免疫耐受和免疫调节课件

免疫耐受

(immunologicaltolerance)

1概述免疫耐受（immunologicaltolerance）指抗原诱导特异性淋巴细胞失活或死亡，导致机体不能对该抗原产生应答的现象。免疫耐受与免疫缺陷、免疫抑制的区别耐受原：引起免疫耐受的抗原

自身耐受（selftolerance）免疫耐受

诱导性耐受（inducedtolerance）2免疫耐受机制中枢耐受：T、B细胞在胸腺和骨髓内发育过程中，大部分自身反应性T、B细胞在阴性选择阶段时被删除，产生中枢性耐受。中枢性耐受的破坏可导致自身免疫病。3基础是Burnet的克隆选择理论，其主要内容之一是：免疫系统在其发育早期或胚胎发育阶段接受抗原刺激，其并非如成熟免疫系统那样发生相关克隆增生，而是相关克隆被禁闭，再无通常的免疫应答效应，称克隆排除（clonaldeletion）。在胚胎发育阶段，免疫系统主要接受自身抗原刺激，导致自身反应性淋巴细胞克隆在早期即被淘汰，故发育成熟的免疫系统不会对自身抗原产生应答，但却仍保留对异物抗原的应答能力4？T和B细胞中枢耐受机制5外周耐受：中枢性免疫耐受是不完全的。在中枢免疫器官中未被删除的自身反应性T、B细胞进入外周后受到外周耐受的制约。6

诱导T细胞和B细胞耐受的差异T细胞B细胞耐受形成(高剂量TD抗原)较易较难耐受诱导期较短（1~2天）较长（约70天）耐受维持时间较长（数月）较短（数周）所需抗原量较少（低带耐受）很大（高带耐受）诱导抗原种类TD抗原、不加佐剂的可溶性蛋白抗原TD和TI抗原、某些多聚体克隆排除发生部位胸腺可能在骨髓、外周7克隆无能(clonalanergy)

组织细胞不表达协同刺激分子，自身抗原特异性T细胞在识别抗原时由于缺乏第二信号而不能充分活化，呈克隆无能状态。识别自身抗原的B细胞缺乏Th细胞辅助时，因不能获得必需的第二信号和细胞因子而呈免疫无能状态。8只有共刺激信号TCR共刺激

分子只有特异性信号T细胞无反应T细胞无能9免疫忽视(immunologicalignorance)

自身反应性淋巴细胞不能接触到（免疫豁免部位）自身抗原，处于免疫忽视状态。免疫抑制细胞的作用：Ts细胞通过产生转化生长因子TGF-

抑制Th和CTL功能。10免疫豁免：脑、眼前房等部位的抗原因双重机制而处于免疫耐受状态生理屏障：阻止免疫豁免部位内的抗原进入淋巴和血液循环，阻止免疫细胞进入豁免部位。免疫豁免部位内的组织通过分泌TGF-

、IL-4、IL-10等细胞因子和表达FasL，抑制Th1类细胞功能11免疫耐受的形成及表现胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受后天接触抗原导致的免疫耐受12A系A系

CBA

A系

CBA新生期成年期移植CBA小鼠皮肤移植Balb/c

小鼠皮肤

新生期接触抗原导致的特异性免疫耐受13三、诱导性免疫耐受形成的条件1.抗原因素抗原类型:聚合的蛋白易被APC加工而激发正免疫应答，可溶性单体易诱导免疫耐受。抗原剂量:抗原剂量过高(高带耐受)和过低（地带耐受）均会导致耐受。抗原决定簇的特点:抗原中的某些决定基能活化Ts，导致免疫耐受。抗原免疫途径:口服途径易致耐受14高带与低带耐受15

低带与高带耐受的主要特征低带耐受高带耐受参与细胞TT，B产生速度快慢持续时间长短抗原种类TD抗原任何抗原16三、诱导性免疫耐受形成的条件2.机体因素物种：通常家兔、猴及有蹄类动物一般在胚胎期才能建立免疫耐受性，而小鼠、大鼠即使在出生后也能诱发产生耐受。即使同一种属动物的不同品系，其诱发耐受的难易程度也各异。免疫系统状态：胚胎期>新生期>成年期免疫机制措施的应用17四、研究免疫耐受的意义及应用1.理论方面的意义2.临床治疗方面的意义和应用治疗自身免疫病防止器官移植后的排斥反应肿瘤治疗18具体应用建立免疫耐受打破免疫耐受19建立免疫耐受口服免疫原建立全身免疫耐受：口服免疫原可导致局部肠道粘膜特异性免疫的同时抑制全身免疫应答。适用于自身免疫病的治疗。静脉注射抗原建立全身免疫耐受：器官移植前注射供体血细胞能建立特异性免疫耐受，延长移植物的存活。移植同种异型骨髓和胚胎胸腺，建立或恢复免疫耐受：适用于同种异型器官移植和自身免疫病20脱敏治疗：通过小量多次注射特异性变应原用于I型超敏反应的治疗。防止感染：可减少自身免疫病的发生或使之缓解。

诱导抗独特型T细胞以抑制效应T细胞对自身组织的攻击：适用于Th1介导的自身免疫病。自身抗原拮抗剂：抑制抗原肽诱导免疫应答21打破免疫耐受免疫原和免疫应答分子用于肿瘤治疗：包括肿瘤肽疫苗、共刺激信号分子基因治疗。细胞因子及细胞因子抗体：IFN-

、IL-12和GM-CSF等细胞因子能分别促进APC递呈抗原、诱导Th1产生、促进CTL功能，可用于肿瘤治疗。多重抗感染措施防止病原体产生抗原及抗分子：用于易突变病毒，例如，HIV和HCV的治疗22向肿瘤细胞导入B7基因使CTL获得第二信号CTL被有效激活后行使杀伤功能23

免疫调节

(regulationofimmuneresponse)

24免疫调节：指抗原驱动的免疫应答过程中，通过免疫细胞之间，免疫细胞与免疫分子之间及免疫系统与其他系统之间的相互作用，使免疫应答维持在适当的强度和时限以保证机体免疫功能的稳定的生物学过程。25内容一、免疫应答的遗传控制二、抗原抗体的免疫调节三、免疫细胞的调节四、细胞因子的免疫调节五、免疫调节学说六、神经内分泌系统与免疫调节26一、免疫应答的遗传控制：1.编码直接识别抗原分子的基因——免疫球蛋白基因

T细胞抗原受体基因2.编码调控免疫应答分子的基因——MHC27二、抗原抗体的免疫调节（一）抗原的调节作用抗原进入途径抗原剂量抗原的结构特点抗原的竞争：实质是两种相似的T细胞表位之间对MHC复合物竞争2829(二）抗体的调节作用1.免疫复合物（immunecomplex）的调节作用1）IgM形成的免疫复合物具有正反馈作用。2）由IgG形成的免疫复合物的负反馈作用。其中抗原与BCR结合，抗体借Fc段与FcrRIIB结合，向B细胞传入抑制信号。30312.独特型-抗独特型网络调节独特型（idiotypesId）决定簇：抗独特型抗体（Anti-idiotypeantibody，AId）

(1)独特型

Ab1Ab2（2）抗独特型Ab2:针对骨架区部分Ab2:针对CDR部分-抗原内影像(internalimage）3233独待型和抗独特型网络调节的原理Jernel974年根据现代免疫学对抗体分子独特型的认识及Burnet的克隆选择学说提出了免疫网络学说(immunnetworktheory)。认为免疫系统中淋巴细胞上分布有特异性的抗原受体，受体的可变区因为可以相互识别而形成复杂的网络。这一网络是通过免疫细胞相互识别V区上的抗原决定簇来实现的。它是机体内部免疫调控的自我平衡系统。对外来抗原的应答是建立在识别自身抗原基础上的并打破内在网络平衡的反应。34独待型和抗独特型网络调节的原理独特型的概念早在1963年就已提出，Oudin等用伤寒沙门氏菌免疫家兔，并将其血清中的抗体(抗伤寒菌)作为免疫原，免疫另一正常家兔，并分离其血清得到抗抗体(AAb)，即独特型抗体。这种AAb从很独特，只能与前述伤寒抗体起沉淀反应，而不与其他兔的抗体起反应。说明抗体分子上存在独特的抗原决定簇，该抗原决定簇与以往发现的同种型(isotype)及同种异型(allotype)决定簇不同，被称为个体簇或独特簇(idiotope)。35独待型和抗独特型网络调节的原理独特型是由抗体和TCR上V区上—系列独特位组成。位于抗原结合槽内的独特位又称为互补位(Paratope)。这些独特位都能诱发抗体产生抗它们的特异性抗体。因为一种抗体(即从Ab1)分子有许多独特位。所以能诱导产生的抗独特型的AAb(又称Ab2)不只是—种。36独特型和抗独特型的免疫网络调节是免疫应答中极其重要的调节机制。B细胞及T细胞表面的抗原受体具有双重性，它既有识别抗原并和抗原结合的能力，本身又具有抗原性，能引起免疫应答。独特型不同于其他自身分子结构，它具有很强的自身免疫原性(autoimmunogenicity)，能引起自身免疫系统对它的识别和反应。独待型和抗独特型网络调节的原理37导致体内一系列独特型(idiotype,Id)和抗独特型(antiidiotype,AId)应答产生。以Abl←Ab2←Ab3……的进行下去。其中Abl和Ab3具有一致的Id，Ab2和Ab4也具有一致的Id。各级独特型—抗独特型(Id—AId)反应是逐渐减弱的闭合式,像水波那样周期循环。这种级联式免疫控制关系就是免疫网络的结构形式。这种形式使得网络中的免疫细胞受到多方面的牵制，以维持免疫系统的自身稳定独待型和抗独特型网络调节的原理38即使在没有外来抗原存在时免疫系统也存在内象模拟外来抗原并保持—定免疫应答能力的储备。一旦外来抗原与已储备的千万种免疫细胞克隆中的某一种V区相匹配，则该免疫细胞克隆接受刺激活化，产生免疫应答。同时打破原来的免疫网络平衡。当抗原逐渐被消灭后，免疫系统通过网络调控机制使反应逐级抑制并平息下来，以重新恢复平衡稳定。因此独特型抗独特型免疫网络调节既有正调节作用也有负调节作用，是免疫保持稳定平