耐药革兰阴性菌感染抗菌治疗课件

耐药革兰阴性菌感染 抗菌治疗抗感染治疗的种类•经验性治疗：根据病史、症状、体征及实验室检查，得出初步诊断，评估可能病原体和耐药性后，病情评估后使用抗菌药物。•目标治疗：感染部位、病原菌及药敏已明确，针对性地使用抗菌药物。尽一切可能将经验治疗转为目标治疗设计有效抗菌治疗方案的关键是什么？

感染诊断（部位）

病原体

耐药性

严重程度

抗菌药物的分布和代谢正确诊断是合理抗感染治疗的前提

感染的诊断

感染部位的诊断

临床症状、体征

感染严重程度的评估

重症感染与轻中度感染

临床症状、体征

客观炎症指标

病原体的评估与证实

IDSA或专业学会指南

各类感染的特征

实验室结果的获得

耐药性的评估与证实

危险因素评估

药敏谱（MIC）及耐 药机制2012-07-19查：WBC7.1×10E9/L，N(%)92.0%，超敏CRP83.90mg/L.腹水常规检查：外观黄色，红细胞+，白细胞3-4/ul2012-07-19寒战高热，体温最高40.6度2012-07-25下午再次出现寒战，体温上升至39摄氏度，WBC9.5×10E9/L，N(%)82.1%，超敏CRP44.70mg/L。血培养：洋葱伯克霍尔德菌，痰培养：嗜麦芽假单胞菌肺部、泌尿道 感染发热待查-明确感染部位？明确致病菌？

SSI：

腹腔感 染等导管相关血流 感染

？痰培养:鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌，嗜麦芽假单胞菌腹腔多次培养：鲍曼不动杆菌，肺炎克雷伯杆菌，广泛耐药血培养：洋葱伯克霍尔德菌选择有效的抗菌药物治疗！

腹水常规及腹部CT结果

腹水常规检查示：2012.6.212012.7.19

2012.7.17腹部CT示：胃癌术后改变；少量腹水，肠腔积 气减少外观清晰度黄色微混李凡他试验弱阳性有核细胞红细胞3-4/ul +/ul外观清晰度黄色混浊脓细胞红细胞+++1-2/ul2012.7.17肺部CT2012.6.21肺部CT•CT示：两肺间质性改变伴感染考虑，两侧胸膜改变。对照 前片肺内病变有所吸收，左侧胸腔积液增多体温曲线07-2607-2707-2807-2907-3007-3108-011、拔除导管2、马斯平、安灭菌、联合斯沃抗感染；2天后停用斯沃

08-01CRP1.00mg/L WBC4.6×10E9/L，

N(%)67.0%08-0208-0308-0408-0508-0608-0708-08

体温曲线

马斯平1.0ivq6h+安灭菌1.2ivq6h38℃36℃CRP变化曲线评估及证实病原体

流行病学调查资料

疾病的特征表现

获得病原资料

涂片检查

通过培养

免疫学技术

分子生物学技术

病理活检抗酸染色弱阳性不同感染部位的常见感染性病原体口腔消化球菌属消化链球菌属放线菌腹腔大肠埃希菌，变形杆菌属克雷伯菌属肠球菌杆菌属下呼吸道(社区)肺炎链球菌流感嗜血杆菌肺炎克雷伯菌军团菌支原体，衣原体皮肤软组织金黄色葡萄球菌酿脓链球菌表皮葡萄球菌巴氏杆菌属尿道大肠杆菌，变形杆菌属克雷伯菌属肠球菌金黄色葡菌球菌(腐生)下呼吸道(院内)肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌肠杆菌属沙雷菌属金黄色葡萄球菌骨关节金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌链球菌革兰阴性杆菌上呼吸道肺炎链球菌流感嗜血杆菌酿脓链球菌脑膜炎肺炎链球菌脑膜炎奈瑟菌流感嗜血杆菌B组链球菌大肠埃希菌

李斯特菌注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响14

腹腔内感染主要致病菌注：数据来源于三项随机前瞻性试验，共1237例生物学确诊感染，图中列出检出率超过10%的细菌检种类浙江大学医学院附属邵逸夫医江大学医学院附属邵逸夫医院2010;50:133-164IDSAGuidelines.ClinInfectDis,46%17%8%6%

2%4%

1%1%社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌>70%

2%E.coliKlebsiellaspp.PseudomonasaeruginosaEnterobacterspp.,Serratiaspp.,andCitrobacterspp.Acinetobacterspp.

Proteusmirabilis Indole-positiveProteusspp.13%

Othernonfermenters Stenotrophomonasmaltophilia

OthersAntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.病例•••1.基本情况：患者蒋**，男，54岁。2.主诉：左肘关节骨折术后4年余，左上肢反复流脓3年半。3.现病史：患者4年多前因车祸致左肘关节处外伤。至云南省XX医院就诊，行急诊“左肘关节切开复位固定术”。1年后拆除固定钢板后出现左上肢肘部切口出现红肿伴渗出现象，并有局部疼痛。复诊考虑骨髓炎，抗感染治疗4天无明显好转。2011年10月患者至解放军XX医院予以利福平3#tid+克拉霉素1#qd治疗3月后该部位皮肤仍有反复破溃流脓。2012年2月患者至解放军XX医院予以清创抗感染，但效果欠佳。2012年4月至河北省xx中医骨病医院服用中药3个月，左上臂皮肤多处破溃流脓。患者随后（2012年9月至2013年3月）共三次在上海XX医院前后行7次清创手术，期间查肘关节CT可见部分关节骨质破坏。住院期间先后用过头孢硫眯针、邦达针和左氧氟沙星针抗感染治疗，效果欠佳，患者左上肢皮肤破溃流脓现象逐步向颈部方向迁延。半年前患者曾至富阳骨髓炎医院住院3个月，先后2次清创手术并予抗感染（具体不详）治疗和中药治疗，效果不佳。1月前患者至宁波六院住院治疗，创口分泌物培养MSSA。先后予以特治星针、左氧氟沙星等抗感染治疗，仍未见好转。浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院平板37℃孵育1天后组织涂布区域长出少量菌落，经分纯鉴定后为表皮葡萄球菌。血平板平板放置3天后

罗氏培养基

组织涂布区域可见黄色大小不一菌落，表面有皱褶，颗粒状。经分纯后，用16S浙江大学医学院附属邵逸夫医院

（巴西诺卡菌，99%）

流行病学资料

耐药的危险因素

实验室明确耐药菌

通过培养获得病原菌 和药敏

通过常规药敏方法

分子生物学技术检测 耐药基因Chl

EryAmpStrTet肠杆菌科细菌

最需关注的

-内酰胺酶是ESBLs ESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制

•超广谱

-内酰胺酶(ESBLs)•高产头孢菌素酶(AmpC酶)•极少数菌株产碳青霉烯酶

(碳青霉烯酶KPC)

MDRXDRorPDRUpdatedFunctionalClassificationofbeta-Lactamases大肠埃希菌ESBLs发生率(HAvsCA)70.060.080.0E.coli(All)E.coli(HA)E.coli(CA)P=0.001P<0.001P<0.00150.040.030.020.010.0 0.0

北京协和医院杨启文教授提供ESBLs–anemergingproblem

Glasswelletal,Healthcare-associatedInfectionandAntimicrobialResistanceDept&AntimicrobialResistanceMonitoringandReferenceLaboratory,HealthProtectionAgency,Colindale,London血流感染来源菌株ESBLs阳性率60.615.792010 06050 40.544030社区大肠院内大肠社区肺克院内肺克（%）70(中国血流感染流调)

61.52UnpublishedData社区获得（CA）产ESBLs大肠埃希菌尿路感染－危险因素ClinMicrobiolInfect2010;16:147–151

复杂性尿路感染

尿路结石

前列腺疾病

最近一年发作3次以上尿路感染

最近3个月应用抗菌药物，尤其是β内酰胺类临床病情轻重的判定考虑是细菌感染的：昏迷，休克多器官衰竭低温（

36

C）比高热（>39

C）病情重粒细胞减少或缺乏比白细胞高病情重血小板减少CRP，PCT值升高程度总患者比例1.0累积有效抗菌治疗率0.80.60.40.20.0

低血压发作的持续时间（小时）

KumarA,etal.CritCareMed2006;34:1589延迟抗菌治疗可使死亡率升高

生存率PSI评分患者特征得分年龄 男性年龄-10

女性肿瘤年龄+10 +30肝脏疾病充血性心力衰竭脑血管疾病肾脏疾病+20+10+10+10精神状态改变呼吸频率≥30次/分+20+20收缩压≤90mmHg体温低于35度或高于40度心率≥125次/分+20+15+10PSI评分患者特征得分PH<7.35BUN>30mg/dl+30+20钠<130mEq/葡萄糖≥250mg/dl+20+10红细胞压积<30%PaO2<60mmHg或O2饱和度<90%胸膜渗出液+10+10+10危险I期年龄<50岁，无左侧表格所列体征危险因素评估否是•得分

<70•II期•得分

71-90•III期•得分

91- 130•IV期•得分

>130•V期门诊治疗观察24小时住院治疗，评估疾病严重程度POLVERINOEetal.MinervaAnestesiol2011;77:196-11

合理评估感染患者病情，选择恰当治疗场所

(以CAP为例)PSI评分同样可根据患者病情以选择适当的治疗场所CritCareMed,2013;41(2):580-6372012严重脓毒血症和感染性休克指南→2004，2008年指南基础上修订脓毒症指南病情严重程度分级

sepsis：感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现

severesepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注

septicshock：severesepsis+液体复苏不能改善的持续低血压32Sepsis诊断依据1.2.

一般变量

体温>38.3或<36

心率>90

气急

精神状态改变

显著浮肿或液体正平衡 （>20ml/kg/24h）

无糖尿病病人高血糖 （>7.7mmol/l）

炎症变量

WBC增多或减少（>12000/ul

或<4000/ul）

WBC正常但幼稚细胞比例

>10%

CRP>2倍以上PCT>2倍以上3.血流动力学变量

低动脉压：SBP<90mmHg，

MAP<70mmHg，或SBP下降

>40mmHg4.器官功能障碍变量

低氧血症PaO2/FiO2<300

急性少尿（2h液体复苏后尿量

<0.5ml/kg/h

肌酐↑>44.2umol/l

凝血功能异常（INR>1.5或

APTT>60s

肠梗阻（无肠鸣音）

血小板减少（<100000/ul）

高胆红素血症（TB>70umol/L）5.组织灌注变量

高乳酸血症（>1mmol/L）

毛细血管再灌注下降浙江大学医学院附属邵逸夫医院CritCareMed.2013Feb;41(2):580-637.Severesepsis

定义：sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下任一条由感染导致）

Sepsis导致的低血压：SBP<90mmHg，

MAP<70mmHg，或SBP下降>40mmHg

乳酸升高

少尿：2h液体复苏后尿量<0.5ml/kg/h

急性肺损伤（无肺炎）：PaO2/FiO2<250

急性肺损伤（肺炎）：PaO2/FiO2<200

肌酐>176.8umol/l

TB>34.2umol/L

血小板<100000/ul

INR>1.534重症脓毒症及脓毒性休克

severesepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注

septicshock：severesepsis+液体复苏不能改善的持续低血压CritCareMed,2013;41(2):580-637Infection

ParasiteVirusFungusBacteriaTraumaBurnsSepsisSIRSSevere SepsisSevereSIRSshock

BSIAdaptedfromSCCMACCPConsensusGuidelines•有效抗菌药物的选择

–Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismto theantibioticused（所选的抗菌药物对病原菌敏感）•正确的时机、剂量和给药途径--确保感染部位达到有效浓度–Chooseanappropriateinitialantibiotictherapy(起始治疗恰当）–Useoptimaldosing(PDprofiling)（合适的剂量，PK/PD）----MIC–Selectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfection（合适给药途径）ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.有效的抗感染治疗方案AdaptedfromKollefMH.ClinInfectDis.2000;31(suppl4):S131–S138.Inappropriate treatment (%)02010不适当抗菌治疗与细菌耐药性密切相关?

•Inappropriatetherapyismorelikelyifantibiotic resistanceispresent •Antibiotic-resistantorganismsaremorecommonly associatedwithinappropriatetherapy

40 30Acinetobacter

spp.PseudomonasS.aureus aeruginosaOther

Klebsiellapneumoniae患者百分比(%)P<0.001P=0.003MDR致病菌感染危害严重

•MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率

P<0.001

一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22BacterialPopulationMIC(µg/mL)LowHigh

S<2

I4-16

R>32AssessmentofInVitroPotency MICBreakpoints

S=Susceptible I=Intermediate R=Resistant30-dayMortality(%)28-dayMortality(%)

MICandMortality:Gram-negativeBacteremia605040302010 023.3 <127.827.3 2456.3 853.3>16Gram-NegativeBacteremia908070605040302010 0P.aeruginosaBacteremiaPiperacillin/Tazobactam

85.7 30.5 20.5

Control22.2

CefepimeMIC(mcg/ml)BhatSVetal,AntimicrobAgentsChemother2007;51:4390

<16>=16Piperacillin/TazobactamMIC(mcg/ml)TamVHetal,ClinInfectDis2008;46:862临床疗效细菌清除耐药性感染部位浓度病原菌

结果药物优化抗菌治疗的重要理论依据是药动 学/药效学(PK/PD)研究的成果

以血浓度代表

药动学（ADME）药效学体外药效

MICPK/PD分类PK/PD参数药物时间依赖性%T>MIC（短PAE）时间依赖性AUC24h/MIC（长PAE）浓度依赖性AUC24h/MIC（长PAE）Cmax/MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B抗菌药物PK/PD分类PharmacodynamicPrinciples蒙特卡洛模型模拟方法

PK： （健康人或病人）

PD：

MIC（医院或地区）

计算药效学模型

（AUC:MIC,％T>MIC)以PK/PD靶值为标准，筛 选方案PK特性MIC达标概率(targetattainment，TA%)

产ESBLs菌株感染治疗药物

治疗药物

碳青霉烯类 复合制剂

头霉素类 氨基糖苷类氟喹诺酮类磷霉素甘氨酰环类

（替加环素）多粘菌素呋喃妥因等也可取得临床疗效，但一般不作为首选。社区获得性产ESBLs大肠埃希菌菌血症－危险因素(注重危险因素评估)JMicrobiolImmunolInfect2010;43(3):240–248年龄性别合并症初始感染部位临床表现长期的照顾机构临床病例

患者曹××，女，70岁，

发热、呕吐伴腹泻2天，就诊肠道门诊

血常规：WBC22.4*10^9/L，N93.7%

CRP:258.5mg/L临床诊断是：细菌感染性腹泻细菌感染性腹泻继发败血症临床病例

PCT：20.8ng/ml

肾功能：Bun11.21mmol/L，Cr236umol/L大便常规治疗及体温变化头孢曲松2g，q12h碳青霉烯类（亚胺培能0.5g，q8h）

年龄60岁以上女性糖尿病反复的尿路感染卫生保健相关感染之前抗菌药物的应用特别的抗菌药物：氨基

青霉素、头孢菌素、氟 喹诺酮类

侵袭性泌尿道操作ARCHINTERNMED/VOL168(NO.17),SEP22,2008社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染 －危险因素7月25日血培养产ESBLs大肠埃希菌产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物经验性治疗疗效比较ClinicalInfectiousDiseases2003;39:31–7碳青霉烯类抗生素产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较

•不同抗菌药物治疗方案30天病死 率比较：Thirty-daymortalityrates

–碳青霉烯类12.9%(8of62)

–头孢菌素26.9%(7of26)

–氨基糖苷类26.9%(7of26)

选择碳青霉烯类抗生素

作为产ESBLs菌株感染 的经验性治疗的合理性！BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581存活率其他有ESBLs危险因素的感染胆道感染泌尿道感染腹腔感染肝脓肿等感染没有继发

severesepsis septicshock可以首选高剂量的复合制剂，疗效不佳时改为碳青霉烯类

3.0Q12h3.0Q8h抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性

8％2 18％430％817%1615%322%6410%耐药肠杆菌科为可能病原体感染1.产ESBL危险因素判断YESNO

头孢菌素，喹诺酮类等轻中度：头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 重症感染：碳青霉烯类 降阶梯治疗：复合制剂 头霉素类，氧头孢烯类中国产ESBLs肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识.中华医学杂志,2014.6,94(24):1847-56

2.病情危重判断1.尽可能获取 病原学依 据，转为目 标治疗2.监测症状、 体征、血炎 症指标变化

AmpC酶是由染色体介导的β-内酰胺酶，近年也有少数质粒介导的AmpC酶在不同国家被发现

绝大多数革兰氏阴性杆菌都具有产生AmpC酶的能力，但通常情况下产酶量很少，在临床上并不形成耐药，但如果细菌阻遏AmpC酶产生的基因发生突变，细菌就可持续高产AmpC酶，对绝大多数β-内酰胺抗生素产生耐药

临床常见的高产AmpC酶细菌为肠杆菌属细菌及部分不动杆菌，铜绿假单胞菌等产AmpC酶革兰阴性杆菌感染Ambler分类Bush分群特征C1头孢菌素酶，也可以水解头霉素，在革兰阴性菌的染色体或质粒表达，不被克拉维酸抑制A2a青霉素酶2b广谱β-内酰胺酶，包括TEM-1、SHV-1，主要产于革兰阴性菌2be超广谱β-内酰胺酶2br耐抑制剂的β-内酰胺酶2c羧苄青霉素水解酶2e能被克拉维酸抑制的头孢菌素酶2f水解碳青霉烯类、头霉素类等，部分可被克拉维酸抑制D2d苯唑西林水解酶B3金属酶，水解碳青霉烯类和其他β-内酰胺类抗生素（除了单环内酰胺类抗生素），不被克拉维酸抑制Ghafourian,S.,etal.,Epidemiology.Curr

Spectrum4

MolBiol,2014.17:p.

Definition,Classificationand其他不能被克拉维酸完全抑制的青霉素酶产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重

产AmpC酶细菌感染的患者死亡率更高

死亡率%

32%

P=0.03

15%非耐药菌产AmpC酶耐药菌产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍

JosephWC,etal.AnnInternMed.1991;115:585-590单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌的抗生素敏感性（1）

MICrMIC50抗生素 （ug/ml）(ug/ml)

氨曲南4->25632头孢吡肟0.125-82亚胺培南0.06-80.25

MIC90 R%I%S%(ug/ml)

12858.8223.5317.65 800100 0.500100美罗培南≤0.03-0.50.060.500100帕尼培南0.125-20.25庆大霉素0.25->2560.25阿米卡星1->2561环丙沙星≤0.016-80.03

0.500>25629.410 165.880 823.530

10070.5994.1276.47单纯高产AmpC酶阴沟肠杆菌的抗生素敏感性（2）同时高产AmpC酶和ESBLs阴沟肠杆菌的抗生素敏感性（1）

抗生素

氨曲南头孢吡肟亚胺培南

MICr（ug/ml）

64->256 16-64 0.125-0.5

MIC50(ug/ml)

128 64 0.25

MIC90(ug/ml)

>256 64 0.5

R%

10085.71 0

I%

014.29 0S%

0 0100美罗培南≤0.03-0.250.120.2500100帕尼培南

庆大霉素 阿米卡星 环丙沙星

0.25-12->2561->2560.25-32

0.25>256>256 8

0.5>256>256 16

092.8678.5785.710000

100 7.1421.4314.29同时高产AmpC酶和ESBLs阴沟肠杆菌的抗生素敏感性（2）

碳青霉烯类抗生素，如泰能、克蓓宁、美平等

四代头孢菌素

氟喹诺酮类:环丙沙星，左氧氟沙星

氨基糖苷类:阿米卡星#：InoueK,etal.Chemotherapy1995，41(4)：257-266持续高产AmpC酶细菌感染的治疗对策避免使用第三代头孢菌素，酶抑制剂复合制剂，氟氧头孢(flomoxef)#1组(AmpC)β-内酰胺酶的选择可诱导菌株的菌落由于ampD突变产生的耐药菌株(肠杆菌属细菌：1/105耐药菌株的筛选耐药菌株的扩增和繁殖头孢他啶，头孢曲松，哌拉西林…CRE感染治疗：抗生素选择

碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）

多粘菌素（Polymyxins）

替加环素（Tigecycline）

磷霉素（Fosfomycin）

联合用药：利福平等

酶抑制剂：MK-7655、NXL104（Avibactem）碳青霉烯类抗生素PK/PD参数CR-KPN的亚胺培南MIC分布(n=8490)2013年卫生部耐药网数据（卓超教授提供）SouhaS.Kanj,MayoClinProc.•March2011;86(3):250-259参数

100mg once50mgq12hCmax（μg/mL, 30min)0.87

Cmax（μg/mL, 60min)AUC0-24h(μg.h/mL) Cmin（μg/mL）0.634.700.13t1/2(h)42.4CL(L/h)23.8CLr(mL/min)51.0V(L)639J浙江大学医学院附属第一医院呼吸科替加环素的药代参数和药敏折点

I4

R≧8

病原体金黄色葡萄球菌 肺炎链球菌 其他链球菌 肠球菌 肠杆菌科细菌 流感嗜血杆菌 厌氧菌

S

≦0.5≦0.06≦0.25≦0.25

≦2≦0.25 ≦4不动杆菌

ClinInfectDis2005;41:S303–14.AntimicrobChemother2005;56:470–80.•治疗前替加环素MIC可预测临床疗效ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–70ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–70Pretherapyminimuminhibitoryconcentrationvaluesfortigecyclinepredictedclinicalsuccess.发热CAP患者比例

替加环素良好的PK/PD特性，AUC0-24/MIC更佳，临床疗效显著AUC0-24/MIC临床治疗结果微生物结果研究数(n)

1(34) 2(42) 3(68)平均值

16.3 14.7 12.2治疗成功

97.1% 92.9% 92.7%治疗失败

2.9% 7.1% 7.3%清除致病菌

97.1% 92.9% 92.7%持续感染

2.9% 7.1% 7.3%

AUC0-24/MIC≥12.8患者发热时间显著降低

退热时间(h)•替加环素良好的AUC0-24/MIC：

有效保证临床治疗成功率和细

菌清除率

快速缓解患者临床症状

一项纳入两项RCT临床研究，给予替加环素

100mg首剂治疗后，给予替加环素

50mg,q12h治疗，观察其临床疗效和药代动力

学特点RubinoCM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Jan;56(1):130-6.替加环素剂量提高，PTA*也随之升高•治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为0%和67.98%

cSSSI患者(AUIC>17.6)•治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为12.93%和96.6%

cIAI患者(AUIC>6.96)

*PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染

一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性XieJ,etal.IntJInfectDis.2013Oct24.pii:S1201-9712(13)00300-7.浙江大学医学院邵逸夫医院百分比(%)治疗重症患者，大剂量替加环素疗效更优•治疗重症感染患者，大剂量替加环素的细菌清除率(主要为MDR鲍曼不动杆菌

和肺炎克雷伯菌)和临床治愈率高于常规剂量

2009年6月-2012年5月间进行的一项研究，观察应用大剂量替加环素治疗ICU重症感染患者疗效是否更优， 研究共纳入100例重症感染患者。MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌CritCare.2013;17Suppl2P1-545.浙江大学医学院邵逸夫医院替加环素线性药代动力学特性MuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.抗菌药物单药FIC≤0.50.5＜FIC≤4FIC＞4MIC50(mg/L)MIC90(mg/L)N(%)N(%)N(%)替加环素＋ 美罗培南替加环素8817(29.8%)40(70.2%)0美罗培南3264替加环素＋ 阿米卡星替加环素8829(50.9%)28(49.1%)0阿米卡星512512替加环素＋ 环丙沙星替加环素88057(100%)0环丙沙星64128替加环素＋ 多粘菌素替加环素888(14.0%)49(86.0%)0多粘菌素12替加环素＋ 舒巴坦替加环素883(5.3%)54(94.7%)0舒巴坦3232浙江大学医学院邵逸夫医院替加环素为基础联合其他抗菌药物治疗MDR鲍曼不动杆菌感染具有协同作用对2011年1月~2012年1月来自全国不同省份12家医院分离自不同患者的57株多重耐药鲍曼不动杆菌(MDRAB)进行研究测定替加环素分别联合美罗培南、阿米卡星、环丙沙星、粘菌素、舒巴坦的体外联合效应王凤娟,等.中国临床药理学杂志.2013;29(5)：345-349.替加环素分别与5种类抗菌药物联合的体外抗菌活性及部分抑菌浓度(FIC)*指数分布(n=57)*FIC是评价联合用药的两药相互作用方式的主要参数；评价标准：FIC≤0.5为协同作用；0.5<FIC≤4为无关作用；FIC指数>4为拮抗作用•多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌感染后引起多粘菌素B敏感性下降的报道（美国纽约）JCM.2009,47(5):1611-12产KPC菌株的临床治疗治疗方案成功率氨基糖苷类联合治疗75%多粘菌素联合治疗73%替加环素71%碳青霉烯单一治疗40%多粘菌素单一治疗14%Hirsch等回顾分析15项有关产KPC菌株感染治疗研究报告（共含55位病人）结果：ElizabethB.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65(6):1119-1125.不动杆菌主要引起院内感染王睿等.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006版不动杆菌可导致呼吸道感染、败血症、泌尿系感染、脑膜炎、腹膜炎等，其中肺炎和败血症最为常见脑膜炎肺炎败血症腹膜炎泌尿系感染浙江大学医学院邵逸夫医院病原学诊断—定植与感染

采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒、避免污染

临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量

呼吸道标本半定量、定量培养能够为临床提供重要参考价值

鲍曼不动杆菌皮肤感染取样：

浅表、开放性脓庖和创口感染:清创后，使用拭子在创口涂抹

蜂窝织炎和丹毒：穿刺针抽吸组织取样

复杂性皮肤软组织感染：取深层组织进行培养浙江大学医学院邵逸夫医院多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加TheLancetInfectiousDisease.2009(9):245-255.2010年CHINET监测脑脊液培养菌第一位：不动杆菌！！！高危因素：手术或外伤、留置引流管浙江大学医学院邵逸夫医院你认为是什么细菌感染？

脑外科术后感染：脑脊液涂片革兰染色：革兰阳性菌；培养是鲍曼不动杆菌。浙江大学医学院邵逸夫医院脑外科术后颅内感染病原菌分布AliciaIH,JonathanRE,JeanP,etal.Antimicrobial-ResistantPathogensAssociatedWithHealthcare-AssociatedInfections:AnnualSummaryofDataReportedtotheNationalHealthcareSafetyNetworkattheCentersforDiseaseControlandPrevention,2006-2007.InfectionControlandHospitalEpidemiologyVol.29,No.11,996-1011.浙江大学医学院邵逸夫医院

细菌的大小与形态

球菌细菌的形态杆菌螺菌弧菌螺形菌广泛耐药鲍曼不动杆菌抗菌药物结果R/I/S抗菌药物结果R/I/S#氨苄西林哌拉西林/他唑巴坦>=32>=128RR氨苄西林/舒>=32巴坦头孢吡肟>=64RR妥布霉素环丙沙星头孢曲松呋喃妥因亚胺培南复方新诺明头孢哌酮/舒巴坦﹡头孢呋辛﹡>=16>=4>=64>=512>=16>=32

10

6RRRRRRRR氨曲南头孢替坦头孢唑啉庆大霉素左氧氟沙星头孢他啶替加环素﹡美罗培南﹡>=64>=64>=64>=16>=8>=64

20

6RRRRRRSR病原菌治疗方案主体联合用药XDR-AB以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以替加环素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一MDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控丏家共识。中华医学杂志2012,92(2):76-85浙江大学医学院邵逸夫医院MDR/XDR不动杆菌--联合方案浙江大学医学院邵逸夫医院大部分CRAB亚胺培南MIC≥32亚胺培南MIC菌株数JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,2007,4054–4057

氨苄西林/舒巴坦----敏感性折点与给药方案以PTA达90%为标准：当MIC＝2时，舒巴坦1gq8h4h静滴当MIC＝4时，舒巴坦2gq8h4h静滴当MIC＝8时（中介），舒巴坦3gq8h4h静滴---AntimicrobAgentsChemother,2013;57(7):3441PK/PD参数模拟(sulbactam1.0g)MIC值（8ug/ML）浙江大学医学院附属邵逸夫医院

舒巴坦

生理情况下脑脊液浓度为血浓度的1%

脑膜炎时增加到血药浓度的32%

舒巴坦使用剂量4-6h

碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌中枢感染的 重要选择

1.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913 2.LancetInfectDis.2009;9:245–2553.IntJAntimicrobAgents2003;21:58–62.舒巴坦体外协同InternationalJournalofAntimicrobialAgents41(2013)393–401多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率菌种鲍曼不动杆菌（784株）其它不动杆菌（25株）药物MIC范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)MIC范围MIC50MIC90S(%)I(%)R(%)

舒巴坦亚安培南美罗培南米诺环素替加环素多粘菌素0.062->256 0.5-256 0.031-128 0.031-128

0.125-160.062->256161616 2

2

164646416

4

1

—44.342.972.682.799.1

— 2.2 5.217.215.1

—

—53.551.910.2

2.2

0.9

0.062-320.031-2560.031-128 0.031-0.5

0.031-4

0.062-4

0.50.1250.1250.062

0.5

1

32 128 640.25

2

2

—84.084.0 0.096.092.0—0.00.00.04.0—

—16.016.0 0.0

0.0

8.0替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：≤2mg/L；耐药≥8mg/L）

李耘,吕媛浙江大学医学院邵逸夫医院98AAC,2010,5316–5322

多粘菌素的异质性耐药

24小时多粘菌素E用药期间鲍曼不动杆菌耐药水平可能上升

AAC,2006,50:2946–2950多粘菌素E：应用建议

浓度依赖杀菌、诱导耐药耐药率30.6%（韩国）

肺组织穿透力低

需联合其他药物 （含舒巴坦制剂或碳青霉 烯）

监测肾功能，避免联合肾 毒性药物

异质性耐药其他药物敏 感性部分恢复

KwanSooKo,JAC2007,60:1163-7；

YoungKyoung,DMID2009,64:43-51内科学（传染病）国家重点学科传染病诊治国家重点实验室BMD-T：（CLSI推荐）UnpublishedDataColistin体外抗菌活性（210株鲍曼）CLSI(2014)不动杆菌属的折点：S≤2，R≥4(μg/ml);分析30株临床菌株，异质性耐药率为56%,以标准菌为例。UnpublishedData鲍曼不动杆菌Colistin异质性耐药率PRLPRLAKCIPCNMEMZP6-200P5-1CAZSCFMEMTZPATM选取ZP6-200P5-1研究MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4µg/mlTECO:0.38µg/mlTZPATMMHAKCIPCNFEPSCFMH

SAMSAMFEPIPMIPMCAZCOCO CTX CTX

TGC:0.5µg/mlTGC:4µg/mlTETE

CO:>256µg/mlCO:0.38µg/mlZP6浙江大学医学院邵逸夫医院103铜绿假单胞菌特性

铜绿假单胞菌：革兰阴性 杆菌，宽0.5-1.0µm，长

1.5-3.0µm

无芽孢，有单鞭毛

临床分离的菌株常有菌毛 和微荚膜

在自然界中广泛分布：水、 土壤及动植物

可存在于人体皮肤粘膜表 面，构成人体正常菌群的 一部分，属于条件致病菌

还可污染医疗器械甚至消 毒液，从而导致医源性感 染Pseudomonasaeruginosa Infections院内感染重要致病菌！医院感染高危因素肺炎支气管肺炎机械通气、囊性纤维变性、支扩患者败血症与皮肤脓疱病灶有关中性粒细胞减少症尿路感染与留置导尿有关胃肠道感染坏死性结肠炎（NEC）NEC，尤其是早产儿及粒减的癌症患者皮肤软组织感染出血坏死烧伤及伤口感染患者铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染的高死亡率泌尿系感染

12%Cell-to-CellSignalingandPseudomonasaeruginosaInfectionsEmergingInfectiousDiseasesVol.4,No.4,October.December1998

肺炎16%

免疫抑制死 亡总数30% VAP死亡率达38%-60%

烧伤感染死 亡率达60%

角膜炎 手术伤口感染8%血流感染10%

AIDS死亡总数

50%

医院获得性铜绿假单胞菌－定植菌致病菌

即使经过有效的抗感染治 疗，PA仍可在VAP发生后8

天在肺部分离到

铜绿假单胞菌性VAP的再发•某研究显示，ICU中铜绿 假单胞菌平均定植率达到

34％，其中呼吸道定植率 为22％，消化道定植率为

12％通常由前一次感染的PA持续存在引起

Chest2011;139;909-919未能区分铜绿假单胞菌定植或感染 －导致临床的过度处理定植菌致病菌未能区分耐药菌过度

治疗临床医生正确判断的重要性！

定植vs感染－抗感染

两者极易混淆，如何区分？区分定植或感染：建议参照细菌定量（或半定量）培养结果

根据Clinical Pulmonary InfectionScore

（CPIS）

CPIS＞7抗感染， 用药3天后重新评 估Chest2011;139;909-919研究二非侵入性

根据细菌定量培 养结果： 抗感染研究结果根据病死率判断及患者临床症状判断仍很困难

研究一 侵入性

防污染气管镜毛刷≥103cfu/mL气管内吸引物肺泡灌洗液抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物

庆大霉素,阿米卡星,妥布霉素

环丙沙星,左氧氟沙星,头孢哌酮/舒巴坦，头孢他定/哌酮,头孢吡肟/匹罗

哌拉西林,替卡西林， 哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林/克拉维酸

美罗培南,亚胺培南,帕尼培南、多利培南

多粘菌素B、E

氨曲南

氨基糖苷类

抗假单胞菌喹诺酮类

抗假单胞菌头孢菌素

抗假单胞菌青霉素类 及酶抑制剂复合制剂

抗假单胞菌碳青霉烯类 多粘菌素

单环酰胺类我国碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌耐药机制研究－外膜孔蛋白OprD2缺失及表达量下降是主要耐药机制7%19%13%OprD缺失

OprD表达显著降低

OprD表达降低

OprD表达不降低

61%

Ourstudy,pubulishedinIJAA,2010Real-timeRT-PCRJInfectChemother(2001)7:258–26279.414013.33TapperHilfMendelsonIgraKuikkaDoescombinationantimicrobialtherapyreducemortalityinGram-negative bacteraemiaAmeta-analysisLancetInfectDis2004;4:519–270605040302010多药联合治疗降低铜绿感染死亡率

100 90 80 70死亡率 （%）联合用药单药治疗Randomizedtrialofcombinationversusmonotherapyfortheempirictreatmentof suspectedventilator-associatedpneumonia

CritCareMed2008Vol.36,No.3

铜绿假单胞菌感染治疗

－联合治疗优于单药治疗治疗G-耐药杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）VAP的效果比较

单药治疗（碳青霉烯）

n=17

联合治疗（碳青霉烯+氟喹诺酮）

n=39起始充分治疗率，%28天临床治愈率，%28天微生物清除率，%机械通气时间，天ICU入住时间，天住院时间，天28天死亡率，%ICU死亡率，%住院死亡率，%

18.8 29.4 29.4 15 21.2111.4 29.4 29.4 41.284.251.364.110.714.2 5525.623.133.3铜绿假单胞菌感染治疗

－联合治疗优于单药治疗

协同作用， 增强抗菌活性预防耐药的产生可减少剂量， 降低毒性•抗假单胞菌β内酰胺类＋ 氨基糖苷类•抗假单胞菌β内酰胺类＋ 抗假单胞菌喹诺酮类•抗假单胞菌喹诺酮类＋氨 基糖苷类假单胞菌肺炎治疗指南推荐联合用药

－2007InfectiousDiseasesSocietyofAmerica（IDSA） －2005theAmericanThoracicSociety(ATS)抗假单胞菌β内酰胺类抗假单胞菌喹诺酮类氨基糖苷类CravenDE,PalladinoR,McQuillenDP.InfectDisClinNorthAm2004;18:939–962.N.Mesaros，etal.ClinMicrobiolInfect2007;13:560–578铜绿假单胞菌感染的治疗流程图多重耐药铜绿假单胞菌联合药敏结果环丙沙星＋舒普深

阿米卡星＋舒普深陈先荣‘，郑荣多重耐药铜绿假单胞菌联合用药的药敏研究.实用预防医学2006年1o月第13卷铜绿假单胞菌肺炎的治疗－起始经验抗菌治疗Drugs2007;670):351-3680.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%头孢哌酮：舒巴坦=2：1头孢哌酮：舒巴坦=2：1铜绿假单胞菌MIC分布比例按照头孢哌酮计算MIC分布血浆浓度（mg/L)180160140120100 80 60 40 20 0012345678

时间（h)耐多药非发酵菌感染的HAP患者连续静脉滴注舒普深3g,q8h稳态 时药时曲线CPZSUL

头孢哌酮/舒巴坦(2:1)PK/PD研究200

MIC：32mg/LMIC：64mg/L MIC：16mg/L铜绿假单胞菌感染治疗－延长输液时间（extendedinfusion）ClinicalInfectiousDiseases2007;44:357–63延长输液时间！哌拉西林/他唑巴坦AcutePhysiologicalandChronicHealthEvaluation–IIscores(APACHEII):疾病严重程度lengthofstay(LOS)住院时间

P＜0.05

ClinicalInfectiousDiseases2007;44:357–63APACHEII≥17延长输液时间明显降低病死率！MDRPA的治疗－多粘菌素多粘菌素MIC临床疗效ClinicalInfectiousDiseases2003;37:e154–60患者剂量疗程中度肾功能不去(血清肌酐水平1.6–2.5mg/dL)5.0mg/kg/day分两次，间隔12h根据铜绿感染的临床症状及体征重度肾功能不全(血清肌酐水平2.6–4.0mg/dL)2.5mg/kg/day，一次血清肌酐水平14.0mg/dL或血液透析1.0mg/kg/day，一次.MDRPA的治疗－多粘菌素

ClinicalInfectiousDiseases2003;37:e154–60注意肾脏毒性嗜麦芽窄食单胞菌•非发酵革兰阴性杆菌，存活于水、土壤、植物、食物，可在医院潮湿环境存活•机会致病菌•可引起肺部、血流、泌尿道、中枢、皮肤粘膜等感染•感染所致死亡率12-37.5%

TMP-SMZ

左氧氟沙星

米诺环素

头孢哌酮/舒巴坦

替卡西林/克拉维酸

替加环素

黏菌素

莫西沙星治疗药物嗜麦芽窄食单胞菌颅内感染

目前仍无明确的治疗方法。

经验性治疗药物中应包含TMP-SMX，根据治疗 效果调整用药，因为目前对TMP-SMX耐药的病 例数日益增多6,7。

单用环丙沙星或联合TMP-SMX治疗取得较好的治疗效果1,2,8，但环丙沙星的治疗剂量、脑脊液浓度及治疗疗程仍需进一步的研究来确定1。1.JMedCaseReports.2009;3(1):7389.2.InternationalJournalofInfectiousDiseases.2008;12(6):e125-e127.6.EurJClinMicrobiolInfectDis.2007;26(4):229-37.7.DiagnMicrobiolInfectDis.1999;35(1):75-80.8.EurJPediatr.2002;161(12):680-2.嗜麦芽窄食单胞菌眼部感染

嗜麦芽窄食单胞菌对TMP/SMZ和喹诺酮类药物敏感性高。

推荐TMP/SMZ单用或联合氟喹诺酮类全身抗感染治疗，同时局部使用氟喹诺酮类或氯霉素滴眼治疗8,10-11。8.Infection.2009Apr;37(2):117-22.10.EyeContactLens.2011Sep;37(5):326-327.11.SeminRespirCritCareMed.2007Dec;28(6):672-677.嗜麦芽窄食单胞菌心内膜炎

治疗方法

恰当的抗感染治疗

目前仍无确定的抗感染药物

TMP-SMX因具有高度的体外敏感性目前被认为是治疗的一线药物11,12。

手术去除心脏内受感染的瓣膜

抗感染治疗1~3周后，抗感染效果不佳并伴有并发症的患者3。11.SeminRespirCritCareMed.2003;24(1):89-98.12.TheLancetInfectiousDiseases.2009;9(5):312-323.3.Angiology.2002;53(1):49-55.嗜麦芽窄食单胞菌心内膜炎

TMP-SMX是抑菌剂，常与其他药物联合治疗：

替卡西林-克