药物制剂知识讲座课件

(一)、制药卫生的概念

第一节制药环境的卫生管理制药卫生是药品生产管理的一项重要工作内容，涉及到药品生产的全过程，是确保药品质量的重药手段，也是实行GMP制度的具体要求。药物制剂的卫生标准

《药品卫生标准》《药典》－－微生物限度检查包括注射剂、输液剂及用于无菌体腔、烧伤、眼科外伤用药等制剂。1.规定灭菌药物应达到无菌要求。生产过程除菌不彻底、包装不严、瓶塞松动、安瓿漏气造成微生物污染。药品微生物污染的种类包括各种口服药剂，如粉、片、颗粒、丸、胶囊等制剂、外用制剂和消毒剂与抗生素制剂，对这类药物没有无菌要求，但对污染菌的数量和种类有相应卫生标准。

2.非规定灭菌药物药品微生物污染的种类二、防止微生物污染药剂的途径（1）药物原料：主要是指植物类药材和动物类药材，这类药材不仅直接带有各种微生物和螨，且有利于微生物和螨的生长繁殖。

（2）各种辅助材料：如水、蜂蜜、蔗糖、淀粉等常用辅料均存在一定数量的某种微生物。

（3）制药器械：如，药碾、药磨、药筛、粉碎机、混合机、制丸机、压片机及各种盛装药物的容器等均有可能带入微生物。

（4）环境条件：空气中含有许多微生物，尘埃越多微生物也越多，故需净化空气。

（5）操作人员：人体的外表皮肤、毛发及穿戴的鞋、帽和衣服上都带有微生物，尤其手上则更多。操作中难免与药物接触，可能造成污染。

（6）包装材料：装药用的玻璃瓶、塑料瓶、塑料袋、包装纸等若不经消毒和灭菌处理，均有可能带入某些微生物。（7）储藏条件：储藏于阴凉干燥处。评价药品的一般污染时采用活菌数（细菌总数）（每克或每毫升药品）表示。一方面可以判明药品被细菌污染的程度，以及生产单位所用的原料、工具设备、工艺流程、操作者的卫生状况。（三）微生物限度标准另一方面可以推测致病微生物存在的可能性。基本上呈现正相关。评价药品微生物污染的指标菌是大肠埃希氏菌，来源于人和温血动物的粪便，检出该菌说明产品已被粪便污染，有可能存在其他肠道致病菌或寄生虫等病原体的危险。评价药品微生物污染的控制菌是不得检出的特定微生物。各国选定的控制菌不完全一致。我国药品控制菌：粪大肠菌群、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、破伤风杆菌、活螨。1、制剂通则注射剂、输液剂及用于无菌体腔、烧伤、眼科外伤用药等制剂必须符合无菌检查法规定。2.口服给药制剂2.1不含药材原粉制剂细菌数每1g不得过1000个，每1ml不得过100个霉菌和酵母菌数每1g或每1ml不得过100个大肠埃希菌每1g或每1ml不得检出2.2含药材原粉制剂细菌数每1g不得过10000个（丸剂每1不得过30000个）。每1ml不得过500个。霉菌和酵母菌数每1g或每1ml不得过100个。大肠埃希菌每1g或每1ml不得检出。大肠菌群每1g应小于100个。每1ml应小于10个2.3含豆豉、神曲发酵成分的制剂细菌数每1g不得过100000个。每1ml不得过1000个霉菌和酵母菌数每1g不得过500，每1ml不得过100个大肠埃希菌每1g或每1ml不得检出大肠菌群每1g应小于100个，每1ml应小于10个。3、局部给药制剂3.1用于手术、烧伤及严重创伤的局部给药制剂：

应符合无菌检查法规定。3.2用于表皮或粘膜不完整的含药材原粉的局部给药制剂：

细菌数每1g或l0cm²，不得过1000cfu。真菌和酵母菌数每1g、lml或l0cm²，不得过100cfu。金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g、lml或l0cm²不得检出。3.3用于表皮或粘膜完整的含药材原粉的局部给药制剂：

细菌数每1g或l0cm²，不得过10000cfu。真菌和酵母菌数每1g、lml或l0cm²，不得过100cfu。金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g、lml或l0cm²不得检出。3.4眼部给药制剂：

细菌数每1g或lml，不得过10cfu。真菌和酵母菌数每1g或lmll，不得检出。金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g或lml不得检出。3.5耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂细菌数每1g、lml或l0cm²，不得过100cfu。霉菌和酵母菌数每1g、lml或l0cm²，不得过10cfu。金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g、lml或l0cm²不得检出。大肠埃希菌鼻及呼吸道给药的制剂，每1g、lml或l0cm²，不得检出。3.6阴道、尿道给药制剂细菌数每1g、lml或l0cm²，不得过100cfu。霉菌数和酵母菌数每1g、lml或l0cm²应小于10cfu。金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌每1g、lml或l0cm²，不得检出。3.7直肠给药制剂细菌数每1g不得过l000cfu。每lml不得过100cfu。霉菌和酵母菌数每1g或lml不得过100cfu。金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每lg或lml不得检出。3.8其他局部给药制剂细菌数每1g、lml或l0cm²不得过100cfu。霉菌和酵母菌数每1g、lml或l0cm²不得过100cfu。金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g、lml或l0cm²不得检出。4、含动物组织（包括提取物）的口服给药制剂：每10g或10ml还不得检出沙门菌。5、有兼用途径的制剂应符合各给药途径的标准。6、霉变、长螨者以不合格论。（一）、制药环境的基本要求

二、制药环境的卫生管理

制药环境卫生的基本准则◆

《药品管理法》◆《药品管理法实施办法》◆GMP基本要求1、生产厂区的环境

厂址的选择应符合有利生产、方便生活、节省投资和经营费用的原则厂址应设在自然环境和水质较好，大气含尘浓度较低，地形、地物、地貌造成的小气候有利于生产、节能的区域。应远离大量散发粉尘、烟雾、有毒害气体和微生物的区域，如机场、铁路、码头、交通要道等，并在污染源和全年主导风向的上风侧，且有一定的防护距离。设置有洁净室（区）的洁净厂房与交通主干道间距宜在50米以上生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得相互妨碍考虑风向、减少交叉污染药品的生产应在受控制的洁净区内生产厂区内道路的人、物流分开工艺布局“三协调”原则人物流协调工艺流程协调洁净级别协调在总体布局上各部门的比例适当，危险品库远离厂区绿化有滞尘、吸收有害气体与灭菌、美化环境三个作用,洁净厂房周围应有大片的草坪和树木2、厂区的合理布局药品生产厂房设计必须符合各相关专业的技术法规3、厂房设计和设施装备要求

厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施车间入口处宜设置雨具存放处。洁净室（区）与洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人物流走向合理。建筑设计防火规范GBJ16－87工业“三废”排放试行标准GBJ4－73洁净厂房设计规范GBJ73－84室外给水设计规范GBJ13－86室内给水排水和热水供应设计规范GBJ15－86等16空气洁净技术是指能创造洁净空气环境各种技术的总称。

目的：制药生产场所采取空气净化技术，有效地控制空气中尘粒浓度，降低细菌污染水平，以防止药品被空气微生物污染。（二）药品生产洁净室的等级标准与适用范围1、空气净化标准采用空气洁净技术，制药厂房根据生产工艺和产品质量要求划分洁净级别，可满足制备各类药剂的需要。洁净等级见下表2、测定方法光散射法、滤膜显微镜法、光电比色法洁净度级别尘埃最允许数/立方米微生物最大允许数

≥0.5um≥5um浮游菌个/立方米沉降菌个/皿.30min100350005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00061,800---15表中国药品生产洁净室（区）的空气洁净度标准

3、适用范围根据洁净室的洁净度不同，生产区域可分为一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。一般生产区：没有洁净度要求的工作区，如检漏、灯检、印包。控制区：洁净度要求在10万级或30万级的工作区，如原料的称量、配液、精制、洗涤等。洁净区：洁净度要求在1万级的工作区，如灭菌安瓿的存放、小容量注射剂的灌封。无菌区：洁净度要求在100万级的工作区，如粉剂的灌装、输液的灌封、供角膜创伤用的滴眼剂的制备。（三）空气过滤器1、分类：初效过滤器、中效过滤器、高效过滤器、静电过滤器2、空气过滤器的结构和性能：（1）初效过滤器：主要用于过滤5μm及以上粒径的尘埃粒子。（2）中效过滤器：主要用于过滤1-5μm粒径的尘埃粒子。（3）高效过滤器：主要用于过滤≥0.5μm粒径的尘埃粒子。（4）静电过滤器：对不同粒径的粒子均可有效捕集。（四）洁净区的分类与特点非层流型净化调装置送入的空气属乱流或紊流，其使用高度净化的空气使室内的尘粒稀释，不易将尘粒除去设备费用低，安装简单。装置较好10万级或1万级标准层流洁净技术非层流型空调系统气流运动形式是层流（连续、稳定）室内空气不会出现停滞外界空气净化，无尘粒带入，达到无菌有自行除尘能力（新脱落的微粒）避免不同药物粉末交叉污染洁净室洁净度可达100级水平层流洁净室垂直层流洁净室层流洁净台（五）洁净室的部分物理指标1、温度和湿度：100级和1万级的洁净室温度：20-24℃，相对湿度45%-60%；10万和30万级的洁净室温度：18-26℃，相对湿度45%-65%。2、新鲜空气量：非单向流洁净室总送风量的10-30%，单向流洁净室总送风量的2-4%；补偿室内排风和保持室内正压值所需的新鲜空气量；保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40mm3.3、压差：正压。4、噪声洁净室的噪音级：不超过75dB。5、照度：洁净室300lx；非洁净区150lx。灭菌：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。第二节灭菌与无菌操作

基本概念灭菌法：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。防腐：系指用物理或化学方法防止和抑制微生物的生长繁殖的操作。消毒：系指用物理或化学方法将病原微生物杀死的操作。无菌（sterility)：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。无菌操作：系指在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。灭菌与无菌技术提高药物制剂的安全性保护制剂的稳定性保证制剂的临床疗效目的灭菌法物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法一、物理灭菌法利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。（一）干热灭菌法（二）湿热灭菌法（三）紫外线灭菌法（四）微波灭菌法系指用高温干热空气灭菌的方法。（一）干热灭菌法应用：该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如甘油、液体石蜡、脂肪油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。（二）湿热灭菌法系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行进行灭菌的方法。热压灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法包括特点：蒸气比热大，穿透力强，易使微生物中蛋白蛋成分变性或凝固，灭菌效果可靠，操作简便，应用广泛。

1.热压灭菌法系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。本法是公认最可靠的湿热灭菌法，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，湿热灭菌法应用：适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。灭菌温度、压力和时间的关系：

116℃(69kPa)、30min适用于大剂量药品溶液、橡胶制品；

121℃(98kPa)、15或30min，适用于金属制品；

126℃(137、3kPa)、15min，不常用。热空气灭菌柜控制面板灭菌柜门

搬运车

灭菌柜外壳活动格车2.流通蒸气灭菌法系指在常压下，采用100℃流通蒸气加热杀灭微生物的方法。湿热灭菌法应用：该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。尤其是1～2ml的注射剂（小剂量）。但不能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的灭菌法。灭菌时间通常为30~60min。热压灭菌容器操作注意事项必须使用饱和空气灭菌时须先将灭菌器中冷空气排尽，以保证最佳灭菌效果灭菌时间应从待灭菌物品到达预定温度时算起灭菌完毕后停止加热，待压力表降至0，放汽、开启灭菌器，物品温度降至80℃以下时才能将灭菌器门全部开启3.煮沸灭菌法系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间通常为30~60min。该法灭菌效果较差，常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。湿热灭菌法4.低温间歇灭菌法系指将待灭菌物置60~80℃的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。湿热灭菌法应用：该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。缺点：费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。5.影响湿热灭菌因素（1）微生物的种类和数量耐热耐压次序：芽孢＞繁殖体＞衰老体微生物数量灭菌时间影响湿热灭菌因素（2）被灭菌物品的性质介质pH值介质的营养成分中性最耐热碱性次之酸性最弱抗热性强营养高影响湿热灭菌因素

灭菌温度愈高，灭菌时间愈长。药品被破坏的可能性愈大。原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。3.温度和灭菌时间影响湿热灭菌因素蒸气饱和蒸气湿饱和蒸气过热蒸气热含量热穿透力灭菌效率（4）蒸气性质（三）紫外线灭菌法系指用用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。用于紫外灭菌的波长一般为200－300nm，最强灭菌力的波长为254nm。应用：空气及表面灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。（四）微波灭菌法采用微波（频率为300MHz－300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。杀菌机理热效应—使微生物中蛋白质变性而失活。非热效应—干扰了微生物正常的新陈代谢，破坏微生物的生长环境。应用：该法适用于水性药物注射液的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长等特点。驻波连续式微波口服液灭菌设备间歇式微波药材灭菌干燥设备（五）辐射灭菌法优点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高。特别是不耐热药品和已包装密封物品的灭菌消毒缺点：设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。是利用γ-射线或β-射线穿透物品杀灭细菌。60COγ-射线三、过滤除菌法系指采用过滤法除去微生物的方法。该法属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。对灭菌用过滤器应有较高要求。常用的除菌过滤器：0.2-0.22µm的微孔滤膜器和0.3µmG6垂熔玻璃滤器。应用：该法适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。微孔薄膜筒式过滤器二、化学灭菌法系指用化学药品杀灭微生物，达到灭菌目的的方法。化学药品因品种和用量不同，有些可用于灭菌、抑菌。杀菌、抑菌的