AbMole小讲堂丨GW4869：一种广泛应用的细胞外囊泡释放抑制剂

AbMole小讲堂丨GW4869：一种广泛应用的细胞外囊泡释放抑制剂GW4869（AbMole，M4974）是一种细胞渗透性、选择性中性鞘磷脂酶（nSMase）抑制剂，可通过阻断鞘磷脂的水解途径抑制细胞外囊泡（EVs）的产生和释放。GW4869的这一功能在多种研究中被用于探索EVs的生物学作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA呼吸[1]。例如GW4869在肠道病毒71型（EV71）感染的小鼠模型中，通过抑制组织源性EVs的生物合成，显著减轻体重下降、改善存活率，并降低多组织中的病毒数量ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[2]。GW4869在炎症和免疫调控中表现出多重作用：GW4869（外泌体合成/释放抑制剂）在神经炎症模型中，可抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，减轻炎症反应，并通过调控EVs的释放降低神经毒性ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]。此外，GW4869在大鼠急性胰腺炎（SAP）模型中通过抑制循环外泌体的释放，减轻了肠道屏障损伤，并抑制NLRP3炎症小体介导的细胞焦亡，从而改善肾脏和肺等远端器官的损伤ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[4]。GW4869在肿瘤研究中，可通过抑制外泌体释放，调控细胞的增殖和凋亡以及对化合物的敏感性。例如，GW4869（GW554869A）在SW480结肠癌细胞中，通过阻断外泌体miR-19b的分泌增强了Oxaliplatin(奥沙利铂)的肿瘤抑制能力ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Gu</Author><Year>2019</Year><RecNum>1517</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[5]</style></DisplayText><record><rec-number>1517</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1764727319">1517</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Gu,Y.Y.</author><author>Yu,J.</author><author>Zhang,J.F.</author><author>Wang,C.</author></authors></contributors><auth-address>SchoolofLifeSciences,NanjingUniversity,Nanjing,China.</auth-address><titles><title>SuppressingthesecretionofexosomalmiR-19bbygw4869couldregulateoxaliplatinsensitivityincolorectalcancer</title><secondary-title>Neoplasma</secondary-title><alt-title>Neoplasma</alt-title></titles><periodical><full-title>Neoplasma</full-title><abbr-1>Neoplasma</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Neoplasma</full-title><abbr-1>Neoplasma</abbr-1></alt-periodical><pages>39-45</pages><volume>66</volume><number>1</number><edition>2018/12/05</edition><keywords><keyword>AnilineCompounds/*pharmacology</keyword><keyword>BenzylideneCompounds/*pharmacology</keyword><keyword>CellLine,Tumor</keyword><keyword>ColorectalNeoplasms/drugtherapy/*genetics</keyword><keyword>DrugResistance,Neoplasm/*genetics</keyword><keyword>Exosomes/genetics</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>MicroRNAs/*genetics</keyword><keyword>Oxaliplatin/*pharmacology</keyword></keywords><dates><year>2019</year><pub-dates><date>Jan15</date></pub-dates></dates><isbn>0028-2685(Print) 0028-2685</isbn><accession-num>30509090</accession-num><urls></urls><electronic-resource-num>10.4149/neo_2018_180306N155</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[5]。类似地，GW4869在小细胞肺癌（SCLC）细胞系中，与Cisplatin（CDDP）或Etoposide（依托泊苷）的联用可协同抑制细胞增殖并诱导凋亡ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]。此外，GW4869对多发性骨髓瘤细胞的生长抑制效果与该细胞表面磷脂酰丝氨酸的表达水平相关，提示其作用机制可能依赖特定膜脂质微环境ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[6]。GW4869（CASNo.：6823-69-4）还可用于研究EVs在代谢和骨调控中的作用：例如牙周韧带成纤维细胞（hPDLFs）来源的外泌体分泌可被GW4869阻断，从而影响MG-63骨肉瘤细胞的炎症因子和成骨相关基因表达。综上，GW4869（AbMole，GW69A）作为一种工具分子，其研究应用涵盖病毒学、神经科学、免疫学及肿瘤学等多个领域。范例详解CellDeathDis.2021Aug27;12(9):815.南京大学的科研团队在上述论文中探讨了携带双链DNA（dsDNA）的细胞外囊泡（EVs）在克罗恩病（CD）中的作用机制，发现EVs通过激活STING信号通路加剧肠道炎症。实验人员发现在小鼠结肠炎模型中，血浆及结肠灌洗液中由EVs包裹的dsDNA（包括核DNA和线粒体DNA）水平显著升高，而受损肠上皮细胞是这种EVs的重要来源。在EVs被巨噬细胞内吞后，其携带的dsDNA可激活STING-IRF3-NF-κB信号轴，促进促炎因子（如TNF-α、IL-6、IFN-β）释放，推动巨噬细胞向M1型极化，加剧肠道炎症。而STING敲除小鼠的结肠炎症状显著缓解。实验人员还发现来自AbMole的EVs释放抑制剂GW4869（AbMole，M4974）可减少循环EVs-dsDNA水平，进而抑制STING通路的激活，并显著改善小鼠结肠炎模型中的肠道损伤及小鼠生存率。BlockadeofEVsreleasebyGW4869inhibitedintestinalinflammatoryresponsesviainhibitingtheactivationoftheSTINGpathway参考文献及鸣谢ADDINEN.REFLIST[1]Bayzid,M.;Bhowmick,B.;Ahmed,W.;etal.PharmacologicalAgentGW4869InhibitsTick-BorneLangatVirusReplicationtoAffectExtracellularVesiclesSecretion.Viruses2025,17(7),[2]Liang,Y.;Kong,Y.;Rao,M.;etal.InhibitionofESCRT-independentextracellularvesiclesbiogenesissuppressesenterovirus71replicationandpathogenesisinmice.IntJBiolMacromol2024,267(Pt1),131453,[3]Liu,X.;Meng,P.;Liu,Z.;etal.NewinsightsontargetingextracellularvesiclereleasebyGW4869tomodulatelipopolysaccharide-inducedneuroinflammationinmicemodel.Nanomedicine(London,England)2024,19(30),2619-2632,[4]Shao,Y.;Jiang,Y.;Wang,J.;etal.InhibitionofcirculatingexosomesreleasewithGW4869mitigatessevereacutepancreatitis-stimulatedintestinalbarrierdamagethroughsuppressingNLRP3inflammasome-mediatedpyroptosis.Internationalimmunopharmacology2024,126,111301,[5]Gu,Y.Y.;Yu,J.;Zhang,J.F.;etal.SuppressingthesecretionofexosomalmiR-19bbygw4869couldregulateoxaliplatinsensitivityincolorec