紫苏醇抗肿瘤的多种作用机制

紫苏醇抗肿瘤的多种作用机制摘要：紫苏醇（PA）是从野菜紫苏中提取的一种单萜类天然活性物质，近年来紫苏醇还作为一种广普，高效，低毒的抗癌药物，具有良好的抗肿瘤作用。因此，本文根据紫苏醇的抗肿瘤作用进行综述。关键词：紫苏醇；抗肿瘤；机制中图分类号：R961.1文献标识码：A紫苏醇（PA）的分子量是155.22，俗称二氢枯草醇，它是紫苏叶的有效成分之一。它具有具有良好的抗肿瘤作用，而且毒性小、不易产生耐药性。对紫苏叶有效部位的药理研究表明，紫苏醇是其抗肿瘤的主要成分之一。PA除了具有延缓衰老和抗血栓等作用外，还可以通过对肿瘤细胞的抗氧化作用、抑制肿瘤血管的生成、调节肿瘤信号通路的传导途径以及调节酶的活性等机制来抑制肿瘤的生长和增殖。目前，因为人类危险的生存环境和生存方式，肿瘤的发病率也在逐年上升，而紫苏醇是为数不多的既有肿瘤预防又有肿瘤治疗作用的物质之一，因此深入、系统地研究其抗肿瘤机制就显得尤为重要。1．PA通过抗氧化作用来抗肿瘤研究发现生物大分子的自由基损伤和脂质过氧化在致肿瘤的过程中起着一定的作用。在脂质过氧化的过程中可以产生脂自由基易穿透并扩散进入细胞核，直接攻击DNA或RNA，引起DNA或RNA的氧化损伤，导致活性氧物质ROS的积累，进而导致肿瘤的发生；同时肿瘤中的氧化自由基也可以使脂质过氧化物增多，影响细胞膜和有丝分裂。所以抗氧化的作用机理可以是直接作用在自由基，也可以是间接消耗掉容易产生自由基的物质。1.1PA通过抑制氧化应激反应发挥抗肿瘤作用氧化应激是指机体内氧化-还原体系失衡，产生过量的、不能被机体消除的自由基ROS，而PA可以清除体内的过氧化基，进而通过抗氧化应激来抗肿瘤。PA可以诱导皮肤肿瘤细胞凋亡，其机制是抑制了氧化应激反应，抑制了肿瘤细胞增殖的通路，进而减少肿瘤的发生。Chaudhary[1]的研究结果也证明此结论。此外，Sultan[2]等研究发现，PA抑制了鸟氨酸脱羧酶和胸苷磷酸化酶的活性，很大程度上抑制了大鼠的氧化应激，降低了肿瘤的发生率。PA还可以增加谷胱甘肽来抑制过氧化酶的活性。最近研究还发现，将PA作用于患有乳腺肿瘤的大鼠，PA将能把肿瘤细胞氧自由基产生损伤的CoQ的含量降低20%，使肿瘤的生长受到了抑制[3]。1.2PA通过抑制强氧化剂的形成使肿瘤细胞发生损伤泛醌是是一种强氧化剂，抑制它的生成可以使肿瘤细胞更容易受到自由基的损伤[4]。此外，泛醌还是线粒体中产生ATP的电子传递链上的一个辅酶，对的泛醌抑制可降低ATP的生成从而抑制肿瘤生长。2．PA通过多种方式诱导肿瘤细胞的凋亡细胞凋亡是指由基因控制的细胞的程序性死亡，通过长期研究使人们发现如果能够通过某些方式使肿瘤细胞自生自灭，即发生肿瘤的“凋亡诱导”，不但可以清除恶性的肿瘤细胞，也可以保护人体的正常细胞不受损害，所以这种安全无副作用的方法已成为肿瘤治疗的新途径。2.1通过调节信号传导通路诱导肿瘤细胞发生凋亡细胞凋亡的途径有两条，一是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶caspase；二是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase。这些活化的caspase可将细胞内的重要蛋白降解，引起细胞凋亡。所以对多重信号通路的分析可以快速了解决定肿瘤生成的可能途径。Notch信号通路是一种结构保守的配体受体结合的信号通路，在肿瘤转移方面发挥着巨大的作用。马永[5]等人的研究证实，在哺乳动物中，N1ICD的增多可以阻止肿瘤细胞的损伤，紫苏醇可以通过非细胞凋亡的方式来减少N1ICD的表达和核内转运来抑制Notch信号通路活性。此外，PA还可以作用于苏氨酸激酶（Akt），通过激活PI3k信号通路引起信号凋亡和通过抑制NF-KB途径抑制淋巴瘤WEHI-38B细胞株及其人乳腺癌MDA-MB468细胞株的生长[7-9]。胡东[10]等人的研究显示紫苏醇诱导肿瘤细胞的生长阻滞和凋亡机制与TGF信号传导系统有关，一是可以紫苏醇可以诱导产生TGF-B1,使TGF-B1在转录水平诱导G1/S期阻滞，二是启动非P53依赖性的凋亡途径，诱导肿瘤细胞的凋亡。另外，紫苏醇还能预防DMBA诱导的TPras小鼠细胞色素瘤的发生，其机制可能与紫苏醇下调Ras蛋自的水平和抑制其下游的Ras/Raf/MAPK和Akt的激活有关[11]。Chaudhary[1]等人的研究也证实了此结论，并认为紫苏醇通过氧化应激反应抑制了Ras/Raf/ERK通路，从而诱导小鼠皮肤癌细胞的凋亡。2.2通过调节酶的活性诱导肿瘤细胞发生凋亡酶的化学本质是蛋白质和RNA,作为一种高效的生物催化剂，特异性的催化生物体内的化学反应，与此同时，酶在诱导肿瘤细胞凋亡的过程中也发挥着重要的作用。端粒酶是由蛋白质和RNA组成，能维持端粒的长度，一旦其活性抑制被解除，那么细胞就会持续分裂，成为恶性肿瘤细胞。Sundin[12]等通过聚丙烯酞胺凝胶分析证实紫苏醇通过抑制端粒酶的活性而抑制了肿瘤细胞的增殖作用。另外有研究表明，紫苏醇可以诱导一、二期肝脏解毒酶，并直接作用于致癌物质，将其代谢为低毒的形式，从而减少其与DNA的相互作用，故紫苏醇可在肿瘤发生的起始期发挥作用[10]。后期又有研究发现，糖原合酶激酶和细胞外信号调节激酶与紫苏醇激活肿瘤细胞凋亡机制相关[13]，Silva[14]等和chen[15]等对神经胶质瘤的研究也同样证实了这个结论。Jahangir[16]等和Garcia[17]等对肾毒性早期肿瘤的研究表明，紫苏醇能抑制胶质母细胞瘤细胞系的Na/K-ATP酶活性，抑制作用表现在对肾脏酶表达的高度选择性，表明Na/K-ATP酶与抗肿瘤有关。而刘行仁[18]等人的研究显示，PA可以增加Caspase-3和Caspase-9的表达，进而有效的调控酶联反应，使肿瘤细胞发生凋亡。2.3通过阻滞肿瘤细胞的细胞周期诱导凋亡细胞周期是指从细胞分裂结束开始,到下一次细胞分裂结束为止。包括G1期、S期、G2期和M期，DNA合成和细胞分裂是细胞周期的两个主要事件。而肿瘤是一类渐进性细胞周期调控机制破坏的疾病,因此细胞周期与肿瘤的发生密切相关。在Bardon[19]的研究中表明，发现PA对乳腺癌细胞系T-47D和MCF-7有剂量依赖的增殖抑制作用，这种抑制作用导致细胞周期中S期细胞的减少和G1期细胞的累积。进一步研究发现，PA可以通过使细胞周期素DI的mRNA的水平下调，进而诱导细胞周期停滞于G1/S期之前。另外也在粒细胞性白血病的研究中发现，PA可选择性诱导bcr/abl转化的粒细胞系，进而使G1/G0期发生阻滞[20]。Clark[21]等人的研究也同样证明的此观点，认为PA抑制了髓系细胞的有丝分裂周期，抑制了肿瘤的生长。3.抑制肿瘤细胞内血管的生成恶性肿瘤的生长要靠血管内皮的不断增长来完成，通过减缓血管内皮细胞增生可以减缓肿瘤的发展。因此对肿瘤血管生长的研究就显得尤为重要。惠子[22]等的研究表明，PA可以通过降低肿瘤细胞中血管内皮生长因子（VEGF）的释放和刺激血管内皮细胞中血管生成素-2（Ang2）的表达来抑制新血管的形成、诱导血管退化。Heleni[23]等的实验也同样验证了紫苏醇较强的抗肿瘤作用与其抗血管生成作用有关。4．增加肿瘤细胞对体外治疗的敏感性肿瘤细胞对化疗、放疗和药物治疗等体外治疗都具有一定的敏感性，若肿瘤细胞的敏感性降低，那么就起不到良好的治疗效果，因此如何增加肿瘤细胞对体外治疗的敏感性是非常必要的。Samaila[24]等的研究表明，预先用0.05mmol的紫苏醇处理再用2Gy的X射线照射比单独给予鳞癌细胞2Gy的X射线照射的肿瘤细胞的存活抑制率高。之后又进一步研究表明，紫苏醇与放射线的协同作用可以激活FAS通路进而诱导肿瘤细胞的凋亡。另有研究表明，PA单用或与电离辐射、阿霉素合用可以诱导神经胶质瘤细胞停滞于对辐射最敏感的G2/M期[25]。Berchtold[26]等的研究指明，抑制紫苏醇发挥活性的分子靶标NF-kB可以使淋巴瘤WEHI-38B细胞株和人乳腺癌MDA-MB468细胞株停止生长。5．对小分子G蛋白的转录后修饰对小分子G蛋白的转录后修饰是PA发挥抗肿瘤作用的重要机制。根据惠子[22]的研究发现，Ras作为一种小分子G蛋白，可作为分子开关参与多种信号通路，其激活过程如果出现异常，则会导致肿瘤的发生。Stayrook[27]等人的研究和Chaudhary[1]等人的研究分别表明紫苏醇通过抑制H-Ras基因的法尼基化而产生对胰腺癌细胞B12/13的抗肿瘤作用，紫苏醇可以通过抑制RAS/RAF/ERK信号通路而抑制细胞的增殖并促进了细胞的凋亡。Ruch[28]和Gould[29]的研究却并不支持这一观点，推测可能是通过降低戊酰化Ras蛋白的合成，促进其代谢，从而降低了戊酰化Ras蛋白水平。另有研究表明，PA也可能是抑制了Ras蛋白以外的其它小分子G蛋白的转录后戊酰化来抑制肿瘤，例Rac1、Rho、RhoA、TC21、PRL-1/PTPCAAX酪氨酸磷酸酶等[10]。6．展望紫苏作为我国传统的中药之一，通过现代科技和实验技术提纯出了有效的活性物质紫苏醇，其抗肿瘤作用为癌症的治疗提供了新的方法和途径、促进了医学的发展，因此对其开发和研究就具有重大的经济价值和现实意义。参考文献[1]CHAUDHARYSC,ALAMMS,SIDDIQUIMS,etal.PerillylalcoholattenuatesRas-ERKsignalingtoinhibitmurincskininflammationandtumorigcncsis[J].Chemico-biologicalinteractions,2009,179(2-3):145-153.[2]SULTANAS,NAFEESS,KHANAQ.Pcrillylalcoholasaprotectivemodulatoragainstrathepatocarcinogenesisviaameliorationofoxidativedamageandcellproliferation[J].Human&.ExperimentalToxi-cology,2013，32(11):1179-1192.[3]Ren,Z.;Elson,C.E.;Gould,M.N.InhibitionoftypeIandtypeIIgeranylgeranyl-proteintransferasesbythemonoterpeneperillylalcoholinNIH3T3cells.Biochem.Pharmacol.1997,54,1I3-120.[4]BelangerJT.Perillylalcoholapplicationsinoncology.AlternMedRev,1998,3(6):448-457.[5]马永.紫苏醇通过Notch信号通路抑制肝癌细胞侵袭和转移的实验研究[D].南京医科大学,2016.[6]韦敏，减林泉，陶亮.植物挥发油中异戊一烯菇类的抗肿瘤作用研究进展[J].中草药，2007,38(11):1754一1757.[7]HeleniL,Maria11,VassoulaS,etal.PeTillvlalcoholisanangiogenesisinhibitor.,JPharmacolL,xper'1'her.,2004,311:568-575[8]RajeshD,StenzelRA,llowardSP.Perillylalcoholasaradio-/chemosensitizerinmalignantglioma.JBiolChem,2003，278(38):35968一35978.[9]BerchtoldCM,ChenKS,MivamotoS,etal.Perillvlalcoholinhibitsacalcium-dependentconstitutivenuclearfactor-kappaBpathway[J].CanterRes,2005,65(18):8558-8566.[10]胡东,陈燕.食物来源单萜类物质紫苏醇的抗癌作用[J].临床血液学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