参芪平喘颗粒制备工艺的研究

参芪平喘颗粒制备工艺的研究参芪平喘颗粒制备工艺的研究[摘要]目的：确定参芪平喘颗粒的最佳制备工艺。方法：以毛蕊异黄酮葡萄糖苷的含量和固形物质量为综合评价指标，选用L9(3)4正交试验方法，对提取次数、加水量和提取时间进行考察，优化最佳水提工艺条件；以毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量及其保留率为评价指标，优选出最佳浓缩工艺；以毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量为评价指标，采用单因素试验方法，对干燥温度和铺板厚度进行考察，优化最佳干燥工艺；以颗粒的成型率、吸湿率、溶化率为指标筛选最佳辅料配比；并对制粒方法、临界相对温度、包装材料、成品规格及日服剂量进行考察。结果：参芪平喘颗粒的最佳提取工艺为加水量是处方药材的10倍量，提取2次，每次1小时；选用常压浓缩的浓缩方式；干燥方式优选真空干燥，干燥温度为80℃，物料铺板厚度为1cm；选用药用糊精作为填充剂，浸膏粉与辅料比为2.62:1，采用干法制粒，控制物料含水量在3%-5%；包装材料选择纯铝（PET∕AL∕CPE）药用复合膜；规格为每袋5g，日服量为一日3次，一次一袋。结论：参芪平喘颗粒所确定的制备工艺合理可行，为中药颗粒制备工艺提供参考依据。[关键词]参芪平喘颗粒；制备工艺；毛蕊异黄酮葡萄糖苷；正交试验StudyonPreparationTechnologyofshenqipingchuanGranules[Abstract]Objective:TodeterminetheoptimumpreparationprocessofShenqiPingchuanGranules.Methods:L9(3)4orthogonaltestwasusedtoinvestigatetheextractiontimes,theamountofwaterandthetimeofextraction,andtheoptimumconditionsofwaterextractionwereobtainedbytakingthecontentofcalyxisoflavoneglucosideandthequalityofsolidasthecomprehensiveevaluationindexes.Takingthecontentandretentionrateofcalyxisoflavoneglucosideastheevaluationindex,thebestconcentrationtechnologywasselected,andthedryingtemperatureandthethicknessoffloorwereinvestigatedbysinglefactortestmethodwiththecontentofcalyxisoflavoneglucosideastheevaluationindex.Thebestdryingprocesswasoptimized,andthebestratioofexcipientswasselectedwithmoldingrate,moistureabsorptionrateanddissolutionrateasindexes.Thegranulationmethod,criticalrelativetemperature,packagingmaterials,finishedproductspecificationsanddailyservicedosagewerealsoinvestigated.Results:ThebestextractiontechnologyofShenqiPingchuangranulewas:addingwater10timesasmuchastheprescription,extractingtwicefor1houreachtime,usingthemethodofatmosphericconcentration,thebestdryingmethodwasvacuumdrying,thedryingtemperaturewas80℃,theoptimumdryingmethodwasvacuumdrying,andtheoptimumdryingmethodwasvacuumdrying.Thethicknessofmaterialboardwas1cm,theratioofextractpowdertoexcipientswas2.62:1,thethicknessofboardwas1cm,thewatercontentofmaterialwascontrolledin3%-5%bydrygranulation,andthepurealuminum(PET/AL/CPE)medicalcompositefilmwasselectedaspackingmaterial.5gramsperbag,3dosesperday,Onebagatatime.Conclusion:ThepreparationtechnologyofShenqiPingchuangranulesisreasonableandfeasible,whichcanprovidereferenceforthepreparationprocessoftraditionalChinesemedicinegranules.[Keywords]ShenqipingchuanGranules;preparationprocess;calyxisoflavoneglucoside;orthogonaltest目录TOC\o"1-2"\h\u引言 仪器与试药1.1仪器1.2化学试剂1.3药材2处方及制备工艺分析2.1处方组成相关处方见表1表1参芪平喘颗粒处方药材党参黄芪白及茜草黄连用量（g）10910432.2处方分析参芪平喘方由党参、黄芪、白及、茜草和黄连五味药组成，具有宣肺降气、化痰平喘、扶助正气之功效。方中党参和黄芪为君药，黄芪起健脾补气的作用，党参起益气生津的作用，黄芪与党参配伍，药效得到增强，再配伍白及、茜草和黄连三味臣药，疗效更显著，用药更安全。2.3原料药材化学成分和药理作用分析2.3.1党参党参为桔梗科植物党参的干燥根。味甘，性平；归脾、肺经；具有健脾益肺、补中益气、健胃祛痰等功效[10-11]。主要化学成分包括糖苷类、三萜类、生物碱类和挥发油等[12]。其中党参炔苷为党参标志性成分[13-16]，具有抗炎、调节免疫和抗癌等活性。药理学研究表明：党参可提高肺泡的PS（肺表面活性物质）含量，减轻RDS（大鼠呼吸窘迫综合征）导致的肺不张病理变化，改善肺通气和肺换气的功能[17]，而党参的醇提取物还可以抑制卡他布朗汉姆菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等[18-19]。现代研究表明，党参对呼吸系统起到消炎抗菌；祛痰平喘的作用。2.3.2黄芪黄芪为豆科植物蒙古黄芪的干燥根。味甘，性微温；归肺、脾经；具有补气升阳，治虚喘、痰咳，补肺气之功效。常用于治疗脾肺气虚所致的咳喘气短,久咳虚喘，自汗脉虚和肺气不足等症状。主要化学成分包括黄芪多糖类、黄芪皂苷类、黄酮类化合物及一些微量元素、生物碱类及氨基酸[20-21]。其中黄芪甲苷、毛蕊异黄酮葡萄糖苷是黄芪的主要成分。现代研究发现黄芪能对失衡的T细胞特异转录因子T-bet和GATA-3进行双向调节，使其趋于平衡从而抑制哮喘气道炎症[22-23]；可以减缓气道重塑进程[24]；还可以调节Th1和Th2型细胞之间的平衡状态，激活过氧化物酶体增值物，抑制小鼠哮喘发作[25-26]。药理学研究表明，党参在治疗哮喘的缓解期具有很明显的疗效，能减少哮喘发作次数，有效改善哮喘患者的免疫抑制状态。2.4剂型的选择参芪平喘方是我院的临床经验方，临床上可用于治疗支气管哮喘，慢性阻塞性肺疾病（COPD），有效缓解患者的哮喘症状。本方原制成汤剂内服，但汤剂存在质量不易控制、煎煮繁琐耗时且不易携带和保存等缺点[27-28]，较难满足临床用药需求，不合适现代人的用药习惯，影响患者服药的依从性。中药颗粒剂是对传统中药汤剂进行改良而发展起来的新剂型，它继承了传统汤剂的优点，保留了传统中药饮片的药性、药效，方便临床应用，患者服用依从性得到提高，满足临床用药和制剂生产需要[2-9-30]。故将本方制备成口服固体制剂，即复方参芪平喘颗粒。2.5工艺路线分析与设计根据上述对处方中的各味药材的化学成分和现代药理学研究的概述，结合处方的主治功能，在该方中起主治作用的成分多为水溶性较好的多糖、各类黄酮、萜类和有机酸等，宜采用水提取。基本工艺流程见图1.图1参芪平喘颗粒基本工艺流程3提取工艺的研究3.1评价指标3.1.1评价指标的确立评价指标的选择对优选最佳提取工艺至关重要，黄芪的毛蕊异黄酮葡萄糖苷是方中的主要有效成分，也是2015版《中国药典》黄芪含量测定项下的检测指标之一；另外，提取溶媒对于有效成分的溶出效果的影响可由固形物质量反映出。故选择毛蕊异黄酮葡萄糖苷的含量和固形物质量作为提取工艺研究的综合评价指标。3.1.2毛蕊异黄酮葡萄糖苷的含量测定3.1.2.1色谱条件参考高效液相色谱法（《中国药典》2015年版四部通则0512高效液相色谱法)项下方法测定。）色谱柱：Kromasil100-5-C184.6×250mm；流动相：乙腈：0.2%甲酸（15：85）；检测波长：260nm；柱温：25℃；流速：1.00mL/min。3.1.2.2对照品溶液的制备采用减重法精密称定毛蕊异黄酮葡萄糖苷对照品适量，加甲醇制成每1mL含毛蕊异黄酮葡萄糖苷110.9μg的溶液，摇匀，即得110.9μg/mL毛蕊异黄酮葡萄糖苷对照品溶液。3.1.2.3供试品溶液的制备严格按照处方标定的比例称取5倍处方量药材，按照实验所制订的设计方案进行提取，200目筛趁热过滤，将滤液浓缩并定容到500mL的容量瓶中。精密吸取浓缩液5mL，放置于10mL容量瓶中，加甲醇5mL，摇晃均匀，超声30min（功率250W，频率40KHz），放至冷却，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，接取滤液，即得。3.1.2.4阴性对照品溶液的制备严格按照处方标定的比例称取除黄芪外的5倍处方量药材，加10倍量的水，用圆底烧瓶煎煮2次，每次1小时，200目筛滤过，浓缩，定容至500mL。精密称取浓缩液5mL，置于10mL容量瓶中，加甲醇5mL，摇晃均匀，超声30min（功率250W，频率40KHz），放至冷却，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，接取续滤液，即得阴性对照溶液。3.1.2.5专属性考察分别吸取对照品溶液、供试品溶液、阴性对照品溶液各10μL,按照3.1.2.1色谱条件测定，结果表明：供试品溶液在对照品溶液出峰位置有相应的色谱峰出现，而阴性对照品溶液在相应位置不出现吸收峰，说明阴性对照溶液无干扰。结果见图2。A.毛蕊异黄酮葡萄糖苷对照品溶液B.供试品溶液C.阴性对照品溶液（不含黄芪）图2毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量测定专属性图谱3.1.2.6线性关系考察分别精密吸取标准品溶液（浓度为110.9μg/mL）0.25、0.5、1、2、4、5mL于5mL容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，得毛蕊异黄酮葡萄糖苷浓度为5.54、11.09、22.18、44.36、88.72、110.9μg/mL，按照3.1.2.1项下色谱条件下进样10μL，测定峰面积。横坐标（X）为进样量，纵坐标（Y）为峰面积，作图得到标准曲线回归方程：Y=3.33202162X+9.4698143，相关系数：r=0.99993。说明毛蕊异黄酮葡萄糖苷在5.54～110.9μg/mL范围内线性良好。结果见表2和图3。表2毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量测定线性关系考察数据123456进样量/ng(X)41.96111.11228.22436.81892.651106.14峰面积/mAus(Y)149.27379.68769.921464.942983.813695.17图3毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量测定线性关系考察3.1.3固形物得率的测定精密量取100mL浓缩液，置已知重量小盆中，置DZF-6050型真空干燥箱中，-0.08MPa,60～70℃干燥，干燥完成后取出称重，计算固形物得率。公式如下：W为100mL浓缩液中固形物质量，V为定容体积，Wt为药材重量。3.2试验方法设计选取加水倍量（A）、提取时间（B）、提取次数（C）为提取工艺的考察因素，选用L9(3)4正交表建立正交试验。称取5倍处方量，共9份，每份按照正交表的设计安排进行实验。每份样品分别进行提取，200目筛过滤，合并滤液并浓缩定容至500mL,以毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量及固形物质量作为综合评价指标，计算出综合评分值，筛选出最优因素水平组合。见表3。表3提取工艺因素水平表因素A加水量/倍B提取时间/hC提取次数/次水平18112101.52312233.3数据处理与工艺优选采用综合加权评分法，将毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量和固形物总质量结合成一个整体性的综合评价值。以毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量和固形物质量的9次试验的最大值为100分，将各指标成分的总量分别转换为评分值，毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量的加权系数为0.6，固形物质量的加权系数为0.4，将每次试验的各指标成分的评价值乘以相应的加权系数后求和，得综合评价值，以综合评价值计算正交试验结果，并进行方差分析，结果见表4和5。表4正交试验结果表组别因素评价指标综合评分A加水量/倍B煎煮时间/hC煎煮次数/次D空白毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量/(μg/mL)固形物质量/g1811114.737138.793266.88281.52219.666652.173386.873823317.957155.849885.0241012322.482853.01994.705101.53122.579056.215397.1761021218.361945.300578.7471213218.404157.569887.378121.51316.347944.017772.6691222123.311752.474396.46K1236.7762246.9575216.2797258.5170Y=763.8773Y=84.8753GT=583508.5525K2270.6127256.7018278.0327252.9724K3256.4885260.2180269.5650252.3879R33.836513.260561.75306.1291表5方差分析表变异来源离差平方和（SS）自由度(f)方差（S）FPA192.5532296.276625.2439P<0.05B31.4620215.73104.1247P>0.1C747.16172373.580997.9535P<0.05D（误差）7.627723.8139注:F0.1（2，2）=9.00F0.05（2，2）=19.00由分析可知各因素影响主次为：煎煮次数（C）>加水倍量（A）>煎煮时间（B）。方差分析表明，因素A(加水倍量)和因素B(煎煮次数)对试验结果有显著的影响，因素B(煎煮时间)对试验结果无显著的影响，故确定提取工艺为：A2B1C2，即加10倍量水，煎煮2次，每次1小时。3.4最佳提取工艺的验证称取3份5倍量的药材，按照正交试验确定的最优提取条件（加10倍量水，煎煮2次，每次1小时），进行3次平行试验，计算毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量及固形物质量，以验证该工艺的稳定性和可行性，结果见表6。表6最佳提取工艺验证结果试验编号毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量/(μg/mL)固形物质量/g干膏得率/%综合评分123.0954.0525.1396.98223.2754.1925.2097.54323.1653.9925.1197.12平均23.1754.0725.1597.21结果表明：验证试验平均综合评分值为97.21，与正交试验综合评分值最大值接近，表明该工艺参数稳定。4浓缩工艺研究常压浓缩和减压浓缩是制剂生产中常用的浓缩方法。常压浓缩：设备简单，操作简便，浓缩时间相对较短，适合于耐高温的物料，但对于不耐高温的物料，其热敏性物质会分解，成分易受热破坏，而一些粘性较大的物料容易焦化，产生焦屑物。减压浓缩：又称真空浓缩。浓缩温度低，能减少热敏性成分的破坏，焦屑物的产生，适用于不耐高温的物料的浓缩。但减压浓缩的过程需要形成真空的环境，需要借助抽真空系统和冷凝系统，因而需要增加附属机械设备以及增加动力。4.1浓缩液样品的制备 准确量取按照最佳提取工艺条件制备的提取液两份，每份6kg,一份常压浓缩，另一份减压浓缩（-0.085MPa;55～75℃），然后将浓缩液准确称重，并于60℃测量其相对密度，并测定浓缩液中毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量及保留率。4.2毛蕊异黄酮葡萄糖苷的含量测定精密移取常压浓缩液和减压浓缩液各5g，分别置于10mL容量瓶中，加甲醇5mL定容，摇匀，超声30min（功率250W，频率40kHz）。超声结束，放冷，补加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得供试品溶液。按色谱条件测定供试品溶液中毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量及保留率，结果见表7。表7浓缩工艺研究结果浓缩方式浓缩液重量/g相对密度（60℃测）毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量/（μg/g）毛蕊异黄酮葡萄糖苷保留率/%减压浓缩6691.06744.2092.15常压浓缩6771.07046.5098.11由上表可知，通过对两种浓缩工艺的比较，毛蕊异黄酮葡萄糖苷的含量有明显不同，常压浓缩得到的毛蕊异黄酮葡萄糖苷的保留率比较大，因此，选择常压浓缩的浓缩工艺。5干燥工艺的研究制剂生产过程中涉及的干燥技术有常压干燥、减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、红外干燥、微波干燥等。其中常压干燥、减压干燥和喷雾干燥较为常用。常压干燥的设备是厢式干燥器，简单易操作，但干燥温度高、干燥时间长，适合于耐热物料。减压干燥的干燥温度较低、干燥速度快，适合热敏性物料和易氧化、易燃、易爆、有毒物料。喷雾干燥能瞬间干燥，适合于热敏性物料，但存在设备庞大，能量消耗多，物料易黏壁的缺点。本次实验选用真空干燥，考察干燥温度和物料铺板厚度对真空干燥的影响，初步得出参芪平喘颗粒的最佳真空干燥条件。5.1试验方法设计选取铺板厚度（A）和干燥温度（B）作为真空干燥效果的考察因素，取相对密度为1.115（60℃）的浸膏，共9份，按照表8和9的设计安排进行实验，以毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量作为综合评价指标，选出最佳干燥条件。表8真空干燥因素水平表因素A干燥温度/℃B铺板厚度/cm水平1700.528013901.5表9真空干燥实验安排表试验号A干燥温度/℃B铺板厚度/cm1700.527013701.54800.558016801.57900.589019901.55.2毛蕊异黄酮葡萄糖苷的含量测定精密称取80℃、90℃干粉各2.5g（70℃未干，不测）置于10mL容量瓶中；另外精密移取浓缩液5g置于10mL容量瓶中。分别加甲醇定容至10mL，摇匀，超声30min（功率250W，频率40kHz）。超声结束，放冷，补加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，得供试品溶液。再按色谱条件测定供试品溶液中毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量。结果见表10。表10真空干燥试验结果组别干燥温度/℃铺板厚度/cm药液重/g干燥后药重/g毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量/（μg/mL）1700.5124.3141.84/2701201.0167.24/3701.5377.53107.82（未干）/4800.558.5818.48136.195801115.0536.61151.836801.5165.4552.90148.047900.581.7326.08131.568901204.6464.43138.729901.5214.9167.71125.90浓缩液////49.10实验结果表明：温度越高，物料干燥得越好，但温度过高会破坏有效成分毛蕊异黄酮葡萄糖苷，致其含量降低，干燥最基本的要求是能保证有效成分含量，即数据看，参芪平喘颗粒真空干燥较好的条件是干燥温度为80℃，物料铺板厚度为1cm。6成型工艺的研究6.1处方浸膏与辅料配比的确定参芪平喘方的日服生药量为43g，出膏率为25.27%，得干浸膏约10.87g，若每天服用3次，则每次服用生药量为3.62g，如果按每次1包的服用量，拟定每包规格为5克，则可加入填充剂1.38g，即浸膏粉和填充剂的比例约为2.62:1。6.2填充剂种类的筛选药用淀粉、药用糊精和麦芽糊精是中药颗粒剂常用的填充剂。按表11称取浸膏粉和填充剂，混匀，喷适量95%乙醇制成软材，接着用14目筛制粒，60℃干燥，再用12目筛整粒，测定成型率、溶化率和吸湿率。表11填充剂筛选配比表原辅料处方号1234浸膏粉/g10072.3672.3672.36可溶性淀粉/g/27.62//药用糊精/g//27.62/麦芽糊精/g///27.626.2.1颗粒成型率考察能通过一号筛和不能通过四号筛的颗粒为合格颗粒，余下的为不合格颗粒，然后分别称重，算出颗粒的成型率。结果见表12。6.2.2颗粒吸湿率测定分别取4个处方的合格颗粒5g，按照（《中国药典》2015年版第四部通则9103）规定，测定颗粒的增重量，并计算出吸湿率。结果见表12。6.2.3颗粒融化率的测定分别取4个处方的合格颗粒10g，放入干燥的250mL离心杯，加入200mL热水（80℃），搅拌5min，3000r/min离心30min，除去上清液，留下残渣烘干至恒重（80℃），再称定其重量，计算颗粒的溶化率。结果见表12。6.2.4数据处理及辅料筛选采用综合加权评分法，综合成型率、溶化率和吸湿率三项指标进行赋值。成型率和溶化率的加权系数分别为0.25，颗粒吸湿率的加权系数为0.5，以100分为最大值计算，分别转换为评分值，得综合评分值，成型率和溶化率越高越好，而吸湿率越低越好。结果见表12。表12不同填充剂筛选结果表处方号成型率（%）吸湿增重百分率（%）溶化率（%）综合评分值160.139.6194.9195.04271.198.8993.1294.51375.019.1294.6397.38472.249.4393.5697.78从结果分析，处方4的综合评分值最高，但其吸湿率较高，不利于储存，退而选处方3，所以本品选择药用糊精作为主要辅料。6.3制粒方法与工艺条件的确定6.3.1制粒方法的选择从上述试验结果分析来看，选择药用糊精作为参芪平喘颗粒的填充剂的效果较好。但是上述的湿法制粒存在以下问题：1.使用的润湿剂为95%乙醇，为高浓度乙醇，不但不利于人的健康而且在工业生产中使用高浓度乙醇存在一定危险性；2.制成的软材容易吸潮，不宜长时间放置；3.湿法制粒过程（制软材、制湿颗粒、湿颗粒干燥、整粒）和注意事项较多，步骤繁琐，费工费时。而干法制粒只需将药物粉末混匀后，用设备直接压成块，再打碎成所需大小颗粒即得，方法简单、省工省时。故本品最终选择干法制粒。6.3.2干法制粒工艺条件的确定考察干法制粒的一个主要因素是物料中的结晶水含量，故进行干法制粒，以成型率为试验指标，考察最佳结晶水含量，并观察成型颗粒的外观及颜色。按处方3的配比称取干浸膏粉和药用糊精（2.62：1），混匀，适当喷入适量95%乙醇，再混匀，使用红外水分测定仪测定物料的含水量并记录结果。通过LGJ型干法制粒机制粒，控制压轮压力为3～3.5Mpa，侧封压力为0.05～0.06Mpa，14目筛整粒，一次试验得到的颗粒能过1号筛但不过4号筛的为合格颗粒，其余为不合格颗粒。计算成型率并观察颗粒外观，记录结果见表13。表13不同水份含量物料一次干式制粒的结果试验号物料中水分含量%成型率%颗粒外观13.7141.02色泽均匀24.8344.96色泽均匀36.3442.56出现少量花斑由上述试验结果可知，物料的含水量的确会影响颗粒的成型率，且从结果来看，随着物料含水量的增加，颗粒的成型率会相应提高，但当物料含水量超过6%时，颗粒会出现少量花斑，由此，采用干法制粒应控制物料的含水量在3～5%之间。6.4颗粒临界相对湿度的测定取7个已经干燥至恒重的称量瓶，再在各称量瓶中平铺已干燥至恒重的颗粒，约2mm厚，并准确称定重量。接着打开称量瓶瓶盖，将其分别置于7个含有不同的过饱和盐溶液的干燥器内，在25℃恒温中吸湿至恒重，称重，计算颗粒RH%，见表14。以横坐标为盐溶液，纵坐标为吸湿率作图，见图4，得到颗粒临界相对湿度。表14颗粒在不同相对湿度下的吸湿百分率盐溶液(RH%)醋酸钾(30.15)碳酸钾(44.23)硝酸镁(56.68)溴化钠(65.26)碘化钾(74.12)氯化铵(78.83)氯化钾(84.56)吸湿率%2.212.783.826.439.5511.2612.69图4不同RH%下的颗粒吸湿百分率图结果表明：制成的颗粒的RH%约为62%，故本制剂在生产中应控制RH%在62%以下。6.5外包装材料的选择选取两种常用的药用复合膜袋，纯铝（PET∕AL∕CPE）袋和镀铝（PET∕PET∕CPE）袋，各4袋，准确称定各袋重量，每袋装入干法制粒制得的颗粒（颗粒先于65～75℃环境下干燥至颗粒水分≤3%）5g，用封口机严密热封并准确称重。接着进行高温高湿试验，即将样品置于底部含有饱和氯化钠溶液（RH为75%）的干燥器中，在40±2℃环境下考察10天，分别于第5、10天取样称重，观察样品外观、色泽并计算样品吸湿前后重量差异，结果见表15。表15药用复合膜考察结果（n=4）药用多层复合结构颗粒吸湿增重％及颗粒外观第5天第10天纯铝（PET∕AL∕CPE）2.232.68（颜色几乎不变）镀铝（PET∕PET∕CPE）5.898.72（颜色加深、有结块）从考察结果来看，纯铝的药用复合膜包装的颗粒水分几乎没有变化，而镀铝复合膜包装的颗粒吸湿严重且可以看到明显的颜色变化。说明纯铝的药用复合膜包装袋用于贮存药物的稳定性更好，故选纯铝复合膜包装袋。6.6参芪平喘颗粒包装规格及日服剂量的确定6.6.1包装规格的确定成人日服中药材的量为43g，参芪平喘方的出膏率按25.27%计算，则处方含干浸膏约10.87g。拟做成3袋，每5g为一袋，每袋所含生药约为3.62g，须加辅料约1.83g。加入药用糊精后制成每袋重5g的颗粒，装入5cm×6cm袋中。即本品规格为：每袋5g。6.6.2日服剂量的确定制成的每袋颗粒中含有处方药材14.33g，日服量为3次×1袋/次×14.33=43g，日服药材总量和量效关系考察相同，视为有效。服用方式：开水冲服，一日3次，一次1袋。7讨论7.1评价指标的选择评价指标的选择对优选最佳提取工艺至关重要，本方的君药是黄芪和党参，但因为黄芪的毛蕊异黄酮葡萄糖苷是方中的主要有效成分，同时也是2015版《中国药典》黄芪含量测定项下的检测指标之一，所以可选择毛蕊异黄酮葡萄糖苷的含量作为其中一个评价指标。此外，制剂生产中提取溶媒会对物料的有效成分的溶出造成影响，而该影响可由固形物质量反映出来。故本试验选择毛蕊异黄酮葡萄糖苷的含量和固形物质量作为制备工艺研究的综合评价指标。7.2制备工艺条件的摸索提取工艺一般考察加水倍量、提取时间和提取次数对提取工艺的影响，通过参考前人实验得出的一般提取工艺条件，可以对每个考察水平选出适宜的三个因素条件，从而简化试验，进而可以建立L9(3)4正交表进行正交试验，从而得出本药方的最佳提取工艺条件。减压浓缩和常压浓缩是目前制剂生产的主要浓缩方式，可通过单因素试验对两种浓缩方式进行筛选。本实验采用真空干燥的干燥工艺，因为物料的干燥温度和铺板厚度是影响真空干燥的主要因素，因此采用单因素试验对干燥温度和铺板厚度进行筛选，从而得出最佳干燥温度和铺板厚度。对于成型工艺，辅料的加入量要根据日服生药量和国家标准要求进行添加，而辅料种类的选取则需要根据颗粒的吸湿百分率、成型率和溶化率的综合评价进行选择。

结论在制备工艺考察的过程中，根据参芪平喘方中各药材的相关活性成分，选择毛蕊异黄酮葡萄糖苷作为考察的指标性成分。由于固形物质量对于颗粒剂成型也有重要的影响，故以毛蕊异黄酮葡萄糖苷含量和固形物质量作为制备工艺的综合评价指标。参芪平喘方中各味药材所含的有效成分主要为多糖类、蒽醌类、萜类和有机酸等水溶性成分，采用水提取的方法，经L9(3)4正交实验优化得到参芪平喘颗粒的最佳提取工艺组合为A2B1C2，即加10倍量水，提取2次，每次1小时。浓缩方式选用常压浓缩；干燥方式为真空干燥，干燥温度为80℃，物料铺板厚度为1cm。量效考察结果为本品日服生药量为43g，成型工艺优选的填充剂为药用糊精，浸膏粉与辅料比为2.62:1；采用干法制粒法，控制物料含水量在3%-5%；包装材料选择纯铝复合膜，本次实验通过对参芪平喘颗粒制剂制备工艺的研究，由实验结果可得，该制备工艺合理稳定，可投入生产。参考文献：[1]黄敬蕊,沈军,刘良丽.哮喘发作期患者中医证型与肺功能检查的相关性研究[J].中国中医急症,2016,25(2):351-353.[2]邵娜.支气管哮喘药物治疗研究进展[J].内蒙古中医药,2014,33(17):138-139.[3]郑海燕.支气管哮喘的病理机制及临床药物治疗[J].海峡药学,2011,23(2):87-92.[4]杨小忠.支气管哮喘的预防和药物治疗[J].中国实用医药,2018,13(33):33.[5]伦茂春.支气管哮喘的发病机制及临床药物治疗的进展[J].中国医药指南,2014,12(15):63-64.[6]彭平.支气管哮喘的发病机制及用药治疗该病的研究进展[J].当代医药论丛,2018,16(10):34-35.[7]孙淑荣,莫霄云.当归六黄汤加味治疗慢性支气管炎迁延期临床研究[J].辽宁中医药大学学报,2007,9(2):104-105.[8]宁静.枸杞桂圆药膳功效多[J].健康向导,2013,(3):33.[9]李经杭.苏子降气汤治疗慢性支气管炎149例[J].江西中医药,2008,39(8):43-44.[10]国家药典委员会.中国药典[S].一部.北京:中国医药科技出版社,2015,281.[11]赵晓梅.分析补益药党参的药理和临床应用[J].中国实用医药,2016,11(32):135-136.[12]孙政华,邵晶,郭玫.党参化学成分及药理作用研究进展[J].安徽农业科学,2015,43(33):174-176.[13]BZhao,JRen,ZYuan.IsolationofanewcerebrosidefromCodonopsislanceolata[J].BiochemicalSystematicsandEcology,2013,Vol.46,pp.26-28.[14]ShunsukeIshida,MamoruOkasaka,FreddyRamos,etal.NewalkaloidfromtheaerialpartsofCodonopsisclematidea[J].Naturalmedicines,2008,(2):236-238.[15]王晓霞,庄鹏宇,陈金铭,等.党参化学成分的研究[J].中草药,2017,48(09):1719-1723.[16]张建军,胡春玲.中药党参研究的现代进展[J].甘肃高师学报,2017,22(03):39-43.[17]樊长征,洪巧瑜.党参对人体各系统作用的现代药理研究进展[J].中国医药导报,2016,13(10):39-43.[18]段琦梅,梁宗锁,杨东风,等.黄芪、党参乙醇提取物抗菌活性研究[J].中成药,2012,34(11):2220-2222.[19]ChaA,ChoiY,JinY,etal.AntilipogenicandAnti-InflammatoryActivitiesofCodonopsislanceolatainMiceHepaticTissuesafterChro