及胸膜。个别病灶可有毛刺及“胸膜凹陷征”,不易与肺癌鉴别。(3)弥漫混合病变:体现为结节、斑片、团块、大叶实变多样化病灶共存。总之,肺隐球菌病CT体现多样。病变多见于两下肺,免疫功能正常的成人多见多发结节灶、团块和片状渗出影,而免疫功能受损的成人和小朋友则以渗出影更多见,确诊有赖于病理学检查。诊断肺新型隐球菌病较为少见,其临床和影像体现多样,易被误诊。临床诊断原则为:有肺部感染的症状与体征;胸部X线片或CT检查肺部有炎症或(和)结节影;用0.9%氯化钠溶液漱口后采集痰标本,持续3次以上痰或气管抽吸物培养有隐球菌生长;有胸腔积液者,其胸腔积液培养亦有隐球菌生长;在获得的病变组织中发现隐球菌则为确诊根据。诊断措施重要有:(1)血清学检查。可采用Eiken试验,即运用蛋白酶对血清预处理,可明显提高检测的敏感性,除血清外,还可检测痰液、胸腔积液、支气管肺泡灌洗液(BALF)中抗原滴定度。血清中隐球菌抗原滴度的增高对有HIV感染者很有协助,提醒有隐球菌病,而对无HIV感染者,滴度的增高对隐球菌病诊断的意义不能肯定。(2)病原学和组织学检查:通过不一样途径获得的多种组织标本中,若能找到隐球菌或培养有隐球菌生长,即为肺隐球菌病确诊的根据。若在痰中找到新型隐球菌的圆形厚壁孢子,对新型隐球菌感染也有诊断价值。PAS染色因其黏液和胞质染成粉红色背景相对“纯净”有助于寻找隐球菌;GMS2Masson染色菌体呈黑色。HE染色菌体呈圆形小空泡状。痰涂片墨汁染色找隐球菌的措施比较简朴易行。(3)由于新型隐球菌对中枢神经系统有较高的亲和力,因此对肺隐球菌病患者行腰椎穿刺检查是有必要的。1990年以来聚合酶链式反应(4)(PCR)技术已经开始用于真菌的检测及研究,因其良好的特异性及敏感性被认为是检测真菌的最佳措施之一。但PCR技术只能判断标本中与否有真菌存在,不能判断是致病菌或是污染菌,是活菌或是死菌,因此不能用作疗效的评判及完全替代老式真菌培养措施。故怀疑真菌感染最佳同步行真菌培养及PCR,如两者成果一致则明确诊断;如不一致则可反复取材检测。PCR的最大优势在于真菌培养阳性时对临床标本进行菌种种属鉴定和药物敏感性检测,进而选择最有效抗真菌药物的重要根据。鉴别诊断（1）本病与肺结核极为相似，因此对两者的鉴别诊断极为重要。结核患者临床一般有结核中毒症状，好发于肺上叶尖后段及下叶背段。本组病例中右上肺斑片及纤维索条影误诊为肺结核。肺结核的经典体现包括：由结核菌沿支气管播散引起小叶中心结节、树芽征、单发空洞、结节以新月形和裂隙样空洞常见。结合文献肺隐球菌病中未见有树芽征，小叶中心结节也十分少见，有一定鉴别诊断价值。（2）与原发性肺癌和转移癌鉴别：单发结节影像体现者常误诊为肺癌，多发者易误诊为转移性肺癌。1例回忆性分析时行多平面重建发现病灶呈多边形而非球形，这种体现多见于炎性病灶；此外，胸膜下结节影无胸膜凹陷也有助于良性病变的诊断。（3）过敏性肺炎：临床症状轻起病急，肺内病变广泛，病灶呈粟粒状、结节状、斑片状，沿支气管血管束分布；胸片上结节灶边缘模糊，CT片结节边界较清晰，强的松治疗2～3d后病灶可明显减少，有助于过敏性肺炎的诊断。总之,肺隐球菌病的临床及影像学体现均无明显特异性,易误诊。诊断重要依托穿刺或病理检查,血清中隐球菌抗原滴度的测定有一定参照意义,影像学等无创性检查对本病的诊断能提供较大的协助。治疗

抗隐球菌治疗的药物1.两性霉素B若肺隐球菌病并发中枢神经系统隐球菌病,或者肺隐球菌病并发播散性隐球菌病,两性霉素B为首选药物之一。剂量及疗程:静脉滴注从小剂量开始,初次1～5mg,后来每天增长5mg(小朋友1～2mg),直至每天0.50～0.75mg/d。疗程一般2～3个月,病情稳定后尚需以氟康唑维持治疗3～4个月。毒副作用:,发热,肝、肾毒性等毒副作用较轻,可较快采用治疗剂量3～5mg/d。国产已经有类似品种供应。两性霉素B硫酸胆固醇复合体或胶质分散体,其肾毒性较低,仍有一定的静脉滴注不良反应,用药剂量需逐渐增长至3～4mg/d,最大可达6mg/d。应用两性霉素B静脉滴注时应注意输液速度宜慢,控制在20～30滴·min21;输液瓶以黑布包裹,以防光线照射破坏两性霉素B;不适宜用0.9%氯化钠注射液稀释,以免产生沉淀;药液中同步加入地塞米松2～5mg或氢化可的松50mg输注;输液前肌内注射异丙嗪25mg;如有效期间出现严重反应,可临时停药并对症处理。两性霉素B鞘内注射合用于重症病例,一般以0.1～1.0mg与地塞米松1～2mg及适量脑脊液混匀后缓慢注入,每周1～3次。对单纯肺隐球菌病患者,可使用0.125%两性霉素B超声雾化吸入治疗,一天两次,此法安全,无明显不良反应。2两性霉素B脂质体重要合用于多种严重的肺隐球菌病并发的系统性真菌病、用老式两性霉素B或其他抗真菌药治疗无效的真菌病、对老式两性霉素B有禁忌的真菌感染。对肺隐球菌病并发隐球菌脑膜炎总量可达5～8g,8～12周为1个疗程。很好的含脂复合制剂为两性霉素B脂质体(L2AmB),其静脉滴注不良反应较少。3氟胞嘧啶(52FC)多与两性霉素B等联合应用,有协同作用。两性霉素B的剂量可减至0.3～0.5mg/d,对应减少了不良反应。52FC的常用剂量为50～150mg/d,分3或4次口服,亦可用1%52FC注射液静脉输入。不良反应重要有恶心,呕吐,皮疹,寒战,肝、肾、造血系统损害,尤其肝损害者慎用。4氟康唑(FCA)初次静脉滴注400mg,后来可改为200～400mg/d静脉滴注,病情好转后改为50～150mg/d口服,维持3～4个月。病情较严重者治疗初期可予以两性霉素B0.7mg/kg/d或联合52FC使脑脊液更快转阴,继以FCA400mg/d3个月,此后减为200mg/d维持,可减少两性霉素B的用量和毒副作用。FCA的不良反应较轻,少数患者可出现恶心、皮疹、肝酶升高、血钾减少。5伊曲康唑餐后立即服用本品,生物运用度最高,口服后3～4h后血药浓度达峰值,血浆中清除呈双相性,终末半衰期为1～1.5d。肺隐球菌病的治疗剂量为0.2g,qd,不少于2个月,并发隐球菌脑膜炎者2个月～1年。口服不易通过血脑脊液屏障进入脑脊液,但在脑组织中有较高的浓度,一般作为两性霉素B治疗脑脊液转阴后的维持治疗。少数患者可出现恶心、呕吐、皮疹、肝酶升高等。6伏立康唑静脉滴注负荷剂量每12h给药1次,每次6mg/d(第1个24h);维持剂量(开始用药24h后)每日给药2次,每次4mg/d;如患者体质量≥40kg,口服负荷剂量(第1个24h)每12h给药1次,每次400mg或每12h给药1次,每次200mg;维持剂量(开始用药24h后)每日给药2次,每次200mg或每日给药2次,每次100mg。也可进行序贯疗法,在静脉滴注后序贯至口服给药,此时口服给药无需予以负荷剂量,由于此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。常见的不良反应为视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐等。治疗方案肺隐球菌病对抗真菌治疗的反应和预后好于隐球菌性脑膜炎。美国感染病学会提议对免疫功能正常、无症状,且肺组织隐球菌阳性的肺隐球菌病患者可不用药,应亲密观测或应用氟康唑200～400mg/d,3～6个月;症状轻或中度,