CN115148286B 基于单细胞数据的癌症协同驱动模块识别系统（山东大学）

(19)国家知识产权局(12)发明专利1500号公司37221GO6F18/23213(2023.01)CooperativedrionComputationalBiolBioinformatics》.2019,第18卷(第4期),第1-12审查员张传琳基于单细胞数据的癌症协同驱动模块识别系统本发明提供了一种基于单细胞数据的癌症整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为马尔可夫聚类应用在功能关联网络上以获得多估函数，使用贪心搜索在功能簇上识别驱动模数据预处理模块功能簇获取模块协同驱动模块识别模块21.一种基于单细胞数据的癌症协同驱动模块识别系统，其特征在于：数据预处理模块，被配置为：整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为突变数据，在多组学数据上进行基因对齐和初步筛选，得到可用的多组学数据，所述多组学数据至少包括单细胞基因表达数据；功能关联网络构建模块，被配置为：基于单细胞基因表达数据和基因交互网络构建功能关联网络；功能簇获取模块，被配置为：将重叠马尔可夫聚类应用在功能关联网络上以获得多个功能簇；驱动模块识别模块，被配置为：基于模块权重评估函数，使用贪心搜索在功能簇上识别驱动模块；依据构建的功能关联网络，定义网络中候选模块的功能关联权重，其值越大表明候选模块内基因更可能执行相同功能；引入差异表达分析定义候选模块的差异表达权重，使用倍数变化法定义个体基因的差异表达权重，使用对应基因子集的差异表达权重的和定义候选模块的差异表达权重；利用目标癌症对应的突变数据，计算获取候选模块对应的突变权重；综合候选模块的功能关联权重、候选模块的差异表达权重和候选模块对应的突变权重构建模块权重评估函数；采用贪心算法在功能簇上依托模块权重评估函数识别驱动模块；协同驱动模块识别模块，被配置为：根据驱动模块间距离函数，将识别得到的驱动模块判定为协同驱动模块。2.如权利要求1所述的基于单细胞数据的癌症协同驱动模块识别系统，其特征在于：拷贝数变异数据为：患者的拷贝数变异数据，数据为多维，每一维对应患者的一个基因位点，当发生拷贝数重复或缺失时该基因数据为1,拷贝数正常为0;单核苷酸多态性数据为：患者的单核苷酸多态性数据，数据为多维，每一维对应患者的一个基因位点，当发生单核苷酸多态时该基因数据为1,未发生单核苷酸多态时为0;多组学数据包括：拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据，还包括：分为不同癌症亚型的单细胞基因表达数据，数据为多维，每一维对应不同亚型患者的一个基因位点，其值代表该基因的表达水平；基因交互网络，数据为多维，每一维对应一个基因，其值描述基因间共同参与信号传递、能量和物质代谢及细胞周期调控的相互作用强度。3.如权利要求1所述的基于单细胞数据的癌症协同驱动模块识别系统，其特征在于：整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为突变数据，在多组学数据上进行基因对获取拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据，根据基因在批量样本上的突变情况整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据构建突变数据，当基因发生拷贝数变异或出现单核苷酸多态性时，对应突变数据的值为1;基于获得的突变数据，基于基因的突变频率和患者的实际情况数据，选择综合突变频率靠前的预设个数的基因。4.如权利要求1所述的基于单细胞数据的癌症协同驱动模块识别系统，其特征在于：3基于单细胞基因表达数据和基因交互网络构建功能关联网络，包括：基于单细胞基因表达数据对每种亚型和正常细胞分别构建细胞水平的特异性基因共表达网络，将这些网络组合为能够体现不同亚型间共性的表达关联网络，引入基因交互网络，将其与表达关联网络融合优化为功能关联网络。5.如权利要求1所述的基于单细胞数据的癌症协同驱动模块识别系统，其特征在于：将重叠马尔可夫聚类应用在功能关联网络上以获得多个功能簇，包括：初始化吸引节点指示向量，用于表示某节点在多次马尔可夫聚类中被标识为吸引节点在功能关联网络上循环运行马尔可夫聚类算法，每次当马尔可夫矩阵收敛时，收集此轮聚类产生的功能簇，对此轮聚类所获得的吸引节点进行标记；其中，在每次马尔可夫聚类过程中，依据标记的吸引节点指示向量通过膨胀函数对节点进行惩罚。6.如权利要求1所述的基于单细胞数据的癌症协同驱动模块识别系统，其特征在于：采用贪心算法在功能簇上依托模块权重评估函数识别驱动模块，包括：在每个功能簇上寻找具有最大模块权重的基因对作为种子集合；基于贪心搜索策略循环选择最优的基因节点加入集合，直到该功能簇内没有可加入的基因，将最终获取的基因集合作为该功能簇对应的候选模块；在所有功能簇都搜寻完毕后，依据每个候选模块的综合权重，将排名靠前的预设个数候选模块判定为驱动模块。7.如权利要求1所述的基于单细胞数据的癌症协同驱动模块识别系统，其特征在于：根据驱动模块间距离函数，将识别得到的驱动模块判定为协同驱动模块，包括：基于平均豪斯多夫距离根据功能关联网络定义驱动模块间的功能关联；基于突变数据上模块共享样本数与考察模块对中较小模块样本数的比值定义协同驱动模块在突变数据上的突变共现性；基于功能关联和突变共现性，定义模块间的协同距离，距离越小说明模块间的协同驱动性越明显，基于协同距离将驱动模块划分为协同驱动模块。8.一种计算机可读存储介质，其上存储有程序，其特征在于，该程序被处理器执行时实现如权利要求1-7任一项所述的基于单细胞数据的癌症协同驱动模块识别系统如下步骤：整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为突变数据，在多组学数据上进行基因对齐和初步筛选，得到可用的多组学数据，所述多组学数据至少包括单细胞基因表达数据；基于单细胞基因表达数据和基因交互网络构建功能关联网络；将重叠马尔可夫聚类应用在功能关联网络上以获得多个功能簇；基于模块权重评估函数，使用贪心搜索在功能簇上识别驱动模块；根据驱动模块间距离函数，将识别得到的驱动模块判定为协同驱动模块。9.一种电子设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的程序，其特征在于，所述处理器执行所述程序时实现如权利要求1-7任一项所述的基于单细胞数据的癌症协同驱动模块识别系统如下步骤：整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为突变数据，在多组学数据上进行基因对齐和初步筛选，得到可用的多组学数据，所述多组学数据至少包括单细胞基因表达数据；基于单细胞基因表达数据和基因交互网络构建功能关联网络；4将重叠马尔可夫聚类应用在功能关联网络上以获得多个功能簇；基于模块权重评估函数，使用贪心搜索在功能簇上识别驱动模块；根据驱动模块间距离函数，将识别得到的驱动模块判定为协同驱动模块。5技术领域[0001]本发明涉及人工智能数据挖掘分类及生物信息学技术领域，特别涉及一种基于单细胞数据的癌症协同驱动模块识别系统。背景技术[0002]本部分的陈述仅仅是提供了与本发明相关的背景技术，并不必然构成现有技术。[0003]随着高通量生物技术的发展，大型癌症基因组项目，如癌症基因组图谱(TCGA),基因组联盟(ICGC)等，产生和积累了丰富的高通量多组学癌症数据，为研究者从系统层面深入解析癌症机理提供了支撑。然而，仅依靠生物实验或者简单的统计分析方法，很难从大规模生物组学数据中准确的识别与特定癌症类别相关的驱动突变和驱动基因。因此，针对大规模疾病遗传数据，开发有效的计算方法实现精确高效的癌症驱动突变/基因集合识别，是当前癌症信息学研究的一项重大挑战。准确识别致癌遗传因子对癌症诊断，靶向药物开发以及癌症患者的精确、个性化治疗等诸多方面均有重要的理论和应用价值。[0004]目前对癌症协同驱动模块的识别方法主要有：在基因交互网络中识别满足互斥规则的功能模块；使用热扩散算法重新构建基因交互网络，再从中检测具有最佳覆盖和互斥最高权重的基因集作为驱动模块；结合表达相似的基因通常共同执行某种生物功能的特性，引入二元线性规划(BinaryLinerProgramming,BLP)和遗传算法，更充分地引入遗传信息指导以识别驱动模块；使用整数线性规划同时检测多个具有高权重的功能模块作为协同驱动模块；将模块间突变高共现与模块内突变高覆盖和高互斥结合，使用BLP识别存在协同作用的驱动模块；使用基因信号网络上的贪婪搜索来探索具有共同下游事件的互斥模块，再设计双正则双聚类方法将同一簇内的互斥模块判别为协同驱动模块；先对基因进行层次聚类获得协同突变模块，并通过链路预测将协同模块之间的关系映射到通路水平，补充通路间潜在联系，最后基于模块和更新的通路交互网络识别协同驱动模块等方法。然而，现有的方案大多无法实现癌症协同驱动模块的准确识别。发明内容[0005]针对现有驱动模块集合识别中低丰度遗传信息容易丢失，对癌症在亚型水平的共性和特异性联合利用和建模不充分等问题，本发明引入单细胞测序数据和癌症亚型数据，提出了一种基于单细胞测序数据和癌症亚型的协同驱动模块识别系统。首先整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为突变数据，并在多组学数据上进行基因对齐和初步筛选，获得可用的多组学数据；然后基于单细胞基因表达数据对每种亚型和正常细胞分别构建细胞水平的特异性基因共表达网络，将这些网络组合为能够体现不同亚型间共性的表达关联网络，该网络表示了在不同亚型中普遍存在且与正常细胞差异明显的基因共表达关系；然后，引入了基因功能交互网络，将其与原网络融合优化为功能关联网络，以加强基因间的功能联系，并降低了网络复杂程度，加快了算法的运行速度；随后，将重叠马尔可夫聚类应用6在该网络上，获得多个功能簇。为有效挖掘基因表达数据和利用驱动模块的高覆盖性和高互斥性，本发明分别引入了差异表达分析和基因突变数据，综合构建了模块权重评估函数，然后在功能簇上使用贪心搜索识别驱动模块；最后，基于模块间的功能联系和突变共现性，定义了模块间距离函数，可以有效的将驱动模块判定为协同驱动模块，从而实现了癌症协同驱动模块的精确识别。[0006]为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：[0007]本发明第一方面提供了一种基于单细胞数据的癌症协同驱动模块识别系统。[0008]一种基于单细胞数据的癌症协同驱动模块识别系统，包括：[0009]数据预处理模块，被配置为：整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为突变数据，在多组学数据上进行基因对齐和初步筛选，得到可用的多组学数据，所述多组学数据至少包括单细胞基因表达数据；[0010]功能关联网络构建模块，被配置为：基于单细胞基因表达数据和基因交互网络构建功能关联网络；[0011]功能簇获取模块，被配置为：将重叠马尔可夫聚类应用在功能关联网络上以获得多个功能簇；[0012]驱动模块识别模块，被配置为：基于模块权重评估函数，使用贪心搜索在功能簇上识别驱动模块；[0013]协同驱动模块识别模块，被配置为：根据驱动模块间距离函数，将识别得到的驱动模块判定为协同驱动模块。[0014]本发明第二方面提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有程序，该程序被处理器执行时实现如下步骤：[0015]整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为突变数据，在多组学数据上进行基因对齐和初步筛选，得到可用的多组学数据，所述多组学数据至少包括单细胞基因表达数[0016]基于单细胞基因表达数据和基因交互网络构建功能关联网络；[0017]将重叠马尔可夫聚类应用在功能关联网络上以获得多个功能簇；[0018]基于模块权重评估函数，使用贪心搜索在功能簇上识别驱动模块；[0019]根据驱动模块间距离函数，将识别得到的驱动模块判定为协同驱动模块。[0020]本发明第三方面提供了一种电子设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的程序，所述处理器执行所述程序时实现如下步骤：[0021]整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为突变数据，在多组学数据上进行基因对齐和初步筛选，得到可用的多组学数据，所述多组学数据至少包括单细胞基因表达数[0022]基于单细胞基因表达数据和基因交互网络构建功能关联网络；[0023]将重叠马尔可夫聚类应用在功能关联网络上以获得多个功能簇；[0024]基于模块权重评估函数，使用贪心搜索在功能簇上识别驱动模块；[0025]根据驱动模块间距离函数，将识别得到的驱动模块判定为协同驱动模块。[0026]与现有技术相比，本发明的有益效果是：[0027]1、本发明首先整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为综合突变数据，避免7单一突变数据可能存在的数据缺失，不可信问题，然后在包括单细胞测序数据的多组学数据上进行基因对齐和初步筛选，降低了数据量，获得了可用的多组学数据，提高了系统的运行效率。[0028]2、本发明基于单细胞基因表达数据对每种亚型和正常细胞分别构建细胞水平的特异性基因共表达网络，将这些网络组合为能够体现不同亚型间共性的表达关联网络，该网络表示了在不同亚型中普遍存在且与正常细胞差异明显的基因共表达关系，可以用于进行癌症相关基因的识别。[0029]3、本发明引入了基因功能交互网络，将其与原网络融合优化为功能关联网络，以加强基因间的功能联系，保留更重要的基因间共表达关系，并降低网络复杂程度，进一步提高系统的运行速度。[0030]4、本发明将重叠马尔可夫聚类应用在该网络上，获得多个功能簇，该功能簇允许基因重复，符合生命活动的一般规律，提高了挖掘基因表达数据和利用驱动模块的高覆盖性和高互斥性。[0031]5、本发明分别引入了差异表达分析和基因突变数据，综合构建了模块权重评估函数，然后在功能簇上结合评估函数使用贪心搜索识别驱动模块，选择评分最高的候选模块为驱动模块；基于模块间的功能联系和突变共现性，综合定义了模块间距离函数，通过该距离可以有效使用聚类方法将驱动模块判定为协同驱动模块，从而实现癌症协同驱动模块的精确识别。[0032]本发明附加方面的优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得附图说明[0033]构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。[0034]图1为本发明实施例1提供的基于单细胞数据的癌症协同驱动模块识别系统的结构示意图。具体实施方式[0035]下面结合附图与实施例对本发明作进一步说明。[0036]应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本实施例使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。[0037]需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明[0038]在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。[0040]如图1所示，本发明实施例1提供了一种基于单细胞数据和癌症亚型的癌症协同驱8动模块识别系统，包括：[0041]数据预处理模块，其被配置为：整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为突变数据，在多组学数据上进行基因对齐和初步筛选；[0042]功能关联网络构建模块，其被配置为：基于单细胞基因表达数据和基因交互网络构建功能关联网络；[0043]功能簇获取模块，其被配置为：将重叠马尔可夫聚类应用在功能关联网络上以获得多个功能簇；[0044]驱动模块识别模块，其被配置为：综合构建模块权重评估函数，使用贪心搜索在功能簇上识别驱动模块；[0045]协同驱动模块识别模块，其被配置为：定义驱动模块间距离函数，将驱动模块判定为协同驱动模块。[0046]整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为突变数据，在多组学数据上进行基因对齐和初步筛选，具体包括：[0047]整合收集的拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为突变数据；[0048]根据获得的突变数据在多组学数据上进行基因对齐和初步筛选。[0049]本实施例中，拷贝数变异数据，是指：患者的拷贝数变异数据，数据为10000多维，每一维对应患者的一个基因位点，当发生拷贝数重复或缺失时该基因数据为1,拷贝数正常为0;[0050]本实施例中，单核苷酸多态性数据，是指：患者的单核苷酸多态性数据，数据为10000多维，每一维对应患者的一个基因位点，当发生单核苷酸多态时该基因数据为1,未发生单核苷酸多态时为0。[0051]本实施例中，多组学数据，是指：除以上两种数据外，还包括：分为不同癌症亚型的单细胞基因表达数据，数据为10000多维，每一维对应不同亚型患者的一个基因位点，其值代表该基因的表达水平。基因交互网络，数据为10000多维，每一维对应一个基因，其值描述了基因间共同参与信号传递，能量和物质代谢及细胞周期调控等生命过程时的相互作用强[0052]首先，获取拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据，根据基因在批量样本上的突变情况整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据构建突变数据。当基因发生拷贝数变异或出现单核苷酸多态性时，对应突变数据的值为一；[0053]其次，对多组学数据进行初步筛选指基于此前获得的突变数据，综合考虑基因的突变频率和患者的实际情况，选择综合突变频率靠前的基因参与后续实验。[0054]示例性地，所述整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为突变数据，在多组学数据上进行基因对齐和初步筛选，具体包括：[0055]S1011,整合收集的拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为突变数据，具体步骤如下：[0056]获取拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据，根据基因在批量样本上的突变情况整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据构建了突变数据。对于任意基因i和任意样本p,其取值具体定义如下：9对应基因i和患者p。上式中的SNP及C[0062]其中p表示突变数据中的样本(患者),|p|代表样本p发生突变的基因总数，I(i)[0065]基于单细胞基因表达数据对每种亚型和正常细胞分别构建细胞水平的特异性基[0069]示例性地，基于单细胞基因表达数据和基因交互网络构建功能关联网络，具体包[0070]S1021,根据收集的不同亚型和正常细胞的单细胞基因表达数据分别构建细胞水[0072]E=|Spearman(X,X)|·[0073]其中，E⁸∈R"×m和X⁵∈Rmxd,分别表示第s个亚型的表达关联矩j。X(X³)∈R分别代表基因i(j)在第s种亚型上的对应表达向量；Spearman()表示斯皮[0077]这里E”∈R“×m和X”∈Rmx分别表示正常细胞的表达关联矩阵和基因表达数据矩正常细胞的表达关联网络，获取能够描述特定癌症各到收敛。在最终状态下所在行不全为零的节点被称为吸引节点(A的特性。[0097]S103,将重叠马尔可夫聚类应用个功能簇上寻找具有最大模块权重的基因对作为种子集合(模块);然后基于贪心搜索策略[0116]依据构建的基因功能关联网络，定义网络中基因子集(候选模块)的功能关联权[0118]其中M表示考察的候选模块，即候选基因子集，F₁*M;;代表基因i,j之间的关联[0123]Y¹∈Rm×和Y”∈R"c分别表示肿瘤和正常细胞对应的Counts格式的基因表达数更进一步利用驱动模块的高覆盖性和高互斥性，本实施例利用目标癌症对应的突变数据[0129]其中表示考察基因集M在Mu上发生突变的全体样本集合。|T(M)|描述了M的覆盖性，描述了M中覆盖重叠(即不互斥)考察集合M在多种亚型之间存在的功能共性和不同状况下的表达差异性，W(M)则体现[0141]上一步获取的驱动模块对应了考察基因集中与癌症发生发育存在潜在关联的单[0156]CO(I,J)揭示了模块工和模块J之间的共现程度，其取值大小直接影响工和J之间协同性判定。[0158]首先，因为上文定义的H(I,J)和CO(T,J)均属于权重函数，不能直接作为距离度量衡量模块间的协作性，因而本发明结合功能关联网络和突变数据，定义描绘模块间协作性的距离函数如下：[0161]其次，结合融合功能关联和突变共现的距离函数S(I,J),本发明可以使用K-means方法对所有驱动模块进行聚类划分，获取的模块簇聚集了具有相同/相似功能或协同完成某一生物功能的驱动模块。被分配到同一聚簇中的驱动模块在完成对应生物功能过程中具有协同性，这些驱动模块协同地影响癌症的发生发育。因此，本发明最终将分配到相同簇中的驱动模块识别为协同驱动基因模块。[0162]综上所述，本发明首先整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为突变数据，在多组学数据上进行基因对齐和初步筛选；然后基于单细胞基因表达数据和基因交互网络构建功能关联网络；其次将重叠马尔可夫聚类应用在功能关联网络上以获得多个功能簇；之后综合构建模块权重评估函数，使用贪心搜索在功能簇上识别驱动模块；最后基于功能关联和突变共现定义驱动模块间距离函数，将驱动模块划分为协同驱动模块。[0163]本发明首先整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为综合突变数据，避免单一突变数据可能存在的数据缺失，不可信问题，然后在包括单细胞测序数据的多组学数据上进行基因对齐和初步筛选，降低数据量，获得可用的多组学数据，提高系统的运行效率。然后基于单细胞基因表达数据对每种亚型和正常细胞分别构建细胞水平的特异性基因共表达网络，将这些网络组合为能够体现不同亚型间共性的表达关联网络，该网络表示了在不同亚型中普遍存在且与正常细胞差异明显的基因共表达关系，可以用于进行癌症相关基因的识别。然后，本发明引入了基因功能交互网络，将其与原网络融合优化为功能关联网络，以加强基因间的功能联系，保留更重要的基因间共表达关系，并降低网络复杂程度，进一步提高系统的运行速度。随后，本发明将重叠马尔可夫聚类应用在该网络上，获得多个功能簇，该功能簇允许基因重复，这符合生命活动的一般规律。为有效和充分挖掘基因表达数据和利用驱动模块的高覆盖性和高互斥性，本发明分别引入了差异表达分析和基因突变数据，综合构建了模块权重评估函数，然后在功能簇上结合评估函数使用贪心搜索识别驱动模块，选择评分最高的候选模块为驱动模块。最后，本实施例基于模块间的功能联系和突变共现性，综合定义了模块间距离函数，通过该距离可以有效使用聚类方法将驱动模块判定为协同驱动模块，从而实现癌症协同驱动模块的精确识别。[0164]实施例2:[0165]本发明实施例2提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有程序，该程序被处理器执行时实现如下步骤：[0166]整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为突变数据，在多组学数据上进行基因对齐和初步筛选，得到可用的多组学数据，所述多组学数据至少包括单细胞基因表达数[0167]基于单细胞基因表达数据和基因交互网络构建功能关联网络；[0168]将重叠马尔可夫聚类应用在功能关联网络上以获得多个功能簇；[0169]基于模块权重评估函数，使用贪心搜索在功能簇上识别驱动模块；[0170]根据驱动模块间距离函数，将识别得到的驱动模块判定为协同驱动模块。[0171]详细的步骤与实施例1提供的步骤相同，这里不再赘述。[0172]实施例3:[0173]本发明实施例3提供了一种电子设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上并可在处理器上运行的程序，所述处理器执行所述程序时实现如下步骤：[0174]整合拷贝数变异数据和单核苷酸多态性数据为突变数据，在多组学数据上进行基因对齐和初步筛选，得到可用的多组学数据，所述多组学数据至少包括单细胞基因表达数[0175]基于单细胞基因表达