精准医疗时代结直肠外科的机遇2025

结直肠癌作为全世界范围内高发的消化道恶性肿瘤，其疾病负担日益严峻。传统治疗模式以外科手术为核心，结合放化疗等综合手段，虽取得一定疗效，但术后局部复发、远处转移及生存率提升瓶颈等问题仍亟待突破。近年来，随着精准医学理念的深入，结直肠癌诊疗体系正经历革命性转变。以分子生物学为基础的个体化治为新辅助治疗优化、靶向药物选择及免疫治疗应用提供了科学依据。液体活检技术和分子分型的进展，不仅提升了早期诊断与疗效预测的准确性，也为动态监测微小残留病灶和制订个体化干预策略奠定了基础。在外科领域，精准医学推动手术技术从规范化向精准化升级。全直肠系膜切除(totalmesorectalexcision,TME)、完整结肠系膜切除(completemesocolicexcision,CME)等规范化手术方式结合腹腔镜、机器人手术平台，显著降低了局部复发率并改善患者生命质量。与此同时，膜解剖理论、亚微结构研究及术中导航技术的应用，进一步实现了肿瘤的精准切除与功能保护。然而，精准医学对外科医师提出了更高要求：需深入理解肿瘤分子机制、掌握多学科协作能力，并在转化治疗、免疫增敏等新兴领域主动探索。笔者系统阐述结直肠癌精准诊疗的诊断技术、治疗策略及外科实践等维度，剖析其如何重塑临床外科的机遇与挑战，旨在为外科同行提供理论与实践参考，推动结直肠癌诊疗迈入个体化、精准化的新阶段。一、结直肠癌外科治疗规范化的精准实施(一)结直肠癌外科治疗的历史沿革结直肠癌是全世界疾病负担严重的消化道恶性肿瘤[1]。2024年，我国结直肠癌新发51.7万例，死亡24.0万例，分别位居全部恶性肿瘤的第2位和第4位[2]。以外科手术为主的综合治疗是多年来结直肠癌治疗的主要策略。外科手术的发展历程可追溯至最初的单纯肿瘤切除。19世纪末，WilliamStewartHalsted发现肿瘤细胞可通过淋巴结转移，进而提出淋巴结清扫及肿瘤根治的概念[3]。此后，外科医师逐渐认识到淋巴结转移是结肠癌的主要转移途径之一，且其转移路径主要沿着肠管纵轴方向和动脉灌注方向分布。因此，确保两端足够的肠管切缘以及区域淋巴结清扫成为结肠癌根治术的基本要素。1977年10月，日本大肠癌研究会发布第1版《大肠癌临床病理研究通则》[4],明确了淋巴结分站及转移的一般规律，并采用3位数编号方式对各站淋巴结进行分类，其中百位数2代表结直肠，十位数代表伴行动脉，个位数代表淋巴结分站。这一举措为结直肠癌淋巴结清扫的规范化奠定了基础，标志着规范化淋巴结清扫和肠管切除范围的开端。在随后的临床实践中，经过反复总结、研究与改进，规范化水平不断提升。(二)规范化手术技术的里程碑：1982年，Heald等提出TME理念[5]。根据TME原则，中低位直肠癌应在直视下于脏、壁层筋膜之间进行分离，避免直肠固有筋膜的破坏，以完整切除直肠及其系膜。该技术对于降低局部复发率、保留自主神经功能具有重要意义。2009年，Hohenberger等[6]通过回顾性分析结肠癌CME病例，证实CME手术可降低结肠癌术后局部复发率、提高5年总生存率。因此，中、低位直肠癌TME手术和结肠癌CME手术已成为结直肠癌的规范手术方式，并在临床上得到广泛应用，显著提高了结直肠癌的临床疗效。在此基础上，借助高清腹腔镜和机器人技术的优势，结合临床实践对结直肠系膜筋膜进行更加精细的解剖研究，即“亚微解剖”和“微间隙分离”,推动结直肠外科手术进入膜解剖时代[7-8]。这些亚微结构的发现和研究有助于进一步了解肿瘤转移规律，从而通过精准的外科手术降低肿瘤局部复发率，并在一定程度上对远处转移起到预测和预防作用。这一理念的升华预示着其将成为未来结直肠癌根治手术的标准手术方式。(三)规范化治疗与精准治疗的关系结直肠癌根治手术的发展历程从最初的朴素理念逐步走向经典、规范，直至当今新的规范。在此过程中，如何正确看待规范化治疗与精准治疗的关系值得深入探讨。笔者认为：规范化治疗是外科医师必须遵循的基本原则，而指南是规范化治疗的部分体现，主要指导手术及治疗的原则，如时机、指征、方案、策略等。规范化的外科手术及其质量控制对实现规范化治疗至关重要。外科医师必须领悟规范化治疗的要求，同时掌握精准的操作技术。只有通过精准操精准外科贯穿于整个规范化手术实施的全过程，缺乏精准性，规范化手术只能是“纸上谈兵”,难以落地实施。精准是肿瘤规范化手术的灵魂，而非规范化外科手术的某一环节。在精准医学理念下的规范化外科手术是提高长期生存率、降低局部复发率的关键因素。只有通过精准操作，才能在实现良好根治疗效的同时保护神经功能，提高患者术后生命质量。另一方面，规范化治疗、规范化手术方式及手术技术的制订又必须依赖于精准医学的研究、总结和数据支持。例如，前哨淋巴结研究、抗体标记放射免疫导向淋巴结清扫、吲哚菁绿导向淋巴结示踪、膜解剖导航技术等均为规范化手术提供随着现代科技和AI的不断发展，未来将有更多先进的手段应用于术中导航，从而进一步简化手术操作技术，使其更易于掌握，助力精准外科手术的发展，推动精准规范化手术在临床上的广泛应用。二、精准医学的基础研究进展给结直肠外科医师带来的机遇精准医学是指以个体疾病的遗传信息为基础，指导其诊断或治疗的医学模式。该理念以个人基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多组学信息为依据，结合患者的具体身体状况，设计个体化的最佳治疗方案，旨在获得最佳疗效的同时降低不良反应发生率。尽管精准医学最初主要聚焦于分子生物学层面，通过鉴定肿瘤的特异性基分子分型以及靶向治疗和免疫治疗，但其理念已逐渐渗透至外科领域，为结直肠癌的精准预防、诊断、治疗、疗效评估及预后预测提供了新的思路和方法，推动肿瘤诊治向精准个体化方向发展。(一)结直肠癌发生发展的分子机制研究进展近年来，结直肠癌发生发展的分子机制研究取得显著进展。已有的研究结果显示：结直肠癌的发生与多种分子生物学机制密切相关[8]。经典的致癌基因如APC基因(约80%患者存在突变，导致Wnt/β-catenin信号通路异常激活，从而促进细胞增殖),KRAS基因(约40%患者突变，激活MAPK和PI3K/Akt信号通路，驱动细胞增殖和转移),TP53基因(失活导致细胞周期失控)和SMAD4基因(突变破坏TGF-β信号通路)均在结直肠癌病程进展中起核心作用[9]。除经典的基因突变外，最新研究[10]还揭示多个新基因及非编码RNA的重要作用，涉及肿瘤转移、代谢重编程、免疫逃逸等机制。例如，NF-B诱导激酶(nuclearfactorkappa-Binducingkinase,NIK)通过调控非典型NF-KB信号通路，在结肠上皮细胞再生中发挥保护作用。NIK缺失会导致结肠干细胞成熟异常，增加恶性转化风险。此外，结直肠癌组织中高表达的环状RNAcircSKA3[11]可增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力；代谢重编程相关基因如ASCT2和GLS可为结肠干细胞提供能量和生物合成前体，促进肿瘤进展；KLF3是一种新发现的致癌转录因子[12];突变导致PI3K/Akt/mTOR信号通路持续激活，与化疗耐药性密切相关，已成为靶向治疗研究的重要方向[13]。笔者认为：尽管外科医师主要是通过手术切除肿瘤，但基础研究的进展为外科治疗提供了重要的理论支持和技术手段。因此，外科医师应密切关注结直肠癌发生、发展的病因和机制的基础研究，及时了解国内外同行和科学家们在该领域的最新研究成果及其临床验证。同时，应鼓励年轻医师和学生积极参与相关研究，要勤于学习和交流，深入思考，将肿瘤的发病及机制研究与临床诊治过程中遇到的实际问题相结合，从而更好地提高业务水平，为精准医学时代的结直肠癌外科治疗提供更有力的支持。(二)结直肠癌精准诊断技术的进展在结直肠癌的精准诊断领域，除了常规检查手段外，近年来多项研究已证实粪便与外周血中DNA、RNA、蛋白质的检测，如粪便免疫化学检测联合DNA检测和微小RNA检测，在早期肿瘤监测方面具有显著的临床应用价值，并有望在未来成为常规检查手段[14]。液体活检技术，即外周血中游离循环肿瘤细胞(circulatingtumorcells,CTCs)和循环肿瘤DNA(circulatingtumorDNA,ctDNA)的检测，已广泛应用于早期筛查、诊断以及高危人群的动态监测15-16]。此外，术后通过ctDNA监测可对微小残留病灶进行预测，并在必要时实施早期干预治疗，可以降低肿瘤复发风险。已有的研究结果显示：多基因联合检测ctDNA的方法可将检测的灵敏度和特异度提高至90%以上[17]。此外，通过分析ctDNA中的特定基因突变位点、异常甲基化以及拷贝数变异水平，可有效评估肿瘤疗效并对结直肠癌的预后进行预测。笔者认为：CTCs和ctDNA检测在了解和预测恶性肿瘤复发及转移方面具有重要作用。特别是在结直肠癌晚期、术中未遵循无瘤原则或不规范的外科手术及内镜手术后，CTCs和ctDNA阳性率显著升高。随着检测技术的不断改进与成熟，监测的准确性亦不断提高，从而实现对疾病的及时诊治，提高治疗效果并改善预后。(三)结直肠癌分子分型研究进展1.结直肠癌的分子分型与临床意义。结直肠癌是一种以基因和表观遗传异常为特征的异质性疾病，近年来其分子分型研究成为热点之一。根据不同的分子特征，结直肠癌主要分为以下3种表型：染色体不稳定型是结直肠癌中常见的基因异常类型，>50%的结直肠癌患者为染色体不稳定型。其发生机制尚未完全明确，可能与染色体自身畸变及相关基因突变有关[191。该类患者的预后通常较微卫星不稳定型患者差。(2)微卫星不稳定型。错配修复蛋白缺失是微卫星不稳定型的标志之一。在5个微卫星位点中，若有≥2个不稳定，则称为微卫星高度不稳定[20]。该类患者的预后优于微卫星稳定型患者。已有的研究结果显示：错配修复缺陷/微卫星高度不稳定型结直肠癌对免疫检查点抑制剂更为敏感，而错配修复正常/微卫星稳定型结直肠癌的免疫原性较差，对单一免疫检查点抑制剂治疗不敏感[21]。(3)CpG岛甲基化修饰。其通常发生在结直肠癌的早期阶段，发生率为10%~20%,分为高、低两类[22]。CpG岛甲基化修饰水平与结直肠癌发生风险相关，肿瘤基因的甲基化失活或抑癌基因的甲基化均可促进结直肠癌的发生和发展。CpG岛甲基化程度高伴微卫星高度不稳定型的患者生存率更高2.区别于传统共识分子亚型的免疫亚型研究。在结直肠癌CMS的研究方面，经过多年的研究并综合6个独立的分型系统，目前已确定4种主要的CMS[25],分别是免疫型(CMS1,占比为14%);经典型(CMS2,占比为37%);代谢型(CMS3,占比为13%);间质型(CMS4,占比为23%)。每种肿瘤亚型均具有独有的特征。目前，针对这4种类型的肿瘤，已在免疫微环境、基因突变情况、发生发展机制以及化疗、靶向治疗和免疫治疗等方面开展深入研究，为临床诊治、疗效评估和复发预测奠定了坚实基础。结直肠癌免疫亚型是另一种分型方法。基于结直肠癌基因组图谱(TCGA)数据库中10000多例患者的转录组学特征，研究者开发一种新的实体瘤全球免疫分型[26],具体分为以下6种类型：C1为创伤愈合型；C2为IFN-y主导型；巴耗竭型；C5为免疫静默型；C6为TGF-β主导型。这种分型方法有助于筛选适合免疫治疗或免疫检查点靶向治疗的患者，对结直肠癌治疗策略的选择具有重要的临床意义。同样为腺癌患者，为何有的发生转移而有的不转移?为何较大的肿瘤未发生转移，而较小的肿瘤却发生了转移?为何同一种组织学类型却表现出不同的大体形态、其生长方式以及对药物的敏感性也不一样?尽管研究者在分型研究方面已取得诸多进展，但结直肠癌的复杂性仍远非几种尚不成熟的分型所能完全描述。目前对结直肠癌的异质性仍处于探索阶段，未来的研究工作任重道远。只有真正认识并深入了解结直肠癌的复杂性，才能更有效地应对这一疾病。三、结直肠癌精准靶向治疗和免疫治疗进展给结直肠外科带来的挑战(一)靶向治疗的进展与挑战肿瘤靶向治疗是近年来研究较多且临床应用较为成熟的治疗方法，针对致癌基因位点的靶向治疗实现了结直肠癌治疗的精准化。RAS/BRAF/MAPK信号通路位于表皮生长因子受体下游。对于RAS基因野生型结直肠癌患者，抗表皮生长因子受体单克隆抗体治疗可使其获益[27]。而RAS基因突变则激活下游MAPK信号通路，导致该类患者的抗表皮生长因子受体单克隆抗体治疗无效，这一发现是结直肠癌靶向治疗的重要里程碑。对于RAS基因突变的患者，可采用血管内皮生长因子受体单克隆抗体治疗；对于KRASG12C突变的患者，则可采用托拉西布或阿达格拉西布进行精准分基因融合以及POLE/POLD1基因突变的结直肠癌，均有相应的精准靶向药物可供选择，且已在临床研究和实际应用中得到良好验证。(二)免疫治疗的临床应用与研究热点近年来，结直肠癌领域研究热点之一是免疫治疗的临床应用与研究。NICHE1研究是国际首个针对结直肠癌新辅助治疗的前瞻性研究，旨在探索I~Ⅲ期结肠癌患者接受伊匹木单克隆抗体联合纳武利尤单克隆抗体新辅助免疫治疗的效果。其结果显示：在20例错配修复缺陷患者中，病理学完全缓解率达到60%[29]。NICHE2研究进一步证实，非转移性局部晚期结肠癌患者，尤其是错配修复缺陷/微卫星高度不稳定型患者，可从新辅助免2022年，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究结果显示：12例错配修复缺陷局部进展期直肠癌患者在接受PD-1单克隆抗体治疗后，临床完全缓解率达到100%[31]。经MRI检查、内镜检查、活检、直肠指检以及氟代脱氧葡萄糖-PET检查均未发现肿瘤残留，且后续随访中未接受其他治疗手段干预，疗效持续稳定[31]。然而，错配修复缺陷/微卫星高度不稳定型结直肠癌仅占结直肠癌的12%~15%。在直肠癌中，微卫星高度不稳定型的比例更低，仅为1.6%~2.0%,而大多数患者为微卫星稳定型，对免疫治疗不敏感[32]。因此，针对微卫星稳定型结直肠癌的免疫增敏和免疫协同研究成为当前免疫治疗领域的研究热点。通过联合放疗、化疗、细胞因子等手段可增强免疫检查点抑制剂的反应性，进而提高微卫星稳定型结直肠癌的免疫治疗效果。已有的研究结果显示：在长程放疗的基础上，对错配修复正常局部进展期中低位直肠癌患者同步或序贯使用化疗及PD-1抑制剂，其病理学完全缓解率可达到43.5%,且免疫相关不良反应和手术并发症发生率较低[33]。笔者团队设计1项针对错配修复正常局部进展期中低位直肠癌的单臂、单中心队列研究，在放疗的基础上，联合CAPOX方案(卡培他滨+奥沙利铂)+PD-1抑制剂+IL-2,采用6周期“治疗-停药-再治疗”模式，取得良好疗效，病理学完全缓解率达到42.3%,并进一步开展了PD-1+IL-2的免疫增敏