心血管作用LIVE讲课文档

心血管作用LIVE第一页，共60页。目录糖尿病与心血管疾病的关系GLP-1的作用概述GLP-1与百泌达对心血管系统的实验研究临床研究证实GLP-1及百泌达的心血管保护作用总结第二页，共60页。East-West研究：高血糖显著增加心血管事件发生风险事件数/百人年无心梗史人群(n=2194)有心梗史人群(n238)事件数/百人年心肌梗死卒中心血管死亡非糖尿病糖尿病所有P<0.001HaffnerSM,etal.NEnglJMed.1998Jul23;339(4):229-34.心肌梗死卒中心血管死亡第三页，共60页。糖尿病对心血管系统的影响心血管疾病胰岛素抵抗甘油三酯升高HDL-C降低增高LDL-C

高胰岛素血症微量白蛋白尿内皮功能障碍血压升高炎症因子第四页，共60页。*P<0.0001；#P=0.04StrattonIMetal.BMJ.2000;321:405–412.

严格控制血糖的重要性根据UKPDS研究，A1C降低1%将获得：21%*14%*12%#37%*所有糖尿病相关终点风险心肌梗塞风险卒中风险微血管并发症风险第五页，共60页。全因死亡及主要终点MortalityintensivestandardHR=1.22(95%CI=1.01-1.46)p=0.04Primaryoutcome(compositenonfatalMI,nonfatalstroke,CVDdeath)intensivestandardHR=0.90(95%CI=0.78-1.04)p=0.16NEnglJMed2008;358:2545-59第六页，共60页。目录糖尿病与心血管疾病的关系GLP-1的作用概述GLP-1与百泌达对心血管系统的实验研究临床研究证实GLP-1及百泌达的心血管保护作用总结第七页，共60页。肠促胰岛素的生理功能肠促胰岛素：是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60%左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.第八页，共60页。GLP-1在外周组织中的作用BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157.ReprintedwithpermissionfromElsevier©2007.脂肪组织脑肝脏胰腺肌肉胃葡萄糖摄取和储存胰岛素敏感性胰岛素分泌胰高糖素分泌胰岛素生物合成β细胞增殖β细胞凋亡胃排空食欲神经保护心脏保护心脏功能葡萄糖生成心脏GLP-1肠道{第九页，共60页。目录糖尿病与心血管疾病的关系GLP-1的作用概述GLP-1与百泌达对心血管系统的实验研究临床研究证实GLP-1及百泌达的心血管保护作用总结第十页，共60页。GLP-1及百泌达对心肌的保护作用及机制第十一页，共60页。GLP-1的受体存在体内多个部位KiwonBan,etal.Circulation2008,117:2340-2350ABCEGLP-1RGAPDH肝脏肺心脏DD大鼠的心肌细胞(A)、心内膜(B)、血管内皮细胞(C，三角形)和平滑肌细胞(C，箭头)、胰岛(D)和肝脏、肺、心脏(E)上可见GLP-1R表达第十二页，共60页。GLP-1能减轻小鼠体外心肌缺血再灌注损伤梗死风险比

(%)

与a、b、c组相比，d组(GLP-1+VP)能显著降低梗死风险比，说明完整的GLP-1才具有心肌保护作用

e组添加p70s6K抑制剂——雷帕霉素后梗死风险比明显高于d组，说明GLP-1发挥心肌保护作用的机制可能涉及p70s6K途径a组，对照组；b组，VP(DPP-IV抑制剂)对照；c组，单用GLP-1；d组，GLP-1+VP；e组，GLP-1+VP+雷帕霉素；f组，雷帕霉素对照

AmalK.Bose,etal.CardiovascDrugsTher(2007)21:253-256*

P<0.0001P<0.05第十三页，共60页。PI3K和MAPK抑制剂可削弱GLP-1的心肌保护作用细胞凋亡率(%)半胱天冬酶-3活性(*104)ABCDEFG*P<0.05

＃P<0.01图2图3A=对照，B=缺氧/复氧(H/R)，C=H/R+GLP-1，D=H/R+GLP-1+UO126(MAPK抑制剂)，E=H/R+GLP-1+LY294002(PI3K)，F=H/R+UO126，G=H/R+LY294002

XIEYun,etal.ChinMedJ2008;121(21):2134-2138LDH释放(U/L)图1ABCDEFGABCDEFG图1、2、3GLP-1及相关的抑制剂对体外培养的心肌细胞的LDH活性、凋亡率及半胱天冬酶-3活性的作用第十四页，共60页。艾塞那肽改善缺血再灌注损伤猪的多项心脏功能安慰剂艾塞那肽dP/dtMAX安慰剂艾塞那肽安慰剂艾塞那肽安慰剂艾塞那肽安慰剂艾塞那肽安慰剂艾塞那肽收缩末期弹性心肌僵硬度射血分数收缩末期容积舒张末期容积†，P≤0.05vs安慰剂；‡，P≤0.01vs安慰剂

LeoTimmers,etal.JAmCollCardiol2009;53:501-510mlml%mmHg/smmHg/mlmmHg/ml假手术对照组心肌梗死组第十五页，共60页。艾塞那肽可以改善多种细胞凋亡和存活标志物图2和图3，细胞核氧化应激和脱氧核糖核酸碎片含量；R=远处区域；B，边缘区域

LeoTimmers,etal.JAmCollCardiol2009;53:501-510安慰剂艾塞那肽阳性细胞核/mm2图2P=0.003安慰剂艾塞那肽阳性细胞核(%)图3P=0.024RBRB第十六页，共60页。GLP-1及艾塞那肽对心血管系统的实验研究：总结

体内多个器官都有GLP-1受体表达，心脏的GLP-1受体作用重要心肌细胞、心内膜、血管内皮细胞和平滑肌细胞、胰岛和肝脏、肺、心脏可见GLP-1R表达GLP-1改善心肌再灌注损伤。艾塞那肽改善缺血再灌注心肌损伤，减少细胞凋亡第十七页，共60页。目录糖尿病与心血管疾病的关系GLP-1的作用概述GLP-1与百泌达对心血管系统的实验研究临床研究证实GLP-1及百泌达的心血管保护作用总结第十八页，共60页。GLP-1及百泌达对内皮细胞功能的改善第十九页，共60页。GLP-1对内皮功能的有益作用－健康个体SRIF，生长激素抑制素；hGH，人生长激素；NTP，硝普酸钠；Ach，乙酰胆碱；BasuAetal;AmJPhysiolEndocrinolMetab2007;293:1289-9529名无糖尿病、血压正常、不吸烟、无糖尿病家族史、18-50岁的健康个体用静脉闭塞体积描记法测定前臂血流量(FBF)，反映内皮功能SRIF、hGH、胰高血糖素、不同葡萄糖输注(血浆葡萄糖~5mM)胰岛素0.15mμ/kg/min-600120240GLP-1

(1.2pmol/kg/min)安慰剂(n=10)Ach、NTPAch、NTP格列美脲4mg(n=8)格列本脲10mg(n=11)Ach、NTPAch、NTP动脉导管用GLP-1前用GLP-1后mcg/100ml/minml/100ml/min安慰剂组注射乙酰胆碱引起的前臂血流反应第二十页，共60页。GLP-1对内皮功能的有益作用－2型糖尿病患者*P<0.05，vs生理盐水(起始和钳夹)及GLP-1(起始)相比。NystromTetal;AmJPhysiolEndocrinolMetab2004;287:E1209-E1214随机、交叉研究12名伴稳定冠心病的2型糖尿病患者用超声扫描测定肱动脉缺血后血流介导的血管舒张变量生理盐水GLP-1起始钳夹起始钳夹基线直径FMD，mm4.2±0.14.4±0.24.3±0.14.4±0.2最大直径FMD，mm4.3±0.14.6±0.14.3±0.14.7±0.2△FMD(%)2.0±0.73.1±0.62.2±0.56.6±1.0*GLP-1能显著改善缺血后血流介导的血管舒张作用GLP-1能改善伴冠心病的2型糖尿病患者的内皮功能障碍生理盐水或GLP-1钳夹FMD/NTG120105120min起始FMD/NTG第二十一页，共60页。GLP-1改善心力衰竭和心肌梗死患者的心功能第二十二页，共60页。GLP-1对重度充血性心力衰竭患者心脏的作用：研究介绍Mean±SEM.患者有纽约心脏协会III级或IV级充血性心衰。对照组N=9(5例患者有糖尿病);GLP-1组

N=12(8例有糖尿病).LVEF=左室射血分数。SokosGG,etal.JCardFail.2006;12:694-699.单中心、开放性、非随机化预试验旨在评价GLP-1(2.5pmol/kg/min)输注5周的安全性和效果受试者为纽约心脏协会III/IV级心衰的患者，12例接受标准治疗+GLP-1治疗；9例单用标准治疗两组糖尿病患者的比例相似第二十三页，共60页。GLP-1改善重度充血性心力衰竭患者的心功能Mean±SEM.患者有纽约心脏协会III级或IV级充血性心衰。对照组N=9(5例患者有糖尿病);GLP-1组

N=12(8例有糖尿病).LVEF=左室射血分数。SokosGG,etal.JCardFail.2006;12:694-699.左室射血分数的平均变化(%)LVEF(%)051015202530基线第5周P<0.001米6分钟步行距离的平均变化050100150200250300基线第5周P<0.001GLP-1对照第二十四页，共60页。GLP-1对急性心肌梗死和左心室功能障碍患者心脏的作用Mean±SEM;对照组N=10;GLP-1组

N=11(急性心肌梗死患者(AMI)和LVEF<40%的患者直接血管成形术成功后。LVEF=左室射血分数。IV用GLP-1后=72小时静脉输注GLP-1后。包括糖尿病和非糖尿病患者NikolaidisLA,etal.Circulation.2004;109:962-965.单中心、开放性、非随机化预试验旨在评价GLP-1静脉输注72h的安全性和疗效受试者为10例高危心脏病患者定义为：心脏病发作的6h内就诊，KillipII-IV级，左心室射血分数(LVEF)<40%，接受过血管成形术治疗第二十五页，共60页。GLP-1改善急性心肌梗死和左心室功能障碍患者的心功能Mean±SEM;对照组N=10;GLP-1组

N=11(急性心肌梗死患者(AMI)和LVEF<40%的患者直接血管成形术成功后。LVEF=左室射血分数。IV用GLP-1后=72小时静脉输注GLP-1后。包括糖尿病和非糖尿病患者NikolaidisLA,etal.Circulation.2004;109:962-965.局部室壁运动评分局部室壁运动评分的平均变化左室射血分数的平均变化(%)GLP-1对照LVEF(%)01020304050基线IV用GLP-1后P<0.010123基线IV用GLP-1后P<0.01第二十六页，共60页。艾塞那肽对体重、血脂、血压的影响第二十七页，共60页。艾塞那肽3期临床试验的开放延伸试验开放治疗，不设对照组延伸试验的患者来源于安慰剂对照试验用二甲双胍和磺脲类不能很好控制血糖的2型糖尿病患者KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.治疗(周)5μg艾塞那肽BID10μg艾塞那肽BID10μg艾塞那肽BID安慰剂对照临床试验开放延伸试验-4043034156安慰剂导入期5μg

艾塞那肽BID安慰剂BID5μgExenatideBID第二十八页，共60页。艾塞那肽治疗3年体重的改变N=217；MeanAdaptedfromKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.治疗(周)基线99.3±1.2kg0265278104130156-6-4-20156周-5.3kg(95%CI：-6.0~-4.5kg；P<0.0001)体重相对基线的变化(kg)第二十九页，共60页。

艾塞那肽治疗3.5年心血管危险因素的改善情况TG=甘油三酯;SBP=收缩压;DBP=舒张压KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.安慰剂对照/开放的延长期(合并数据)平均变化率(%)N=151; *p<.001 **p<.05TGLDLTC***+24%-5%-6%-12%-20-15-10-5051015202530SBPDBP-4%*-2%HDL***血脂第三十页，共60页。艾塞那肽对生物学标志物的影响：研究设计随机、开放、活性药物对照、平行组、多中心试验艾塞那肽皮下注射(SC):5μg,每日2次(BID)用药4周，然后剂量改为10μgBID，或增加到20μg每日3次(TID)，使目标A1C<7.1%,或者用甘精胰岛素10IU/d，每天睡前注射，治疗约1周，随后逐步增加剂量，使空腹血糖达到<5.6mmol/L。甘精胰岛素的平均剂量为33±19IUQD主要入选标准:69例2型糖尿病患者年龄30~75岁单用二甲双胍治疗，剂量不变>6周BMI25~40kg/m2A1C6.6%~9.5%FPG<14.4mmol/L艾塞那肽+二甲双胍(n=36)甘精胰岛素+二甲双胍(n=33)入选随机分组周数筛查-14120202836445157-364DEXADEXA停药二甲双胍二甲双胍第三十一页，共60页。艾塞那肽与胰岛素相比能显著降低收缩压OkersonT,etal.AmJHypertens2010;23:334-9.艾塞那肽胰岛素艾塞那肽胰岛素收缩压分层(mmHg)所有SBP正常的患者所有SBP异常(≥130)的患者与基线值相比SBP的变化(mmHg)第三十二页，共60页。艾塞那肽对hsCRP、瘦素和脂联素的作用(与甘精胰岛素比较)BunckMC.,etal.ADA2009总脂联素瘦素用药期间(第51周)停药后(第57周)用药期间(第51周)停药后(第57周)用药期间(第51周)停药后(第57周)hsCRP与基线值之比的LS均值瘦素与基线值之比的LS均值总脂联素与基线值之比的LS均值hsCRPP=0.033P=0.065P=0.020P=0.639P=0.015P<0.001甘精胰岛素艾塞那肽第三十三页，共60页。艾塞那肽对胰岛素敏感性的影响第三十四页，共60页。艾塞那肽对胰岛素敏感性的影响：试验简介Buncketal.DiabetesCare2009;32:762-8.钳夹钳夹钳夹艾塞那肽+二甲双胍(n=36)甘精胰岛素+二甲双胍(n=33)随机化二甲双胍筛查-20525664停药时间(周)目的：评价用艾塞那肽或甘精胰岛素52周强化治疗期间及12周停药期对β细胞功能、血糖控制、体重及安全性的影响*如ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂入选标准:年龄30-75岁；HbA1c介于6.5%~9.5%体重指数介于25~40kg/m2之间用二甲双胍治疗，至少2个月用药剂量不变筛查前3个月内不能用其他降糖药研究期间，已知可能影响β细胞功能的其他药物*的用药方案不能改变用正常血糖-高胰岛素钳夹胰岛素敏感性，胰岛素敏感性M值的测定（血糖稳态时外源性葡萄糖输注率）第三十五页，共60页。艾塞那肽甘精胰岛素胰岛素敏感性测定：M值M=血糖稳态时外源性输注率，数据为均值±SEBuncketal.DiabetesCare2009;32:762-8.治疗前52周用药期间4周停药期M值(mg/min/kg)012345第三十六页，共60页。艾塞那肽对心血管疾病的影响第三十七页，共60页。艾塞那肽对心血管疾病的影响：研究设计JennieH.Best,etal.ADA20100712-P目的：评估初始接受艾塞那肽治疗vs非艾塞那肽降糖药物治疗的患者心血管疾病事件的相对发生率及心血管疾病相关住院率和全因住院率。对象：来自美国LifeLinkTM健康计划索赔数据库（healthplanclaimsdatabase）的2型糖尿病患者。方法：受试者随机接受艾塞那肽（bid）或非艾塞那肽降糖药物作为初始治疗，要求之前9个月内未使用过该种药物。分别有21754和361771例患者初始采用艾塞那肽和非艾塞那肽药物治疗。随访：患者出现下列情况之一则终止随访：发生心血管疾病事件（急性心肌梗死、卒中或冠状动脉血运重建手术）、保险除名或研究结束。第三十八页，共60页。艾塞那肽降低心血管疾病的风险JennieH.Best,etal.ADA20100712-P图2.艾塞那肽治疗组患者相对于非艾塞那肽治疗组患者因心血管疾病和全因入院的风险比图1.采用多种方法分析艾塞那肽治疗组患者相对于非艾塞那肽治疗组患者发生心血管疾病事件的风险比风险比风险比全因CVD原因ITT粗略分析倾向性评分分层分析倾向性评分加权分析HR=0.81；P=0.011HR=0.80；P<0.0001HR=0.88；P<0.0001风险比HR=0.88；P=0.017HR=0.94；P<0.0001第三十九页，共60页。临床研究证实GLP-1及百泌达的心血管保护作用：总结GLP-1与艾塞那肽有效改善血管内皮功能GLP-1改善充血性心力衰竭GLP-1改善左心室功能艾塞那肽调节体重、血脂、血压，获得心血管保护作用艾塞那肽有效提高胰岛素敏感性艾塞那肽降低心血管疾病发生风险第四十页，共60页。目录糖尿病与心血管疾病的关系GLP-1的作用概述GLP-1与百泌达对心血管系统的实验研究临床研究证实GLP-1及百泌达的心血管保护作用总结第四十一页，共60页。总结：2型糖尿病的治疗需要重视心血管系统的保护改善β细胞功能降低HbA1c减少慢性并发症减少心血管疾病的发生风险减少死亡率第四十二页，共60页。总结：GLP-1及百泌达对心血管系统有保护作用1体内多个部位存在GLP-1受体，GLP-1及百泌达达对受体有调节作用2GLP-1改善心肌再贯注损伤，艾塞那肽改善心肌细胞凋亡3临床研究证实了GLP-1及百泌达的心血管保护作用A有效改善血管内皮功能B改善充血性心力衰竭与左心室功能C艾塞那肽调节体重、血脂、血压，获得心血管保护作用D艾塞那肽有效提高胰岛素敏感性E艾塞那肽降低心血管事件发生风险第四十三页，共60页。总结：百泌达有效降低HbA1c，并对心血管系统保护作用，患者将会获益更大谢谢！第四十四页，共60页。BackUp第四十五页，共60页。糖尿病患者中心血管疾病的发生率校正年龄后的患病率（/100例糖尿病患者*）*2003年美国≥35岁的患者。CDCDiabetesPublicHealthResourceWebsite.Availableat:/diabetes/statistics/cvd/index.htm.AccessedonJune6,2007.0510152025303540所有心血管疾病冠心病卒中其他心脏疾病第四十六页，共60页。试验后中位随访时间8.5年后

联合终点

1997 2007任何糖尿病相关终点

RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040微血管病变

RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001心肌梗死

RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014全因死亡率

RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007RRR=相对危险性降低幅度,P=时序检验UKPDS80.NEngJMed2008;359:UKPDS随访10年,仍可观察到早期血糖强化控制的优势第四十七页，共60页。GLP-1在人体中的效用：肠促胰岛素调节血糖的作用机制促进饱胀感降低食欲

细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.提高β细胞反应减轻β细胞工作量进食促进GLP-1分泌第四十八页，共60页。心脏的GLP-1受体功能的重要性KiwonBan,etal.Circulation2008,117:2340-2350LVDP(mmHg)时间(min)P<0.05肽对照WTEx-4(0.3nM)Ex-4(3nM)Ex-4(5nM)GLP-1(0.3nM)第四十九页，共60页。艾塞那肽对内皮功能的有益作用(研究设计)KoskaJetal.DiabetesCare2010;33:1028-1030

双盲、随机、交叉设计28例IGT患者或最近发病(<3年)的2型糖尿病患者年龄35-70岁，空腹甘油三酯1.6~5.6mmol/l，A1C<7.5%在进食高脂肪餐前注射一次艾塞那肽(10μg)或安慰剂用反应性充血外周动脉张力测定法测定内皮功能第五十页，共60页。艾塞那肽有效改善PAT指数，改善内皮功能KoskaJetal.DiabetesCare2010;33:1028-1030艾塞那肽对内皮功能的有益作用与餐后甘油三酯水平降低有关餐前餐后安慰剂艾塞那肽P=0.0002PAT指数第五十一页，共60页。GLP-1明显改善RPP的恢复情况RPP，心率收缩压乘积；Wort=青霉素

BarbaraHuisamen,etal.CardiovascJAfr2008;19:77-83对照组GLP-1组RPP恢复(%)**P<0.01-Wort+Wort第五十二页，共60页。按3年间体重变化的四分位分析患者体重的变化四分位IIIIIIIV体重变化(3年)的四分位-15-10-50与基线值相比体重的变化(kg)N=217.Mean±SEKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.第五十三页，共60页。按3.5年间体重变化的四分位分析患者的血脂变化NSP<0.05

按3.5年间体重变化的四分位分析总胆固醇变化四分位IIIIIIIV

按3.5年间体重变化的四分位分析甘油三酯变化四分位IIIIIIIV与基线相比的变化(mg/dL)与基线相比的变化(mg/dL)N=151KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.第五十四页，共60页。按3.5年间体重变化的四分位分析患者的血脂变化按3.5年间体重变化的四分位分析HDL-C变化四分位IIIIIIIV按3.5年间体重变化的四分位分析LDL-C变化四分位

IIIIIIIVNSP<0.05与基线相比的变化(mg/dL)与基线相比的变化(mg/dL)N=151KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;