胃癌的治疗进展2026

胃癌的治疗进展20262025年11月17日，BMJ发表了一篇胃癌综述文章“Advancesinthe临床表现、诊断方法，重点阐述了胃癌的当前治疗模式与新兴治疗策略。胃癌占全球癌症相关死亡的7.7%,是全球第五大常见癌症。2020年，东亚和南亚地区的胃癌病例占全球总病例数的69%。约33.7%的胃癌确诊是在转移期，局部进展期占23.5%,早期占31%。不同分期胃癌的生存率差异显著:早期患者五年总生存率可达75.4%,而转移性胃癌患者仅有7%。幽门螺杆菌感染是胃癌最明确的风险因素。产生VacA变，促进恶性转化。食盐也是经过充分研究的高盐鱼制品，与胃癌风险升高显著相关。高浓度氯化钠可能损伤胃黏膜，其他饮食风险因素包括：膳食纤维摄入不足者级的数据联盟，2024年更新版涵盖了约1.3万胃癌病例和3.1万对照人群。研究发现吸烟史、重度饮酒(每日>4杯)、红肉/加工肉摄入与胃癌呈正相关，但未发现2型糖尿病和胃癌的显著关联。一项Meta分析也EB病毒相关胃癌是一个独特的分子亚型，占胃癌病例的2%-20%,通常其他因素与胃癌关联的证据存在不一致性，不可控风险因素主要为遗传因素，10%的病例呈现家族聚集性。CDH1突变导致的遗传性弥漫型胃癌终生风险显著升高低风险的全胃切除术和/或强化内镜监测。林奇综合征、家族性腺瘤性息对于癌前病变及早期胃癌，内镜切除术已成为一对于早期胃癌，选择内镜切除术或外科手术的关险。一项大型研究对5000例接受胃切除术联合淋巴结清扫术的早期胃癌良好且<30mm的黏膜内癌(不论是否伴溃疡),无溃疡病变，分化良好、无淋巴血管侵犯、黏膜下浸润深度<500μm、直径<30mm的病变。这 (T1a)、≤20mm的早期胃癌。随着预测淋巴结转移特征的研究数据不断积累，该技术的适应证已扩展至：任意大小的无溃疡、分化型早期胃癌，<30mm的溃疡性分化型早期胃癌，<30mm伴浅表黏膜下浸润(SM1,浸润深度<500μm)的分化型早期胃癌。美国胃肠病协会于2019年发布了内镜黏膜下剥离术临床指南，内镜黏膜下剥离术的绝对适应证为：黏膜内腺癌(伴高级别上皮内瘤变病灶),肠型，分化程度G1或G2,≤2cm,无溃疡。指南同时列出了扩展适应分化，伴黏膜下浅层浸润(<500μm);腺癌，肠型，G1/G2分化，≤3cm,伴溃疡；腺癌，弥漫型，G3/G4分化，≤2cm,无溃疡。手术治疗手术适应证：可手术切除胃癌包括早期和局部性病变，推荐对cT1b肿瘤行前哨手术联合充分淋巴结清扫。对于≥cT2肿瘤或淋巴结阳性病例，虽然前哨手术仍适用，但多模式综合治疗正日益普及，其被证实能改善预后。不可切除标准：肿瘤浸润肠系膜根部；影像学高度可疑或活检证实腹主动脉旁淋巴结转移；重要血管结构(脾血管除外)受侵或包绕；远处转移；腹膜播散(包含腹腔灌洗液阳性)。归类为T4b的肿瘤若可通过整块切除实现RO切缘，仍可视为可切除。对于腹膜转移负荷有限(腹膜癌指数<10)的患者，可考虑减瘤手术，联合或不联合腹腔热灌注化疗，此类手术建议在有丰富经验的大型医疗结构开展。胃切除范围NCCN指南建议，在保证切缘阴性的前提下，可根据肿瘤位置选择全胃切除、次全切除或近端胃切除术。全胃切除术通常适用于近端病变、胃体部的大肿瘤、皮革胃、以及遗传性癌症综合征的预防性切除。次全切除术通常用于胃下三分之一的病变，有助于改善患者营养状况及生活质量。既往研究显示，对于远端肿瘤，全胃切除术未见明显生存获益。近端胃切除术需切除胃上半部至三分之二的组织以及贲门，虽被认为是早期近端胃癌全胃切除术的替代方案，但针对其技术细节及最佳胃残余体积的研究仍有限，此外肿瘤学疗效也尚存争议。指南建议早期胃癌(T1)的近端切缘至少为2cm。对于T2及以上分期的肿瘤，切缘要求因生长模式而异：膨胀型肿瘤需至少3cm切缘，浸润型肿瘤则需至少5cm。切缘阳性的独立危险因素包括：pT3-4肿瘤、淋巴结阳性、M1病变。切缘阳性与五年总生存率较差显著相关。可切除胃腺癌的系统治疗系统治疗联合手术切除是优化可切除胃癌患者生存的重要策略。SWOG/INT0116研究是一项具有里程碑意义的3期试验，证实了术后辅助放化疗(5-FU联合亚叶酸钙)相比单纯手术可延长中位总生存期(36个月vs27个月)。辅助化疗试验主要在亚洲人群中显示出获益，结果在非亚洲人群研究中未能复现。大量临床试验评估了围手术期治疗的效果，旨在清除微转移灶、改善肿瘤相关症状、评估肿瘤生物学特性、实现降期等。UKMAGIC试验纳入了503例以胃癌为主(74%)的患者，随机分配至单纯手术组或手术联合围手术化疗组(ECF方案，表柔比星+顺铂+5-FU)。结果显示，围手术期治疗组较单纯手术组在无进展生存期和五年生存率方面均显著改善。随后的FLOT4-AIOI/III期试验进一步表明，在716例可切除胃及胃食管结合部腺癌患者中，围手术期FLOT方案(多西他赛+奥沙利铂+5-FU+亚叶酸钙)较ECF方案更能改善患者生存，在病理完全缓解率和中位总生存期方面均展现出优势，但也存在3-4级毒性问题，包括腹泻、中性粒细胞减少、感染和神经病变等。因严重副作用，仅50%患者完成辅助治疗。围手术期化疗联合免疫治疗：为了探索化疗以外药物在围手术期治疗中的价值，一系列研究评估了免疫检查点抑制剂联合围手术期化疗的作用。ATTRACTION-5研究评估了PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗的辅助治疗效果，无复发生存期未显示获益。全球3期KEYNOTE585试验比较了帕博利珠单抗联合铂类化疗与安慰剂联合化疗的围手术期治疗方案，无事件生存期数值上有然而，全球3期MATTERHORN研究在采用标准化疗方案的基础上，发现度伐利尤单抗联合FLOT方案的围手术期治疗较FLOT联合安慰剂显示SWOG/INT0116研究显示辅助放化疗可延长中位总生存期，但后续研ARTIST试验对比了卡培他滨联合顺铂序贯放疗后再行两周期化疗的方案巴结阳性患者可能获益。但后续的ARTIST2试验在术后淋巴结阳性胃癌放疗均未提升总生存期，甚至CRITICS研究显示辅助化疗的五年总生存围手术期FLOT方案三药化疗相较于新辅助放化疗更具优势。晚期不可切除胃及胃食管结合部腺癌的治疗进展，主要得益于HER2、稳定或错配修复缺陷、EB病毒相关、表皮生长因子受体扩增HER2靶向治疗约20%-30%的胃及胃食管结合部腺癌存在HER2/ERBB2过表达或扩增。3期ToGA试验证实，在HER2过表达患者中，曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶/顺铂双药化疗相比单纯化疗可显著延长中位总生存期。但后续试验中加用其他HER2靶向药物(如帕妥珠单抗、T-DM1及拉帕替尼)未显示获益。3期KEYNOTE811试验取得了成功：在PD-L1阳性胃癌一线治疗中，化疗+曲妥珠单抗+帕博利珠单抗方案相比化疗在于治疗后HER2过表达丢失(达35%)。DESTINYGastric01是一项在东亚开展的2期试验，评估了德曲妥珠单珠单抗显著提高了客观缓解率(42.0%vs12.5%),并延长了中位总生存期(12.5个月vs8.9个月)。单臂2期研究DESTINYGastric02评估了曲妥珠单抗一线治疗后使用德曲妥珠单抗的疗效，客观缓解率达42%,中位总生存期为12.1个月。PD-L1与免疫检查点抑制随着CTLA-4、PD-1及PD-L1免疫检查点抑制剂在其他癌种中取得成功，学界对它们在胃腺癌中的疗效也产生了浓厚兴趣。在PD-1抑制剂单药治疗和后线治疗试验中，客观缓解率为10%-15%,未显示明确生存获益。CheckMate649、KEYNOTE859和RATIONALE305三项3期试验美国FDA最初批准时，对PD-1抑制剂的使用未设定PD-L1综合阳性评分阈值限制。2024年9月，FDA重新评估了纳武利尤单抗、帕博利珠单抗及替雷利珠单抗联合一线化疗时PD-L1综合阳性评分的界值标准。经审阅亚组分析数据后，委员会以10票赞成、2票反对、1票弃权的表决结果，不推荐晚期HER2阴性、PD-L1综合阳性评分<1、微卫星稳定型胃腺癌患者在一线治疗中使用PD-1抑制剂。Claudin18.2是一种紧密连接蛋白，作为胃腺癌特异性生物标志物，在20%-30%的病例中过表达。佐妥昔单抗是首个靶向CLDN18.2的单克隆抗体。2期MONO与FAST研究显示良好疗效，进而推动了两项全球3这两项试验在高表达CLDN18.2的胃腺癌中(免疫组化2/3+,≥75%肿瘤细胞表达),比较了佐妥昔单抗联合氟尿嘧啶/铂类化疗与单纯化疗的抗联合卡培他滨与奥沙利铂方案。两项研究均新兴治疗方法成纤维细胞生长因子及其受体(FGF/FGFR)通路在肿瘤生长中起关键作用。2期FIGHT试验纳入155例患者，评估FGFR2b过表达的胃及胃食管结合部腺癌患者一线治疗使用贝玛妥珠单抗(靶向FGFR2b的单克隆抗体)联合化疗对比单纯化疗的疗效。结果显示，贝玛妥珠单抗联合其中FGFR2b高表达(>10%肿瘤细胞)的患者获益最为显著。尽管2期试验结果阳性，但3期FORTITUDE101试验经过更长时间随访后显示，贝玛妥珠单抗联合化疗对比单纯化疗未总生存期获益。目前正在进行的3期FORTITUDE102试验旨在比较贝玛妥珠单抗+纳武利尤单抗+化疗方案与纳武利尤单抗+化疗方案的疗效，Dickkopf-1通过调节Wnt信号通路促进肿瘤血管生成、增殖及转移。2期DisTinGuish试验的A部分评估了DKN-01(针对Dickkopf-1的单克隆抗体)联合替雷利珠单抗及双药化疗在胃腺癌一线治疗中的疗效，结果显示客观缓解率达73%,疾病控制率达95%。其中，Dickkopf-1高表达患者的客观缓解率达90%,低表达患者为67%。该试验的C部分