2024胰腺癌治疗策略

2024胰腺癌治疗策略

摘要

胰腺癌在所有消化道0中瘤中预后最差。系统治疗背景下胰腺癌多学科综合

诊治模式的开展，对胰腺外科产生了深远影响。外科技术方面进步巨大，

手术安全性、切除率显著提高，微创手术逐步成为胰腺外科未来发展的趋

势。新辅助治疗日趋普及与规范，逐步成为交界可切除及局部进展期胰腺

癌病人的标准化治疗模式。免疫和靶向治疗等相关探索曙光初现，但尚乏

敏感靶点，为免疫〃冷肿瘤〃表现。胰腺癌基础研究亟待突破与转化，生物

学认知的深入与正确的肿瘤学评价是指导临床决策与改善胰腺癌病人远

期预后的根本路径。

近20年来，胰腺癌治疗理念、模式特别是外科技术更新与进步巨大，微

创技术日趋普及，手术指征不断扩大，肿瘤切除率与围手术期安全性显著

提高，胰腺癌术后辅助治疗已成为标准化治疗模式，新辅助治疗在可切除

胰腺癌病人中的开展虽然存在争议，对于交界可切除及局部进展期病人先

行新辅助治疗，已孤本共识。但总体评价，胰腺癌病人远期预后的改善

仍可谓〃步履维艰〃，外科技术的进步并未相应带来病人远期预后的改善，

胰腺癌发病率与病死率仍呈同步上升态势，临床诊治仍极具挑战性。本文

评述近年来胰腺癌综合治疗的若干热点问题，展望未来发展方向。

1提高R0切除率是改善病人预后的关键因素

德国海德堡医学中心大样本量研究结果显示，如以1mm原则定义R0切

除，胰十二指肠R0切除病人的中位生存时间为41.6个月，R1切除(<

1mm)中位生存时间为27.5个月[1L胰腺肿瘤解剖部位具有特殊性，

毗邻肠系膜血管与腹动脉干、肝动脉等，极易合并前述大血管受累，而

肠系膜上动脉(superiormesentericartery,SMA)周围最易有肿瘤细

胞残存，是术后局部复发的常见部位。提高R0切除率、降低该区域局部

复发率的路径之一是骨骼化血管，扩大局部切除及清扫范围。2017年海

德堡大学胰腺中心提出〃海德堡三角〃概念，即清扫门静脉扬系膜上静脉、

腹腔干用F总动脉、SMA构成的三角形区域内所有血管、淋巴结和神经组

织，骨骼化相应血管。一项纳入330例胰十二指肠切除术病人的研究结果

显示，海德堡三角清扫降低了R1切除率(海德堡三角手术组：31.4%,

传统手术组：42.9%\另外，海德堡三角手术比常规手术清扫淋巴结数目

更多(31.5vs.27.5尸=0.0187\虽然海德堡三角手术时间(360minvs.

322min,P=0.0014),术中出血(1000mLvs.600mL,P<0.0001),

术后腹泻(33.4%vs.14.4%,P<0.01)等方面与对照组比较差异均有统

计学意义，但围手术期严重并发症发生率和病死率差异并无统计学意义

[2L海德堡三角手术可能有助于降低术后局部复发率，我国学者进行的

单中心研究，结果显示标准组和海德堡组病人术后1年总生存率分别为

75.0%和81.5%;术后3年总生存率分别为12.5%和22.2%。标准组和海

德堡组病人术后中位生存时间分别为15.00个月和21.00个月(P<0.05)

[3L目前尚缺乏基于大样本量对海德堡三角手术的临床意义评价。德国

一项拟纳入270例病人上瞅海德堡三角手术与传统手术远期预后的前瞻

性研究(DRKS00030576),预计将在2028年完成。理论上讲，对于无

远处器官隐匿性转移及淋巴结转移、病灶局限的病人，海德堡三角手术有

助于提高R0切除率，降低局部复发率，改善预后。

提高R0切除率并改善预后的路径之二是开展术前新辅助治疗，

特别是对于交界可切除及局部进展期的病人有助于使肿瘤降期而提高R0

切除率。Hackert等[4]将海德堡三角手术应用于15例局部进展期胰腺

癌经转化治疗后的病人，发现术前新辅助治疗可进一步降低切缘阳性率，

延长了局部进展期病人的无病生存期。荷兰PREOPANC-1研究结果显示,

针对交界可切除胰腺癌以吉西他滨为基础的术前新辅助放化疗与直接手

术病人比较，前者可显著提高R0切除率,两组分别为79%和13%[5[

一项韩国的n/m期临床试验显示新辅助治疗与对照组比较,R0切除率分

别为82.4%和33.6%,2年总生存率分别为40.7%和26.1%[6]

2局部进展期胰腺癌一动脉鞘剥除还是联合动脉切除

胰体尾癌行联合腹腔动脉干切除术(applebyoperation)的开展呈增多

态势，离断腹腔动脉干后肝脏及胃的动脉血供源于SMA经胃十二指肠动

脉替代，多可代偿。安全起见，术前可行腹腔动脉干及SMA血管造影，

评估代偿情况，可以球囊暂时阻塞肝动脉后，再经SMA造影，此时评估

经胃十二指肠动脉是否能保障肝脏及胃的血供，更为确切。安全性问题明

确后，根治性问题是评价手术指征的另一基本原则，也是病人是否生存获

益的基础。依据术前病人T殳状况、基础疾病、血肿瘤标记物水平、影像

学检查、正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)等综合评价手术指征，不

可冒进，Appleby手术与标准胰体尾切除术比较，仍显著增高术后并发症

发生率，尚有肝、胃缺血风险；此外，R1切除或可一定程度上提高病人

生活质量及改善预后，R2切除无助于病人预后改善，应力求避免。在手

术指征的评价上亦不可过于保守，使有希望根治的病人错失手术机会。综

上,Appleby手术大大提高了胰体尾癌的切除率，对于R0切除病人,可

显著改善预后。评价该手术指征的首要问题是根治性，其次是安全性。

对于胰头癌侵及SMA病人是否联合切除重建，则仍有较多争议。

不同于腹腔干切除一般无需重建，SMA切除必须重建，重建则首先有安

全性问题，如术中出血、吻合口张力、术后吻合口狭窄导致肠缺血等并发

症，其次是根治性问题。胰十二指肠联合SMA切除重建手术死亡率高达

5.0%~18.5%,如Mihaljevic等［7］报告胰十二指肠联合SMA切除术

后并发症发生率为59%，术后90d病死率为10%。Liang等［8］报告

36例SMA受侵的局部进展期胰腺癌病人，行胰腺癌切除联合自体小肠移

植手术，R0切除率为94.4%,无复发生存期为13.6个月，病人诊断后和

手术后的中位生存期分别为21.4个月和14.5个月。该术式将SMA离体

切除和移植技术结合为SMA受侵的胰腺癌病人提供了又一选项，使SMA

离体切除更为从容，切除范围更大而吻合无张力，在保障安全性的基础上

提高根治性，值得进一步积累和探索。

对于肿瘤侵及SMA外膜而未累及外弹力层的病人,可行动脉鞘

剥除术。Cai等［9］比较了72例联合动脉箱剥除胰腺癌根治术与235例

标准胰腺癌手术病人数据，前者肿瘤分期均为印期，而标准手术组m期病

人为10%。研究发现两组术后并发症发生率分别为40%和37%，术后90

d死亡率分别为8%和3%差异无统计学意义提示该术式的安全性。Loos

等［10］比较研究了195例联合动脉切除与190例动脉鞘剥除的胰限癌

根治术病人，结果显示：动脉切除术较动脉鞘剥除术病人术中出血量显著

增加(1300mLvs.900mL)，手术时间显著延长(420minvs.366min),

住院期间死亡风险显著升高，虽然差异无统计学意义，但动脉鞘剥除术似

乎可以带来更高的R0切除率(32.2%vs.23.8%,P=0.143)以及远期生

存获益(中位生存时间21.5个月vs.17.7个月，P=0.099\值得注意的

是，切除术组病人有更为进展的T分期。

不论是联合动脉切除重建还是动脉鞘剥除，均应建立在根治的基

础上，姑息性的扩大切除无益于病人预后改善。该手术对外科医生的临床

经验、团队合作、个人技术能力要求很高，应强调两个〃少数"，即少数术

者，少数病人，应通过术前缜密的影像学评估，以病人生存获益为导向，

评价该手术适应证。在系统治疗的大背景下，局部进展期胰腺癌越来越多

地得以手术切除，联合血管切除重建也相应呈增多态势，胰腺外科医生不

仅要做好胰腺手术，还要善于做好血管外科手术，才能够胜任前述血管切

除重建或动脉鞘剥除术。

3入路选择和微创术式对手术根治性及预后的影响

动脉优先的手术入路在术中判断可切除性和提高R0切除率方面具有优势,

有助于避免非计划性R1或R2切除。探查过程同时也是切除和清扫过程。

近期一项Meta分析显示，动脉优先入路术后并发症发生率、术中出血量

明显降低，住院时间明显缩短，可显著提高R0切除率，降低局部复发率，

延长生存时间［11］王芳菲等［12］回顾性研究结果证实动脉优先入路

组的淋巴结清扫个数、R0切除率高于常规入路组，前者出血量、术中输

血和腹腔感染更少，而术后腹泻的发生率多于常规入路组。在预后方面，

两组病人术后1、2、3年总体生存率、无瘤生存率及中位无病生存时间均

存在显著性差异，动脉优先入路组更具优势。对于肠系膜上静脉、门静脉

受累拟行联合切除重建的病人，动脉优先入路具有优势，有助于最后离断

受累之肠系膜上静脉和门静脉，整块切除标本，减少静脉阻断时间及肠道

淤血。对于胆管下段及壶腹部肿瘤，静脉优先与动脉优先皆为可行之选,

并不影响淋巴结清扫及根治性。入路选择服从于解剖的需要，解剖服从于

根治的需要，根治服从于病人预后改善的需要。

腹腔镜及机器人辅助手术在胰腺外科中的应用呈显著增多态势。

一项多中心前瞻性研究结果显示，腹腔镜胰十二指肠切除术病人的住院时

间显著短于开放手术，围手术期严重并发症发生率、术后90d内病死率

差异无统计学意义［13L有研究结果显示，腹腔镜胰十二指肠切除术的

淋巴结清扫数目和R0切除率与开放手术比较差异无统计学意义，但前者

住院时间更短，有利于术后早期进行辅助化疗。一项Meta分析结果显示，

腹腔镜胰十二指肠切除术总体生存期与开放手术差异无统计学意义，术后

肿瘤无复发生存期优于开放手术，生存获益更好［14］一项回顾性研究

通过倾向匹配评分分析了396例胰腺癌手术病人，微创与开放术式各198

例微创手术组的中位生存期为30.7个月而开放手术组仅为20.3个月,

中位无病生存期分别为14.8个月和10.7个月微创手术组更具优势［15L

美国机器人辅助胰十二指肠切除术占比已从2014年的2.4%±

升至2019年的8.9%，其在术后并发症发生率、中转开放手术率等方面均

低于腹腔镜胰十二指肠切除术［16；一项包括626例机器人辅助胰十二

指肠切除术和17205例开放胰十二指肠切除术的临床队列研究结果显示,

前者清扫淋巴结数量更多，而两组的切缘情况、中位生存期、5年总生存

率差异均无统计学意义［17L一项Meta分析显示，机器人辅助胰十二

指肠切除术的R1切除率更低，淋巴结清扫数量更多，但平均手术时间较

开放手术平均延长75.17min［18L另一项Meta分析比较机器人辅助、

腹腔镜和开放胰十二指肠切除术，结果显示3者术后并发症发生率、R0

切除率和淋巴结清扫数等差异均无统计学意义［19］DiFranc。等［20］

比较了机器人辅助和开放胰十二指肠切除术整体治疗周期的经济支出，发

现机器人辅助手术费用远高于传统开放手术，但围手术期并发症治疗费用

少，住院时间短，术后对个人经济生活影响小，两者总体支出近似。

近年来，由于腹腔镜、机器人辅助手术微创、操作灵活及视野放

大的优势，拓宽了胰腺手术的种类范围，在理念及方式上对开放手术也深

有影响，如保留十二指肠的胰头切除、胰肠吻合方式的改良等；肿瘤学评

价上也不断有高级别证据证明其可靠性。腹腔镜及机器人辅助是手段，内

涵仍是术者经验及技术水平，其直接影响到手术质量。临床实践中应以病

人利益最大化为基本原则，应特别注意学习曲线及经验积累，避免为了腔

镜而腔镜，导致形式上的微创，实质上的巨创。

4新辅助治疗的共识与争议

交界可切除及部分局部进展期胰腺癌先行新辅助治疗已有基本共识，针对

可切除胰腺癌是否行新辅助治疗争议犹存。支持者认为：新辅助治疗能够

在术后免疫抑制状态之前更早的给予全身治疗，尽早的对隐匿病灶进行干

预；通过新辅助治疗评估肿瘤的生物学行为，鉴别筛选出对新辅助治疗无

反应而进展的病人，其不太可能从手术中获益；新辅助治疗有助于提高R0

切除率。反对者认为：胰腺癌对化疗不敏感，有原发及获得性耐药；新辅

助期间肿瘤进展，有错失手术良机可能［21IPrep-02/JSAP-05是最早

完成的评价可切除胰腺癌新辅助治疗效果的DI期临床研究,该研究包括吉

西他滨联合S-1的新辅助治疗组和直接手术组，两组病人术后均进行了

S-1辅助化疗，两组R0切除率、术后并发症发生率、围手术期病死率等

差异均无统计学意义，中位生存时间分别为36.7个月与26.6个月，差异

显著［22］然而，这些数据并未改变临床实践，在JASPAC-01HI期研

究中可切除胰腺癌同妾手术后应用S-1辅助治疗即可达到46.5个月的中

位生存时间，这也符合日本胰腺协会胰腺癌临床实践指南所进行的推荐

［22LNEONAXII期临床研究结果显示，吉西他浪联合白蛋白紫杉醇

的术前新辅助治疗组和同方案术后辅助治疗组比较，两组均未达到研究的

主要终点（18个月无进展生存期期病人数＞55%）,研究提前终止，但研

究中发现术前新辅助治疗组较术后辅助治疗组的R0切除率更高，分别为

88%和67%，中位生存时间也更长，分别为25.5个月和16.7个月［231

SWOGS1505n期临床研究结果显示，102例可切除胰腺癌病人分别应

用mFOLFIRINOX方案和吉西他滨联合白蛋白紫杉醇方案进行术前新辅

助治疗，结果显示两组2年总体生存率分别为40%和48%,中位生存时

间分别为23.2个月和23.6个月，差异无统计学意义［22

PRODIGE48/PANACHE-01II期临床研究结果显示,应用

mFOLFIRINOX方案对可切除胰腺癌病人行术前新辅助治疗与直接手术

组比较两者1年生存率分别为84.1%和80.8%差异无统计学意义24L

北美地区一项针对可切除胰腺癌行新辅助治疗(8周期mFOLFIRINOX新

辅助治疗+术后4周期mFOLFIRINOX辅助治疗)与直接手术(术后12

周期mFOLFIRINOX辅助治疗进行对比的W期临床研究Alliance21806

(NCT04340141)目前正在进行，预计在2030年可得到初步结论.以

相同治疗方案进行的PREOPANC-3研究(NCT04927780)也在荷兰同

期开展，预计在2028年可公布初步结果。

对于合并CA19-9水平显著增高PET-CT疑有区域淋巴结转移，

基础疾病需要治疗等可切除胰腺癌病人，建议行新辅助治疗。

5曙光初现一胰腺癌靶向及免疫治疗

胰腺癌有治疗意义的靶点非常有限。PARP抑制齐IJRue叩arib、Nir叩arib、

Talazoparib已被批准用于携带BRCA突变的恶性W瘤如卵巢癌、前列腺

癌、乳腺癌和胰腺癌等。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究结果显示,

PARP抑制剂Rue叩arib联合笆类药物治疗BRCA1、BRCA2或PALB2

突变的粕类敏感型晚期胰腺癌病人无疾病进展时间达13.1个月，总体缓

解率为41.7%［251然而，另一项来自纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的

研究结果显示，粕类联合PARP抑制剂治疗BRCA1/2或PALB2突变挟腺

癌与单用柏类药物治疗组的客观缓解率分别为74.1%和65.2%，差异无统

计学意义，且联合用药具有较强的血液毒性［26L多年来，KRAS基因

被视为胰腺癌中最难以成药的明星靶点，近期终有进展。KRASG12c突变

占胰腺癌该基因突变的1%~2%,Sotorasib(AMG510)和Adgrasib

(MRTX849)均是第2代KRASG12C高选择性抑制剂，可以结合

KRASG12C,将其锁定在非活性状态。在一项应用Sotorasib对

KRASG12C突变转移性胰腺癌病人治疗的I/H期临床研究中，肿瘤的客

观缓解率达到21.1%［27另外,针对胰腺癌中KRAS另一种突变

KRASG12D的新型小分子抑制剂MRTX1133在临床前研究中表现出良好

的抑瘤效果，并且具备募集免疫协同杀伤的能力，目前已进入临床试验阶

段(NCT05737706\NTRK基因融合已在近1%的实体肿瘤中被发现,

NTRK抑制剂如Larorectinib和Entrectinib已被证明具有抗肿瘤活性，

有望在胰腺癌的治疗中发挥作用。另外，在1%的胰腺癌病例中发现了

NRG-1基因的融合，临床研究表明，一种名为Zenocutuzumab的药物

对其有效,未来有望成为治疗的潜在!巴点。

胰腺癌为〃冷肿瘤〃，免疫应答率低。一项n期临床研究结果显示，

单独使用程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)/程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)

抑制剂Durvalumab，或联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)

阻断剂Tremelimumab未能改善转移性胰腺癌病人的预后［28］虽然具

有错配修复系统缺陷(dMMR)或高微卫星不稳定性(MSI-H)的胰朦癌

仅占全部病例的1%,免疫检杳点抑制剂对该部分人群治疗有效。化疗可

以改变肿瘤免疫微环境，提高其免疫应答水平。一项美国宾西法尼亚大学

佩雷尔曼医学院发起的n期临床研究中洪纳入105例转移性胰腺癌病人,

其中化疗(吉西他滨联合白蛋白紫杉醇)联合免疫检查点抑制剂PD-1单

抗(Nivolumab)治疗组的1年生存率为57.7%;化疗(吉西他滨联合

白蛋白紫杉醇)联合CD40激动剂(Sotigalimab)治疗组的1年生存率

为48.1%结果均好于仅接受化疗病人其历史平均1年生存率为35.0%,

此外CD40激动剂可显著增加肿瘤微环境内效应T细胞的浸润，体现出化

疗联合免疫治疗的潜力［29L

胰腺癌靶向及免疫治疗曙光初现，进展虽大，但突破很小，总体

上仍处于'黎明前的黑暗〃。针对合并BRCA、KRASG12C.dMMR、MSI-H

等遗传学改变虽有靶点可循或对临床治疗有一定指导意义，但获益人群极

为有限,绝大多数胰眼癌仍表现为靶向及免疫治疗的‘死亡荒漠〃。过去20

年胰腺外科技术的进步显著提高了手术切除率及手术安全性，病人近期预

后显著改善，手术对于胰腺癌远期预后的治疗意义已臻极致，潜力有限。

未来20年生物标记、早期诊断、分子分型、人工智能、影像组学、精准

治疗等将成为新的热点与改善病人远期预后的〃窗口〃，开启〃窗口〃的钥匙

将是形态学与生物学、外科学与肿瘤学的有机整合。

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