肠道菌群在前列腺癌内分泌治疗中的作用2026

肠道菌群在前列腺癌内分泌治疗中的作用2026环境的调节以及对药物动力学/生物利用度的影响。基于这些机制，靶向调控肠道微环境显示出作为辅助策略的潜力，有望改善内分泌治疗疗效、延缓去势抵抗性前列腺癌进展，并提升患者前列腺癌(prostatecancer,PCa)是一种严重威胁全球男性健康的泌的预测，2025年美国将新诊断PCa病例约313780例，预计因此死亡的人数为35770例。作为一种激素依赖性的肿瘤，PCa核心治疗方案是雄激素剥夺疗法(androgendepPCa患者血清雄激素水平，抑制其对PCa细胞中高表达的雄激素受体 素敏感性前列腺癌(hormonesensitiveprostatecancer,HSPC)进展为去势抵抗型前列腺癌(cas-trationresistantprostatecancer,CRPC)。去势抵抗形成的机制涉及AR扩增、AR剪接突变体产生、异位睾酮合成、药物代谢异常等。目前，晚期转移性PCa患者5年生存率约为30%,延缓PCa进展、提高治疗疗效是目前重要的临床问题。越来越多的研究证实，肠道微生物群可能是一类重要的内分泌“器官”,通过内分泌调节影响远端代谢通路及器官功能。肠道微生物群组成异致的代谢异常能够导致多种疾病，如糖尿病、不良妊娠、子宫内膜异以及癌症等。随着测序技术、测序深度以及肠道菌群疾病数据库的不断发展，肠道菌群对于PCa的潜在作用机制被逐渐探索明晰。研究发现，肠道微生物与PCa内分泌治疗存在直接或间接的相互作用。此外，孟佳林谢产物及性激素等多重途径影响前列腺疾病的发生发展，进一步佐证了01内分泌治疗影响PCa患者肠道菌群组成内分泌治疗药物对PCa患者肠道菌群的影响已有报道，但其黄体生成素释放激素(luteinizinghormone-re-leasinghormone,一项涵盖30例PCa患者的横断面研究发现，与对照组相比，口服ADT药物的患者出现肠道菌群嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia(Lachnospiraceae)的相对富集，PICRUSt功能分析发现差异菌属在类固醇/性激素生物合成相关通路的富集。Daisley等的研究同样印证上克曼氏菌的相对富集。在68例PCa患者中，与对照组相比，接受ADT患者肠道a多样性指数显著降低。醋酸阿比特龙治疗、皮质类固醇治疗和ADT是肠道微生物组成改变的风险因素。Terrisse等的研究同样在竭了有益菌属如嗜黏蛋白阿克曼氏菌及毛螺菌科，而ADT能够富集拟杆菌门比例下降，产雄激素菌属相对丰度升高；③特征代谢通路改变：02肠道菌群影响PCa患者内分泌治疗疗效1肠道菌群调控激素代谢近年来研究证实，肠道菌群可合成雄激素。裂解梭菌(Clostridiumscindens)能够分泌类固醇17,20-桥聚酶(同属CYP450酶族),将皮质醇激素转化为11β-羟基雄烯二酮(11β-OHA),11β-OHA可进一步代谢转化为高活性雄激素11-酮睾酮和11-酮二氢睾酮，可激活促进雄激素受体通路。Pernigoni等发现活泼瘤胃球菌(Ruminococcusgnavus)和产酸拟杆菌(Bacteroidesacidifaciens)分泌CYP450同工酶(CYP17A1),催化雄烯二酮等前体转化为睾酮，促进PCa的去势抵抗的形成。为肠道作为“异位”雄激素的潜在 (My-cobacteriumneoaurum)和金黄色葡萄球菌可通过分泌羟基类固2肠道菌群参与激素肝肠循环肠道菌群通过其分泌的β-葡萄糖醛酸苷酶(β-glucuronidase,BGUS)在性激素的肠肝循环中发挥关键作用。该酶能够激素重新转化为具有生物活性的游离形式。现有研究表明，BGUS能够类，或外源性化疗药物，以及内源性分子如类代谢。肠道菌群如拟杆菌门表达的β-葡萄糖醛酸苷酶能够水解分子中葡目前，在雌激素相关疾病的研究中，BGUS活性的失调已被证实与肿瘤风险密切相关。越来越多证据支持BGUS是调节机体雌激素代谢的关键BGUS能够提高循环中的雌激素及其活性代谢物的含量，是绝经后雌激菌属能够通过分泌BGUS,提高循环中活性雌激素的水平，加速子宫内然而，针对BGUS及其介导的激素肝肠循环在PCa中的作用，目前仍缺乏直接的因果证据，多数结论仍基于间接推类比。但其潜在的探索价值不容忽视，雄激素3肠道菌群影响免疫调节免疫调节在肿瘤治疗中至关重要，但目前免疫治疗对PCa的疗效仍面临于T细胞，并可部分逆转肿瘤相关的肠道菌群失衡，表现为嗜黏蛋白阿克曼氏菌及部分毛螺菌科菌群相对丰度的增加。在动物模型中，胞及循环中未成熟T细胞(CD3+TCRβ-)数量增多，促进胸腺的功能输出。该研究初步验证了特定肠道菌群对宿主系统性免疫功能尤其是T细胞发育和增殖具有重要调节作用。此外，嗜黏蛋白阿克曼氏菌属还可以通过分泌外膜囊泡EVs提高CD8+T细胞中GZMB+和IFN-y+淋巴供了新视角，提示了靶向调控肠道菌群可能作为一种有潜力的辅助策略，4肠道菌群影响炎症反应作为一种炎症反应的诱因，高脂饮食(high-fatdiet,HFD)长期以来被视为PCa高危风险因素。流行病学研究证据和荟萃分析证实HFD与代谢紊乱和内毒素血症推动PCa的进展。一项涵盖人类及实验研究的荟萃分析指出，HFD对肠道微生物的塑造存在方向性，即厚壁菌门和拟杆菌门比值上升。HFD引起的肠道菌群失衡可能促进肠道及全身的慢性炎症反应，炎症因子如CD3、TNF-a、IL-6、FoxSCFAs)、胆汁酸等，在炎症状态下可能发生改变。正常生理状态下，肠常细胞的黏附和程序性死亡。Samid等在多个PCa细胞系中进行苯乙酸盐干预，观察到剂量依赖性的癌细胞增殖抑制。但部分新近研究指出SCFAs存在潜在的促肿瘤作用。Matsushita等研究发现，梭菌属等肠道细菌通过影响SCFAs产生，促进对PTEN敲除的PCa小鼠进行四联抗生素干预能够抑制PCa的生长。此外，Liu等报道了SCFAs可通过诱导TLR3介导的癌细胞自噬和M2型巨噬细胞极化促进PCa细胞迁移和侵袭，在动物模型上进行CRPC患者粪便微生物群移植或SCFAs灌胃可促进PCa进展。HFD导致的肠道菌群失衡还可能损害肠道屏障功能，使肠道菌群衍生物如脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)进入血液循环，促进PCa细胞的著增加，激活NF-KB-IL6-STAT3轴促进PCa增殖和多西他赛化疗耐抑制LPS-Toll样受体4信号传导能够抑制HFD诱导的PCa肿瘤生长。而嗜黏蛋白阿克曼菌及其代谢物肌苷可减轻肠屏障损伤并降低血清LPS水平，从而通过LPS/NF-KB/AR轴延缓CRPC进展。5肠道菌群影响药物代谢口服ADT药物对于PCa治疗至关重要，但由于药物药代动力学的个体阿比特龙(Abirateroneacetate,AA)代谢产物的研究指出，肠道菌群此外，ABR通过肠道菌群代谢产生的代谢物M5可能沿着肠道菌群-胆性。此外，ADT药物同样通过肝脏Ⅱ相代谢途径分解代谢，受到肠道菌群来源的β-葡萄糖醛酸苷酶调控。上述结果仍需更完备的药物代谢测定03总结与展望肠道菌群通过代谢调控、免疫微环境重塑及性激PCa发生、进展及CRPC的关键靶点。目前，CRPC的早期筛查仍面临挑战，PSA动力学监测、循环肿瘤标志物和影像学手段均存在敏感性不足或特异性有限的问题。而肠道菌群代谢产物(如粪便雄激