MRSA流行现状与治疗对策

MRSA流行现状和治疗对策

AlexanderFleming

(1881-1955)AposterfromWorldWarII,dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug,andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar.

金葡菌耐药的变迁金葡菌青霉素1942青霉素耐药金葡菌1950s甲氧西林1959甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)1960s，1970s万古霉素200620021990s万古霉素耐药肠球菌(VRE)1997万古霉素耐药金葡菌(VRSA)万古霉素creep(MBC/MIC)万古霉素中介金葡菌(VISA)

金葡菌主要耐药类型（1）

（1）青霉素耐药金葡菌出现：于1954年，仅在青霉素使用后数年。耐药机制：产生β-内酰胺酶，水解青霉素中有效基团—β-内酰胺环。（2）甲氧西林耐药金葡菌（MRSA)出现：1959年研制出甲氧西林应用后2年（英国）定义：指对恶唑类青霉素如甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林耐药的金葡菌。MRSA对现在批准上市的所有β-类内酰胺类抗生素交叉耐药。

金葡菌主要耐药类型（2）

金葡菌主要耐药类型（2）耐药机理：获得mecA基团，编码产生PBP2a代替MSSA中PBPs，其能执行PBPs的生理功能，但与β-内酰胺类亲和力低，使细菌能正常生长而产生耐药性。

mecA基因是一个外来的大小约21-67kbDNA片段，该片段被命名为SCCmec,是MRSA多重耐药性产生的重要遗传学基础。

在金葡菌中已鉴定出有5种SCCmec基因盒,所含基因大小、组成及抗菌药物耐药性的表达均不相同。

SCCmectypeSize(kb)FeaturesⅠ34.3LacksantibioticresistancegenesⅡ53.0AssociatedwithmultipledrugresistanceⅢ66.9AssociatedwithmultipledrugresistanceⅣ20.9-24.3Resistanttoβ-lactamantibioticsⅤ28.0LacksantibioticresistancegenesotherthanmecA5种mec基因复合体

金葡菌主要耐药类型（3）（3）万古霉素耐药的金葡菌—种类VRSA：万古霉素耐药金葡菌，MIC≥32mg/l，2001年4月美国首次报道（密西根居民,40岁，糖尿病，足溃疡）。目前全世界仅3例。VISA：万古霉素中度耐药金葡菌，MIC为8～16mg/l，1997年日本发现(MIC=8mg/l)。hVISA：万古霉素异质性耐药金葡菌，指在万古霉素培养基上生长出的对万古MIC≥8mg/l的细胞亚群，其原代菌株对万古敏感（MIC为1～4mg/l），但在敏感的原代中，存在有部分对较高浓度万古霉素耐药的细菌亚群，这些耐药亚群可以通过一定方法从原代菌株中选择出来，对选择出的耐药亚群做MIC，浓度可以增加2～8倍。1996日本首次报道（MIC=3mg/l)。hVISA检测的是耐药亚群的MIC，而非原代菌的MIC。

金葡菌主要耐药类型（3）万古霉素的敏感性下降——hVISA我国也出现了VISA?hVISA检出率呈年增长趋势hVISA检出率在总数中占13%

(3)万古霉素耐药的金葡菌—

机理

①耐药质粒传递：获得肠球菌vanA基因

②染色体突变：附属基因调节子II族(agrII)

点突变，是在抗生素持续选择压力下发生。

③细胞壁增厚:

④

糖肽链间交联减少:

⑤

青霉素结合蛋白PBP2产生增多，可能与万古竞争肽聚糖前体上的靶位，阻碍万古与靶位结合。

金葡菌主要耐药类型（3）以往MRSA感染多限于为在医院内发生。最近几年，社区获得性MRSA感染在世界各国越来越受到关注。MRSA流行病学特点正在发生变化社区获得性MRSA

CA-MRSA（community-associatedMRSA）：①自患者在门诊或入院48h以内分离的菌株。②该患者1年内无住院或与护理院、收容所等机构接触史。

③无留置导管或人工医疗装置。

医院获得性MRSAHA-MRSA（healthcare-associatedMRSA）：指在接触医疗护理机构人员之间传播和循环的MRSA菌株。这些感染出现在医院或医疗护理机构（医院发病）或出院后的社区内（社区发病）。

带有SCCmecⅣ型,部分携带SCCmecⅤ。因SCCmecIV和Ⅴ分子较小,易通过质粒等在人群中传播和定植。均带有PVL毒力基因，PVL是一种杀白细胞的外毒素,可致坏死性皮肤损害和坏死性肺炎等。药敏试验：仅对β内酰胺类抗生素耐药，甚至仅对青霉素类耐药，对头孢类也表现为敏感。由于不带有其他耐药基因,可对多种非β内酰胺类敏感。

CA-MRSA表型与基因特点受PVL-MRSA感染死亡的英国士兵坎贝尔

HA-MRSA表型与基因特点主要携带SCCmecⅠ、Ⅱ、Ⅲ型，少数携带SCCmecⅣ型。该菌种中mecA复合体的下游带有多个质粒及转座子。药敏试验：显示广谱耐药性，对多种β内酰胺类抗生素耐药，并可对多种非β内酰胺类耐药。

CA-MRSA与HA-MRSA差异

CA-MRSA缺乏典型的与MRSA定植或感染有关的高危因素。CA-MRSA通常仅对β-内酰胺类抗生素耐药。CA-MRSA基因类型与HA-MRSA菌株不同意大利:50%希腊:34%英国:27%法国:21%西班牙:19%香港:74%日本:72%新加坡:62%台湾:61%澳大利亚:24%南非:42%美国:34%阿根廷:43%智力:45%巴西:34%墨西哥:11%

MRSA在全球广泛流行

MRSA感染主要涉及皮肤/软组织感染、骨感染、肺炎和血流感染我国？MRSA比例（CHINET数据）呼吸科中MRSA的分离率高MRSA分离率(%)2006年国际、国内十大医学新闻

MRSA正在全世界快速蔓延,成为全球性公共卫生问题

(Lancet2006,368:874)超级病菌（superbug）蔓延美国致死人数超艾滋病

选择美国9个代表性地区在2005年的MRSA感染监控数据，严重感染MRSA5287人。按此比例推算，美国当年感染人数为9.4万多人。调查发现所有感染MRSA病人，988人死亡，死亡率为10万分之6.3，推算全国则为1.865万人。艾滋病致死人数在2005年的数据为1.7万左右。纸片扩散法(K-B法)：抑菌圈:

苯唑西林（1μg/片）≤10mm为MRSA

头孢西丁（CLSI2004）≤19mm为MRSA琼脂稀释法：测定苯唑西林在4%的NaCl琼脂培养基上对细菌的最低浓度，MIC值≥4ug/ml为MRSA。MRSA的耐药表型检测

MRSA的分子生物学检测PCR技术：检测SCCmec，是目前最常用方法。DNA探针杂交：用特异性的mecADNA片段经地高辛标记，与可疑菌株进行杂交，DNA探针仅与MRSADNA杂交，与MSSADNA无杂交带，但探针较贵，保存期较短。01020304050607080菌血症社区获得性-菌血症金葡菌菌血症呼吸机相关肺炎病死率(患者%)正确的抗菌治疗不恰当的抗菌治疗P<.001P<.05P=.02P=.02不恰当的初始经验性抗菌治疗的影响不恰当初始治疗使死亡率上升研究显示，不恰当治疗是病死率高的重要独立危险因素不恰当初始治疗定义为：分离到的病原菌对所使用的药物不敏感1.LodiseTP,etal.ClinInfectDis.2003;36:1418-1423.2.IreguiMI,etal.Chest.2002;122:262-268.051015202530354045菌血症1

呼吸机相关肺炎2病死率(患者的%)早期治疗延误治疗P=.05P<.01金葡菌

延误抗菌治疗导致病死率上升优化初始经验性抗菌治疗需要覆盖所有常见病原菌应选择对病原菌有效的药物对抗菌药耐药的危险因素和当地抗菌谱的了解可改进治疗方案常推荐广谱抗菌治疗或联合用药应进行早期、充分的经验治疗经验性抗菌治疗不是个人经验或用药习惯基本参考依据病原菌的分布频率某类病原菌感染的危险因素当地药敏资料指南推荐分布频率：PathogensAssociatedWithHAP(n=194)Pathogensn%ofPneumonias%ofAllIsolatesSaureus443823Acinetobacterbaumannii292515Pseudomonasaeruginosa221911Hemophilusinfluenzae16148Serratiamarcescens13117Enterobactercloacae12106Klebsiellapneumoniae11106Enterobacteraerogenes1095Klebsiellaoxytoca874Streptococcuspneumoniae764Escherichiacoli543Citrobacterfreundii221Proteusmirabilis221Pseudomonasfluorescens221Stenotrophomonasmaltophilia221Streptococcusβ-hemolytic221Otherbacteria*764

危险因素：MRSA感染CA-MRSA

当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触

群聚/不健康的生活方式监狱军营某些体育运动共用器械/毛巾吸毒免疫功能低下HA-MRSA

当地检出率高有MRSA感染或定植病史与感染患者有密切接触长期住院生活在护理院侵袭性治疗透析插管肠道营养近期使用抗菌药物当地药敏：安徽省2009年金葡菌药敏经验性治疗:晚发或存在MDR病原菌感染

----ATS/IDSA治疗指南（2005）可能的病原菌联合抗菌治疗MDR病原菌有抗假单胞菌活性的头孢菌素(头孢吡肟，头孢他定)铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌(ESBL阳性)有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类(亚胺培南或美罗培南)不动杆菌或β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(哌拉西林-三唑巴坦)＋有抗绿脓杆菌活性的氟喹诺酮类(环丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷类(阿米卡星，庆大霉素或妥布霉素)＋MRSA利奈唑胺或万古霉素**万古霉素的谷浓度必须达到：15-20µg/mL部分药物的局限包括：出现耐药，敏感性改变抑菌作用，而不是杀菌作用部分组织中的穿透性或活性较低(例如,肺部)副作用/毒性万古霉素利奈唑胺夫西地酸替考拉林TMP-SMZ克林霉素具有抗MRSA活性的药物

全球万古霉素使用量逐年增加美国每百万张病床万古霉素使用量为8.0吨35%用于预防32%用于经验治疗33%用于感染症治疗我国临床广泛使用的糖肽类抗生素主要有万古霉素替考拉宁美国、法国、意大利、英国等国家使用万古霉素的现状万古霉素治疗MRSA有无过时？正方观点：万古霉素治疗MRSA感染未过时反方观点：万古霉素治疗金黄色葡萄球菌——抗生素过时了不过时大部分仍有效耐药罕见过时组织浓度需要高的谷浓度MIC漂移MIC>1治疗失败率高VISA和hVISA毒性杀菌相对较慢组织浓度低是万古霉素有效率较低的原因之一万古霉素治疗MRSA所致院内肺炎失败率高达40％以上

ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005

万古霉素在肺组织药物浓度远低于血清浓度给药6h后，肺组织药物浓度为2.44mg/kg，血清中浓度为6.87mg/L肺组织浓度血清浓度仅为0.36=万古霉素：有效组织浓度与血谷浓度的关系

万古霉素谷浓度——

5～10mg/L：适用于药物渗透理想的部位发生的感染如皮肤软组织感染、无并发症的菌血症

10～15mg/L：适用于依赖药物的被动扩散进入的体内无血管部位的感染，如骨髓炎、心内膜炎、脑膜炎

15～20mg/L：适用于HAP（在肺组织中的浓度为血药浓度的20～40％）万古霉素的目标AUC/MIC对象剂量AUC/MICMIC=1MIC=2对70Kg的成年人静脉滴注

万古霉素1gq12h，谷浓度5-10mg/L250125

万古霉素2gq12h/1gq8h，谷浓度15-20mg/L400－MIC时间(h)浓度(µg/mL)0AUC/MIC敏感范围上界临床治疗成功率低1.0≤MIC≤2µg/mL，万古霉素治疗MRSA菌血症成功率差别极为悬殊MIC≤0.51.0≤MIC≤2.0金葡菌暴露于万古霉素谷浓度＜10mg/L时，可产生具有万古霉素中介金葡菌样特点的菌株（hVISA）推荐其血药谷浓度应保持在＞10mg/L，以避免发生耐药。剂量与耐药剂量与肾毒性

IDSA指南将万古霉素的肾毒性定义为：应用万古霉素数日后，有多次（至少连续2次或以上）明确的血清肌酐升高（与基线值相比增高0.5mg/dl或＞50%，以幅度大者为准），且没有其他解释原因，则可认定为万古霉素肾毒性。万古霉素易导致肾毒副反应大剂量使用万古霉素可明显增加肾毒副反应

万古霉素谷浓度≥15µg/mL治疗医院获得性MRSA感染疗程超过14天

万古霉素的MIC漂移现象近年来万古霉素对70%金葡菌的MIC值≥1µg/mL2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)CLSI：万古霉素对金葡菌的折点

2005≤48-16

322006≤24-8

16MIC(µg/ml)

修订依据：资料显示当病人感染S.aureusvancomycinMICs

4µg/ml时用万古霉素治疗失败CDC建议临床实验室把vancomycinMICs

4µg/ml的金黄色葡萄球菌作为潜在的VISAorVRSA来研究

利奈唑胺（斯沃）是一种全新类别

的噁唑烷酮类合成抗菌药物

是继磺胺和喹诺酮后，第三类结构全新的合成抗菌药被认为是解决多重耐药G+菌的新方向和新希望分子式：C16H20FN3O4分子量：337.35

突破性的抗菌作用机制

与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合，是唯一阻止70S起始复合物形成的抗菌药物，影响细菌蛋白合成起始阶段强大的体液和组织穿透性，

保证足量药物到达感染部位组织/体液利奈唑胺给药剂量药物浓度(mg/L)血浆/血清

组织/体液穿透率(%)上皮细胞衬液600mgq12hPO(6剂)13.425.1200炎性水泡液600mgq12hPO(5剂)18.316.4104骨600mgq12hIV(2剂)15.88.660肌肉600mgq12hIV(2剂)15.813.494脑脊液10mg/kg(

600mg)IV(4-5剂)10.37.571腹膜透析液600mgPO(1剂)11.26.961斯沃---特殊人群的药代动力学特点老年患者无须调整剂量儿童患者用药后的疗效和安全性已得到众多研究证实

11岁患儿给药剂量为10mg/kgq8h肾功能不全和中度肝功能不全患者无须调整剂量有较良好安全性，有致血小板减少的报道。病例患者，女，48岁，2009年8月1日入院主诉：外耳道及鼻流液1周余，头痛发热5天。现病史：患者1周余前无明显诱因下出现双侧外耳道流液，呈黄色脓液，量较多，伴有耳鸣耳痛，听力较前未明显下降，后又出现双侧鼻孔流水样液体，量多，无法控制，当时未测体温，自服药物后（具体不详）流液停止。5天前患者出现头痛，以枕颞部为主，呈持续性胀痛，站立时较明显，伴有发热，最高体温达39.2°C，伴有恶心，感乏力，无呕吐，无意识不清，无头晕及视物旋转，无视物模糊，无肢体麻木无力，无四肢抽搐，无大小便失禁。至当地医院就诊，予以左克、头孢呋辛等抗炎补液治疗，症状未明显好转，反而有加重趋势。为求进一步诊治收住入院。自病以来，神清精神稍软，胃纳较差，睡眠一般，二便无殊，体重无明显减轻。既往史：鼻咽癌放疗后31年，恶性淋巴瘤手术及化疗后14年，左耳长期流液10余年，股骨头置换术后8年，髋骨外伤骨折半年。查体：颈抵抗（+），克氏征及布氏征（-），余无明显异常。病例腰椎穿刺检查（2009.8.1）：脑脊液压力220mmH2O，白细胞1570/ul，N%62%，蛋白1573.3mg/L，葡萄糖42mg/dl，氯化物112.45mmol/l。头颅CT(2009.8.1)：颅脑CT平扫颅内未见异常。诊断：化脓性脑膜炎病例治疗过程入院第一周