氨基酸类神经递质神经生物学

（优选）氨基酸类神经递质神经生物学第一页，共一百三十九页。氨基酸胺类多肽第二页，共一百三十九页。神经递质(Classicalneurotransmitters)经典神经递质乙酰胆碱(Acetylcholine,Ach)单胺类(Monoamine)氨基酸类(Aminoacids)Glutamate(谷氨酸)，Aspartate(天冬氨酸)Glycine(甘氨酸),GABA(

-氨基丁酸)其他：脯氨酸，牛磺酸（2-氨基乙磺酸）、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA）神经肽类其他：NO、CO第三页，共一百三十九页。神经递质的判定标准（Criteriaforneurotransmitter）突触前神经元存在合成递质的前体和酶体系，并能合成该递质 递质存在突触小泡内，当冲动抵达末梢时，小泡内递质能释放入突触间隙递质释出后经突触间隙作用于后膜上特异受体而发挥其生理效应存在使该递质失活的酶或其他方式(如重摄取)有特异的受体激动剂或拮抗剂，并能够分别拟似或阻断该递质的突触传递作用第四页，共一百三十九页。吊着氨基酸上课，高考真从“点滴”做起？第五页，共一百三十九页。氨基酸类递质氨基酸类神经递质的代谢：合成、储存、释放、失活兴奋性氨基酸递质（excitatoryaminoacid）谷氨酸(Glu)天冬氨酸(ASP)抑制性氨基酸递质(inhibitoryaminoacid)

γ-氨基丁酸(GABA)甘氨酸（Ala）第六页，共一百三十九页。氨基酸类神经递质的代谢氨基酸类神经递质的合成氨基酸类神经递质的储存氨基酸类神经递质的释放氨基酸类神经递质的失活第七页，共一百三十九页。氨基酸类神经递质合成氨基酸类神经递质在突触前末梢由底物经酶催化合成酶在胞体内合成，经慢速轴浆运输方式运输到末梢，底物通过胞膜上的转运蛋白摄入底物和酶是合成的限速因素，合成速度受限速酶和底物摄入速度的调节第八页，共一百三十九页。氨基酸类神经递质合成合成速度受限速酶和底物摄入速度的调节合成部位:突触前末梢合成酶：胞体内合成,慢速轴浆运输(0.5～5mm/d)

末梢底物：通过胞膜上的转运蛋白(或转运系统)摄入+氨基酸类递质第九页，共一百三十九页。氨基酸类神经递质的代谢氨基酸类神经递质的合成氨基酸类神经递质的储存氨基酸类神经递质的释放氨基酸类神经递质的失活第十页，共一百三十九页。囊泡储存是递质储存的主要方式递质合成后通过囊泡转运体储存在囊泡内，囊泡内可以有数千个递质分子。待释放的活动囊泡聚集在突触前膜活动区，为递质的胞裂外排作好准备聚集在突触前膜活动区第十一页，共一百三十九页。囊泡的超微形态小分子递质如氨基酸类递质、乙酰胆碱储存在直径40~60nm的小囊泡中，在电镜下囊泡中央清亮，为小的清亮囊泡神经肽储存在直径约90~250nm的大囊泡中，电镜下，囊泡中央电子密度较高，为大的致密核心囊泡单胺类递质储存的囊泡既有小的致密核心囊泡，也有大的（直径60~120nm）不规则形状的致密囊泡第十二页，共一百三十九页。

第十三页，共一百三十九页。神经递质共存

一个神经末梢往往储存和释放两种或更多的化学信息物质，即多种神经信息物质共存于同一神经元中，此现象称为递质共存(neurotransmittercoexistence)第十四页，共一百三十九页。神经递质共存长期来认为，一个神经元内只存在一种递质，其全部神经末梢均释放同一种递质。这一原则称为戴尔原则（Dale’sprinciple）免疫组化方法观察到，一个神经元内可存在两种或两种以上递质（包括调质），因此认为戴尔原则并不正确但是戴尔的原先观点认为，一个神经元的全部神经末梢均释放相同的递质；他并没有限定一个神经元只能含一种递质。因此，戴尔的观点还是对的，而戴尔原则则是需要修改的第十五页，共一百三十九页。囊泡转运体

转运的能量来源于ATP酶依赖性的囊泡内H＋浓度的蓄积H＋与转运递质反向转运该家族成员有囊泡单胺类转运体(Vesicularmonoaminetransporter,VMAT)VMAT1：外周内分泌和旁分泌细胞VMAT2：CNS囊泡乙酰胆碱转运体(VesicularAChtransporter,VAChT)囊泡单胺类转运体（VMAT）囊泡乙酰胆碱转运体(VAChT)囊泡抑制性氨基酸（GABA/甘氨酸）转运体(VGAT、VIAAT)囊泡谷氨酸转运体第十六页，共一百三十九页。第十七页，共一百三十九页。囊泡转运体

动力：

囊泡转运过程首先需要ATP驱动的H+泵，使囊泡内聚集高浓度的H+，囊泡内液呈微酸性，在囊泡膜内外形成电化学梯度，依此为动力，转运体将递质与囊泡内H+进行交换，递质得以进入囊泡。第十八页，共一百三十九页。囊泡转运体

动力：

囊泡转运过程首先需要ATP驱动的H+泵，使囊泡内聚集高浓度的H+，囊泡内液呈微酸性，在囊泡膜内外形成电化学梯度，依此为动力，转运体将递质与囊泡内H+进行交换，递质得以进入囊泡。第十九页，共一百三十九页。氨基酸类神经递质的代谢氨基酸类神经递质的合成氨基酸类神经递质的储存氨基酸类神经递质的释放氨基酸类神经递质的失活第二十页，共一百三十九页。递质的释放及其调控递质释放过程动作电位→Na+内流→突触前膜的去极化→电压门控式钙通道的开放→Ca2+内流→囊泡的膜同突触前膜的融合→泡裂外排→递质释放入突触间隙突触前末梢的去极化是诱发递质释放的关键因素引起突触前膜递质的释放不是Na+、K+移动本身而是由Na+内流时造成的膜的去极化不伴随离子移动的人工去极化也能诱发囊泡的释放钙离子进入突触前膜是递质释放过程的触发因子第二十一页，共一百三十九页。递质的释放及其调控囊泡释放是递质释放的主要形式，囊泡的胞裂外排在所有的递质都相似，但在释放的速度上有所差异。氨基酸类递质的释放比神经肽快，平均快50ms第二十二页，共一百三十九页。钙离子是递质释放过程的触发因子第二十三页，共一百三十九页。第二十四页，共一百三十九页。神经递质共存共存递质的释放主要是神经元末梢内存在有两种大小不同的囊泡低频率信息可使小囊泡释放，高频率信息则使大囊泡释放这样氨基酸和神经肽共同释放，共同传递信息，可起相互协同作用或拮抗作用，有效地调节细胞或器官的生理功能还可通过突触前互相调节来改变递质的释放量，有利于加强或减弱作用强度第二十五页，共一百三十九页。递质共存(Neurotransmittercoexistence–Dale’sprinciple)第二十六页，共一百三十九页。递质的释放及其调控氨基酸类递质释放较快的原因:

在突触前膜的活性带,常常有储存小分子递质的清亮囊泡锚靠,而钙通道靠近锚靠的囊泡,动作电位到达神经末梢,活性带附近的Ca2+通道开放,(时间约300us)Ca2+进入细胞,在离钙通道口50nm范围内短时间(200μs)造成高Ca2+,使钙通道口10nm处Ca2+升高到100～200μmol时,触发囊泡的胞裂外排第二十七页，共一百三十九页。递质的释放及其调控大分子递质释放较慢的原因:

大分子的神经肽和某些单胺类递质储存的大的致密核心囊泡不集中在活性带,而是随机分散在胞浆内,依靠Ca2+在胞浆内的弥散及囊泡与Ca2+的高亲和力,才被动员到突触前膜释放,所以神经肽的释放比小分子递质慢50ms第二十八页，共一百三十九页。氨基酸类神经递质的代谢氨基酸类神经递质的合成氨基酸类神经递质的储存氨基酸类神经递质的释放氨基酸类神经递质的失活第二十九页，共一百三十九页。递质失活的必要性必要性：释放到突触间隙的递质必须迅速移去，否则突触后神经元不能对随机而来的信号发生反应，况且受体持续暴露在递质作用下，几秒后失敏，使递质传递效率降低第三十页，共一百三十九页。神经递质在突触间隙内的消除重摄取：依赖神经递质转运体(Transporter)重摄取是经典神经递质消除的主要方式酶解酶解是消除神经肽的主要方式，也是消除经典神经递质的最终方式弥散气体类神经递质第三十一页，共一百三十九页。氨基酸类神经递质：重摄取重摄取：依赖神经递质转运体(Transporter)重摄取是消除氨基酸类神经递质的主要方式氨基酸类递质可同时被神经元和神经胶质细胞摄取（单胺类递质只能被神经元重摄取）重摄取的递质进入胞浆后又被囊泡转运体摄取重新储存在囊泡中第三十二页，共一百三十九页。膜转运体(plasmamembranetransporter)

600个左右的氨基酸组成的膜蛋白存在部位:神经元、胶质细胞、周围组织细胞依赖细胞内外Na+的电化学梯度提供转运的动力此外也需要Cl-或K+共同转运第三十三页，共一百三十九页。膜转运体第三十四页，共一百三十九页。兴奋性氨基酸递质膜转运体GLAST1GLT1EAAC1大鼠人EATT1EATT2EATT3EATT4EATT5功能：转运L-和D-谷氨酸转运L-和D-天冬氨酸Na+/K+依赖性转运体

第三十五页，共一百三十九页。兴奋性氨基酸递质膜转运体Neuronal(Retinal)Neuronal(cerebellum)NeuronalGlialGlialCellularDistributionEAAT5EAAT4EAAC1EAAT3GLT-1EAAT2GLASTEAAT1AlternativeNamesName第三十六页，共一百三十九页。兴奋性氨基酸递质膜转运体Na+/K+依赖性转运体

分子结构有6~10个跨膜区段第三十七页，共一百三十九页。兴奋性氨基酸递质膜转运体Na+/K+依赖性转运体

每转运1分子谷氨酸伴随2个Na+进入细胞和1个K+从胞内移出目前认为EAAT4和EAAT5兼有转运体和离子通道的双重功能第三十八页，共一百三十九页。

第三十九页，共一百三十九页。抑制性氨基酸递质膜转运体

包括：γ-氨基丁酸转运体（GAT）脯氨酸转运体（PROT）牛磺酸转运体（Taurt）甘氨酸转运体（GLYT）Na+/Cl-依赖性转运体

第四十页，共一百三十九页。单胺类及抑制性氨基酸递质膜转运体有12或11个跨膜区段，N、C端均在细胞内，这些氨基酸在跨膜区形成α-螺旋Na+/Cl-转运底物转运的识别部位第四十一页，共一百三十九页。单胺类及抑制性氨基酸递质膜转运体动力：依靠细胞内外由细胞膜上Na+/K+酶活动所致的Na+的电化学的电化学梯度转运体进行转运的动力:

细胞膜Na+/K+-ATP酶的活动使细胞内外形成Na+的电化学梯度差启动Na+/Cl-依赖性递质转运体的转运第四十二页，共一百三十九页。单胺类及抑制性氨基酸递质膜转运体

转运体的转运过程:

以DA为例:

转运1分子DA胞内

2个Na+1个Cl-

同向转运第四十三页，共一百三十九页。氨基酸类递质释放后可以被神经元和胶质细胞重摄取第四十四页，共一百三十九页。膜转运体的调控

膜转运体的功能受下列因素调控蛋白激酶膜电位温度

第四十五页，共一百三十九页。膜转运体的调控蛋白激酶转运体的分子结构中有磷酸化位点，PKC、PKA通过磷酸化负性调节膜转运体在膜上的密度和活性，抑制相应递质的重摄取。

第四十六页，共一百三十九页。膜转运体的调控膜转运体也可以在细胞内高Na+、膜去极化或药物作用下反向转运，将细胞内递质释放至细胞外第四十七页，共一百三十九页。膜转运体的调控温度温度降低，转运体的转运能力也随之下降。如将纹状体的温度从37oC降至25oC，EAAT的亲和力中度减少，转运速率降低。

第四十八页，共一百三十九页。兴奋性氨基酸谷氨酸（Glu）49GluGABA第四十九页，共一百三十九页。谷氨酸英文名称：glutamic

acid，glutamate化学名称：α-氨基戊二酸

分子式：C5H9NO4

分子量：147.13076

谷氨酸是蛋白质的主要构成成分，谷氨酸盐在自然界普遍存在的。多种食品以及人体内都含有谷氨酸盐，它即是蛋白质或肽的结构氨基酸之一，又是游离氨基酸第五十页，共一百三十九页。谷氨酸的代谢谷氨酸的合成谷氨酸的储存谷氨酸的释放（受体）谷氨酸的失活第五十一页，共一百三十九页。谷氨酸的合成脑中游离氨基酸以谷氨酸(Glu)含量最高，它比其在血浆中的浓度要高出200倍以上谷氨酸难以通过血脑屏障，脑内谷氨酸来源于自身的合成同位素示踪实验表明脑内谷氨酸合成的原料是来自血糖的葡萄糖葡萄糖进入脑细胞后先转变成α－酮戊二酸第五十二页，共一百三十九页。谷氨酸的合成由α-酮戊二酸在转氨酶的作用下加氨基而生成:底物：

α-酮戊二酸（葡萄糖经三羧酸循环产生的中间代

谢产物）

氨基酸（能透过血脑屏障的氨基酸，如亮氨酸、

异亮氨酸、缬氨酸等）途径一：第五十三页，共一百三十九页。谷氨酸的合成途径二：由α-酮戊二酸经过谷氨酸脱氢酶作用产生谷氨酸谷氨酸脱氢酶第五十四页，共一百三十九页。谷氨酸的合成途径三：鸟氨酸鸟氨酸转氨酶瓜氨酸谷氨酸第五十五页，共一百三十九页。谷氨酸的合成途径四：由谷氨酰胺经谷氨酰胺酶脱氨基产生第五十六页，共一百三十九页。谷氨酸的代谢谷氨酸的合成谷氨酸的储存谷氨酸的释放（受体）谷氨酸的失活第五十七页，共一百三十九页。谷氨酸的存储囊泡谷氨酸转运体VGluT可以作为谷氨酸能神经元的标记物VGluT1-3，脑内分布的特异性是谷氨酸的高选择性、低亲和力（Km=1-2mmol/l）的囊泡转运体第五十八页，共一百三十九页。谷氨酸的存储VGLUT1(red)

：大脑皮层cortex(Ctx),海马hippocampus(Hc)，齿状回dentategyrus(Dg)，纹状体基底外侧核amygdala(Bl)VGLUT2(blue)：丘脑thalamus,下丘脑hypothalamus（腹内侧核，VMH),脑干brainstem，大脑皮层第四层神经元，纹状体中间核amygdala(M)

VGLUT3(green)

：大脑皮层第二层神经元第五十九页，共一百三十九页。谷氨酸的存储囊泡谷氨酸转运体相关疾病囊泡谷氨酸转运体VGLUT的增多常见于神经损伤中神经元缺氧性损伤：中风应激stress甲基苯丙胺

methamphetamine（脱氧麻黄碱）癫痫

过表达VGLUT可增加单个谷氨酸囊泡的释放量导致兴奋性毒性损伤excitotoxicneurodegeneration第六十页，共一百三十九页。谷氨酸的代谢谷氨酸的合成谷氨酸的储存谷氨酸的释放（受体）谷氨酸的失活第六十一页，共一百三十九页。谷氨酸的失活谷氨酸重摄取是灭活突触内谷氨酸递质的主要机制谷氨酸膜转运体谷氨酸高亲和力（Km=umol/l）转运体Na+/K+依赖性膜转运体EAAT1-5，位于突触前膜或胶质细胞膜上第六十二页，共一百三十九页。Na+/K+依赖性转运体

第六十三页，共一百三十九页。谷氨酸

膜转运体

功能异常与疾病第六十四页，共一百三十九页。谷氨酸转运体与肌萎缩侧索硬化症（ALS）

第六十五页，共一百三十九页。谷氨酸-谷氨酰胺循环摄入胶质细胞的谷氨酸在谷氨酰胺合成酶的作用下转变成谷氨酰胺谷氨酰胺进入突触前末梢，在谷氨酰胺酶作用下脱氨基生成谷氨酸第六十六页，共一百三十九页。谷氨酰胺转运体Na+依赖性转运体胶质细胞：System

N神经末梢：System

A第六十七页，共一百三十九页。谷氨酸-谷氨酰胺循环的意义重摄取脑中谷氨酰胺合成酶的活性强，所生成的谷氨酰胺，与谷氨酸不同，可以通过血脑屏障而进入血中，这样，脑组织从血中摄入葡萄糖，通过代谢，还血液以谷氨酰胺，清除了脑中的氨，以免氨的积存危害脑的功能第六十八页，共一百三十九页。谷氨酸的代谢谷氨酸的合成谷氨酸的储存谷氨酸的释放（受体）谷氨酸的失活第六十九页，共一百三十九页。谷氨酸的囊泡释放第七十页，共一百三十九页。谷氨酸能神经元脑内分布感觉和运动投射系统皮质内神经网络皮质至基底节、丘脑的投射通路视觉传导通路第七十一页，共一百三十九页。谷氨酸受体第七十二页，共一百三十九页。

离子型谷氨酸受体NMDAAMPAandKainatereceptorsgenerallyallowthepassageofNa+

andK+NMDAreceptorsallowsthepassageofbothNa+andCa++ions.MorepermeabletoCa++第七十三页，共一百三十九页。离子型谷氨酸受体由4个亚单位组成亚单位组成的不同决定了受体功能的差异，以及对激动剂/拮抗剂的选择性NMDA受体；AMPA受体和Kainate（KA）受体『非NMDA受体』第七十四页，共一百三十九页。第七十五页，共一百三十九页。AMPA受体AMPA（α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate）受体由四种亚单位（GluR1-4）组成的同源四聚体或异源四聚体S1和S2区组成了配体结合区第七十六页，共一百三十九页。AMPA受体AMPA受体介导的谷氨酸能兴奋性突触后电流（EPSC），主要以快时程为特征。脑内正常的谷氨酸能突出传递主要是由快时程的AMPA受体介导完成的。快速激活快速失敏第七十七页，共一百三十九页。AMPA受体通常只允许单价阳离子通过：Na+、K+GluR2亚单位决定了AMPA受体对Ca2+的通透性78第七十八页，共一百三十九页。ExternalSolution:

Na+

Ca2+

Na+Ca2+

GluR2亚单位决定了AMPA受体对Ca2+的通透性

第七十九页，共一百三十九页。GluR2亚单位对Ca2+的通透性是由GluR2

mRNA转录后编辑决定的——GluR2亚单位Q/R位点编辑Q：谷氨酸Ca2+-permeable

R：精氨酸

Ca2+-impermeable

第八十页，共一百三十九页。

AMPA受体在突触后膜的动态表达与长时程增强（LTP）、长时程抑制（LTD）的诱发和维持有关，参与调节学习记忆活动

第八十一页，共一百三十九页。ALS肌萎缩侧索硬化症，又称渐冻人症脑缺血Ischemia正常脊髓神经元GluR2表达散发性ALS病人GluR2，Q/R位点编辑(Kawahara

et

al.,2004)Ca2+-permeableAMPAreceptors↑

AMPA-mediatedactivity→AMPA-mediatedexcitotoxicity

Q：谷氨酸Ca2+-permeable

R：精氨酸

Ca2+-impermeableIschemiaGluR2subunit

↓Ca2+

permeability

↑neuronalcelldeathNBQX（AMPAreceptorantagonist）可保护神经元第八十二页，共一百三十九页。NMDA受体亚单位：NR1

NR2A-D

NR3功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位，多个NR2亚单位与NR1共同形成四聚体（或五聚体）NR1是构成离子通道的基本亚单位；NR2是调节亚单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑内分布与生理学特性83第八十三页，共一百三十九页。NR1：全脑NR2A：前脑、小脑NR2B：前脑NR2C：小脑NR2D：中脑、后脑（与NR2A互补）84NMDA受体的分布第八十四页，共一百三十九页。NMDA受体NR2结合位点：激活性结合位点：谷氨酸结合位点甘氨酸结合位点Polyamine结合位点抑制性结合位点Mg2+结合位点Zn2+结合位点H+结合位点85第八十五页，共一百三十九页。甘氨酸是激活NMDA受体的“辅助激动剂”甘氨酸明显增强由谷氨酸诱发的电流反应在爪蛙卵母细胞表达的NMDA受体，若灌流液中不加甘氨酸，NMDA几乎不能诱发电流反应86第八十六页，共一百三十九页。MK801是常用NMDA受体拮抗剂MK801不能进入到关闭状态的NMDA受体通道内与PCP位点结合；仅选择性的结合于开放状态的NMDA受体通道MK80187地佐环平<抗癫痫药>第八十七页，共一百三十九页。Mg2+是NMDA受体电压依赖性的阻滞剂在静息膜电位水平，细胞外Mg2+阻断了NMDA诱导的电流反应在去极化状态下可解除Mg2+对NMDA受体通道的阻滞作用88第八十八页，共一百三十九页。第八十九页，共一百三十九页。NMDA受体突触信息传递的特点NMDA受体的激活依赖于配体（谷氨酸，与NR2亚单位结合）和甘氨酸（与NR1亚单位结合）的协同作用；在静息膜电位时，NMDA受体一直被Mg2+阻断，在神经元细胞膜去极化的情况下Mg2+被移除，离子能通过受体通道；NMDA受体激活后，大量的胞外Ca2+进入细胞；由NMDA受体介导的神经递质传递较慢并且持续时间长。90第九十页，共一百三十九页。第九十一页，共一百三十九页。第九十二页，共一百三十九页。第九十三页，共一百三十九页。第九十四页，共一百三十九页。第九十五页，共一百三十九页。兴奋性突触传递的两组成分在谷氨酸突触传递过程中，AMPA受体和NMDA受体都会被激活AMPA受体介导的快速反应NMDA受体介导的较慢但持续时间长的反应AMPA受体激活引起的去极化是移除阻滞在NMDA受体上的Mg2+所必需的96第九十六页，共一百三十九页。谷氨酸受体与突触可塑性早期LTP：Ca/CaM依赖的蛋白激酶II（CaMKII）蛋白激酶C（PKC）产生逆行信使（NO），促进突触前神经元递质的释放CaMKII能触发在突触后膜上插入AMPA受体或增加谷氨酸受体通道的传导性97第九十七页，共一百三十九页。谷氨酸受体与突触可塑性晚期LTP：3小时以上蛋白激酶A（PKA）和胞外信号调节激酶（ERK）通路需要有基因的转录和蛋白质的合成98第九十八页，共一百三十九页。代谢型谷氨酸受体99G蛋白偶联受体第九十九页，共一百三十九页。100代谢型谷氨酸受体第一百页，共一百三十九页。第一百零一页，共一百三十九页。代谢型谷氨酸受体分类标准第一百零二页，共一百三十九页。MaintransductionpathwaysactivatedbymGlureceptors第一百零三页，共一百三十九页。104代谢型谷氨酸受体在突触的分布第一百零四页，共一百三十九页。激活调节突触后离子通道voltage-dependentionchannelsActivationofallthreeclassesofmGluRhasbeenshown

toinhibitL-typevoltage-dependentCa2+channels.GroupIandIImGluRinhibitN-typeCa2+channels.ActivationofmGluRclosesvoltage-dependent,Ca2+-dependentK+channelsinhippocampalandothercorticalneurons,leadingtoslowdepolarizationandconsequentneuronalexcitation.Incerebellargranulecells,mGluRactivationincreasestheactivityofCa2+-dependentandinwardlyrectifyingK+channels,leadingtoareductioninexcitability.105第一百零五页，共一百三十九页。激活调节突触后离子通道ligand-gatedionchannelsNMDAandkainatereceptors,GABAAreceptors.WhetheractivationofmGluRactstoinhibitorpotentiateanionotropicreceptordependsonwhatcomponentofthesignaltransductionmechanismisaffectedandthisisoftentissue-specific.InhippocampalpyramidalcellsgroupI,mGluRactivationpotentiatescurrentsthroughNMDAreceptors.Incerebellargranulecells,mGluRactivationinhibitsNMDA-receptor-inducedelevationsofintracellularcalcium106第一百零六页，共一百三十九页。代谢性谷氨酸受体的生理及病理功能thegenerationofslowexcitatoryandinhibitorysynapticpotentialsmodulationofsynaptictransmissionsynapticintegrationandplasticity.addictionParkinson'sdiseaseanxietydisordersschizophrenia第一百零七页，共一百三十九页。兴奋性氨基酸毒性(excitotoxicity)在1974年，Olney发现大剂量注射谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸及其类似物，可导致新生啮齿类动物位于血脑屏障外的视网膜和室周核团的神经元急性变性。1985年Choi报道，100uMGlu5min神经元死亡

2uMGlu24小时损伤脑内微量注射神经元死亡

1990年Kempski提出已有血脑屏障损害的患者，若用含Glu的氨基酸营养液静脉输注时，加重脑损伤。第一百零八页，共一百三十九页。兴奋性氨基酸的生理功能及其毒性作用兴奋性氨基酸与突触传递与学习记忆与精神分裂症与神经变性疾病神经毒性作用第一百零九页，共一百三十九页。概念缺血、缺氧、创伤、中毒等因素导致EAA在神经元外异常堆积，引起神经元的坏死或凋亡。兴奋性氨基酸毒性第一百一十页，共一百三十九页。Algalbloom(Pseudo-nitzschiapungens

)WeatethealgaeThefishermenatethemusselsProducesdomoicacid(kainatex6)Wewrote>120papersoutofit!3died;post-mortemshowedneuronalnecrosisinhippocampusandamygdala.

Severalamongthesurvivorssufferedfromirreversiblelossofshort-termmemory.第一百一十一页，共一百三十九页。COOHNHCH2COOHCCH3CH2BiologicalSource:Pseudo-nitzschiapungens

(seaweed)Consumption(1):BluemusselsConsumption(2):Sea-foodloversCOOHNHCH2COOHCCH3CHHOOCCHCHCHCH3KainicacidDomoicacid

软骨藻酸Acuteneurotoxicity,arisingfromaprimaryactionofdomoicacidonkainatereceptors.第一百一十二页，共一百三十九页。兴奋性氨基酸毒性机理促进Na+、Cl-、水的内流Ca2+超载氧自由基的产生NO及过氧亚硝基阴离子(

ONOO

-)的作用第一百一十三页，共一百三十九页。过氧亚硝基阴离子第一百一十四页，共一百三十九页。抑制性氨基酸γ-氨基丁酸（GABA）115GluGABA第一百一十五页，共一百三十九页。116第一百一十六页，共一百三十九页。GABA的合成底物：谷氨酸glutamate合成酶：谷氨酸脱羧酶GAD辅酶：磷酸吡哆醛PLP（VitB6）117第一百一十七页，共一百三十九页。谷氨酸脱羧酶118GAD只存在于神经细胞内GAD可以作为GABA能神经元的标记物第一百一十八页，共一百三十九页。谷氨酸脱羧酶抑制剂

3-巯基丙酸（3-MP）

L-谷氨酸-γ-肼烯丙基甘氨酸与GABA结构相似，对GAD具有较为特异的抑制作用给予大鼠3-MP，GABA合成减少，使大鼠兴奋奔跑，大剂量可引起惊厥第一百一十九页，共一百三十九页。GABA的储存VGAT囊泡GABA转运体第一百二十页，共一百三十九页。Increasedvulnerabilitytodepressive-likebehaviorofmicewithdecreasedexpressionofVGLUT1.BiolPsychiatry.2009Aug1;66(3):275-82.

Decreasedexpressionof

vesicularGABAtransporter,butnotvesicularglutamate,acetylcholineandmonoaminetransportersinrat

brain

followingfocalischemia.NeurochemInt.2005Jul;47(1-2):136-42.VGAT与疾病第一百二十一页，共一百三十九页。重摄取

GABA膜转运体GAT：GAT1,2,3

BGT1（也称作GAT4）具有12个跨膜疏水螺旋结构，N,C端均位于胞内侧并带有磷酸化位点逆化学梯度将GABA跨膜转运至细胞内：2Na+:1Cl-:1GABAGAT在神经元和胶质细胞上均有表达122GABA的失活第一百二十二页，共一百三十九页。123谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱氢酶转氨酶第一百二十三页，共一百三十九页。GABA降解124GABAGABA-Transaminase(GABA-T)+VitB6琥珀酸半醛琥珀酸三羧酸循环琥珀酸半醛脱氢酶NADNADH

-羟基丁酸琥珀酸半醛还原酶NADNADH第一百二十四页，共一百三十九页。GABA能神经元的脑内分布广泛分布于皮质、海马、黒质、苍白球、纹状体、小脑、嗅球等处125第一百二十