EUGMP附录2：人用生物原料药和药品的生产-中文

EUGMP附录2:人用生物原料药和药品的生产■中文

范围

用于生产人用生物原料药和生物制品的方法是建立适当监管控制

的关键因素。因此，生物原料药与生物制品可以很大程度上根据其生

产方法来定义。本附录为生物原料药和生物制品提供全方位的指南，

根据第1394/20071号法规第1(1)条定义的先进治疗药品(ATMPs)

除外。本指南不涉及的生产商应参考上述引用法规

ATMPsoATMPs

第5条中提到的先进疗法药品的GMP指南。

本附录分为两个部分：

a)A部分包括生物原料药与生物制剂生产，从控制种子批次、细

胞库、到成品生产活动及检测的补充指南，

b)B部分包括对选择类型的生物原料药与生物制剂的进一步指南。

本附录与EudraLex第4卷《欧盟GMP指南》的其他附录，作为

该指南的第1部分与第2部分补充。本附录的范围有两个方面：

a)生产阶段：对于即将成为无菌物料之前的生物原料药，主要的

指南是《欧盟GMP指南》第2部分。对于生物产品的后续生产步骤的

指南涵盖在《欧盟GMP指南》第1部分。

b)产品类型：本附录为生物制剂提供全方位指南，ATMP除外。

在表1中展示了上述两方面，应当注意，该表仅为说明，并不意

味着描述准确范围。还应当理解的是，为符合EudraLex第4卷《欧盟

GMP指南》第2部分中相应的表格，生物原料药的GMP水平在细节

上从早期步骤到后续步骤逐渐增强，但是应当始终遵循GMP的原则。

本附录范围中所包含一些早期生产步骤的说明并不意味着监管部

门将会对这些步骤进行日常检查。

抗生素虽然没有定义为生物药品，但是当有生物生产阶段时，可

采用本附录中的指南。

在EudraLex第4卷附录14中包含了来自于人血与血浆的药品的

指南，在附录7中包含了非转基因植物产品指南。

在某些情况下，其他法规适用于下述起始物料：例如，

a）对于作为生物药品起始物料的组织与细胞：欧洲议会和欧盟理

事会于2004年3月31日发布的第

2004/23/EC号法令以设立关于对人体组织与细胞的捐赠、采购、

测试、加工、保存、贮存流通的质量与安全标准2,以及欧盟委员会

2006年2月8日第2006/17/EC号法令以执行欧洲议会和欧盟理事会

发布的，关于对人体组织和细胞的捐赠、采购、检验的某些技术要求

3，仅仅包含了其捐赠、采购和检验。此类组织和细胞可作为本附录

范围内的某些生物药品的原料药，并应当符合GMP以及其他药品法规

要求。

b）对于作为生物药品起始物料的血液和血液成分：欧洲议会和欧

盟理事会于2003年1月27日发布

的、设定人血与血液成分采集、检测、加工、贮存与流通的质量

与安全标准并修订第2001/83/EC号法令以及欧盟委员会法令的第

2002/98/EC号法令，规定捐赠者选择以及血液与血液成分采集与检测

的技术要求5。

止匕外，转基因生物体的生产与控制需要符合当地以及国家要求。

根据欧洲议会和欧盟理事会于2009年5月6日发布的关于转基因微生

物密封使用的第2009/41/EC号法令6,在处理转基因微牛物设施上必

须建

立并保持适当的密闭与其他保护性措施。应当根据国家法律获得

建议，以建立并保持适当的生物安全等级。这些不应该与GMP的要求

发生冲突。

表L在附录2范围内的生产活动的说明性指导

物料类型与

来源产品举例本指南适用的生产步骤用阴影显示

1.动物或植物来源：非转基因肝素，胰岛素，酶，蛋白质，过敏

原提取物，免疫血清

植物、器官、动物物料或液体采集7切割、混合和/或初加工分离

和提纯制剂、灌装2.病毒或细菌

/发酹/细胞培

养

病毒或细菌疫亩；酶、蛋白质建立与维护主细胞库(MCB)8,工作

细胞库(WCB),主病毒种(MVS),工作病毒种(WVS)细胞培养和/或

发酵灭活(如适用)，分离和提纯制剂、灌装3.生物技术-发酵/细胞

培养重组产品类，MAb,过敏原,疫苗建立与维护主细胞库(MCB),

工作细胞库(WCB),主干细胞系(MSL),工作干细胞系(WVS)

细胞培养和/或发酵分离，提纯，修饰制剂、灌装4.动物来源：

转基因重组蛋白主转基因库和工作转基因库采集、切割、混合和/或

初加工

分离、提纯、修

饰制剂、灌装5.植物来源：转基因重组蛋白质，疫苗，过敏原

主转基因库和工作转基因库生长、收获9初提取、分离、提纯、

修饰制剂、灌装6.人源尿衍生酶，激素体液采集10混合和/或初加

工分离和提纯制剂、灌装

7.人源来源于细胞组织的产品起始组织/细胞11的捐献、采购和

检验初加工、分离和提

纯细胞分离、培养、提纯与非细胞成分组合

制剂、合并、灌装参见术语表中首字母缩写解释

原则

生物原料药与生物制剂生产涉及一些特殊要求，这与产品及工艺

的特性有关。生物制品的生产、控制和管理方法需要特别关注。

与传统药品不同的是，传统药品是使用化学和物理技术，能够有

高度的一致性，而生物原料药与生物制剂涉及生物工艺以及生物物料,

例如细胞培养或从活机体提取物料。这些生物工艺可能会显示出其固

有变异性，所以其副产品的范围和性质可能会变化。因此，质量风险

管理(QRM)原则对于这类物料是特别重要的，并且在生产的各个阶

段，以最大限度地减少变异和降低污染和交叉污染的机会。

由于在培养过程中所用的物料和工艺条件的设计，以提供特定细

胞和微生物的生长条件，所以这也为外来微生物污染物提供了生长机

会。此外，一些产品不能经受大量分离纯化技术，尤其是对于外源病

毒去

除和灭活的分离纯化技术。工艺、设备、设施、公共设施的设计、

制各条件以及缓冲剂与试剂的添加、操作者的培训和取样均为关键考

虑因素，以尽量减低这类污染事件。

与产品相关的质量标准【例如，在药典各论、上市许可（MA）、

临床试验许可（CTA）中的质最标准】将规定是否以及在什么阶段物

质或物料可具有己规定的生物负载水平，或需要无菌。同样，生产必

须与上市许可或临床试验许可指南中所设立的其他质量标准一致【例

如，在种批或细胞库传代数间的代数（扩增次数、传代次数）】。

对于不能灭菌（例如，过滤）的生物物料，工艺必须在无菌条件

下进行，以尽量减少污染物的引入。如果有这种物料的话，对特定生

产方法的验证，例如病毒去除或灭活，应当考虑应用人用药委员会

（CHMP）的指南。应当应用适当的环境控制和监控，如果可行，可

将原位清洗和灭菌系统与密闭系统一同使用，能显著减少意外污染及

交叉污染的风险。

控制通常包括生物分析技术，这种技术通常比理化测定具有更大

的可变性。因此，稳定耐用的生产工艺至关重要，并且在生物原料药

与牛物制剂的牛产中采用的中间过程控制是特别重要的。

整合人体组织或细胞的生物药品必须符合第2004/23/EC号法令

以及欧盟委员会第2006/17/EC号法令的要求。按照欧洲议会和欧盟

委员会于2006年10月24日发布的第2006/86/EC号法令（该法令

是为了执行欧洲议会和欧盟理事会第2004/23/EC号法令）关于可追

溯性要求、严重不良反应与不良事件通知、以及关于人体组织以及细

胞编码、加工、保存、贮存以及流通的某些技术要求12,必须遵守一

个适当的质量体系进行采集与检测，质量体系的标准及规范在其附录

中已有规定。

生物原料药与生物制剂必须符合关于尽量降低人用药和兽用药传

播动物海绵状脑病（TSE）风险的最新版指南。

A部分总体指南

人员

1.从事生物原料药与生物制剂生产、检验的人员（包括清洁、维

护保养和质量控制人员）均应当接受培训和定期再培训，培训内容为

针对具体生产产品的工作，包括保护产品、人员与环境的任何具体的

安全措施。

2.为了产品安全，应当考虑人员的健康状况。如有需要，从事生

产、维护保养、检测和动物护理（以及检查）的人员应当接种相应的

疫苗，并定期进行健康检查。

3.任何对产品质量产生不利影响的人员的健康状况发生变化，则

这些人员均不应当在生产区域内工作，同时应当进行记录。只有定期

仔细免疫状态监控或X线胸透检查的员工能从事卡介苗疫苗与结核菌

素产品的生产。员工的健康监测水平应当与风险相适应，涉及危险生

物体处理的员工应寻求医生意见。

4.当要求使交叉污染的概率最小化时，应当基于质量风险管理原

则”艮制所有人员【包括质量控制（QC）、维护保养和清洁工作人员】

的活动。一般情况下，人员不应当暴露活微生物、转基因生物、毒素

或动物暴露的区域到其他产品、已经灭活产品或不同生物体处理区域。

如果这种穿越不能避免，必须基于质量风险管理原则采取污染控制措

施。

设备

5.作为控制策略的一部分，生产厂房的悬浮粒子与微生物污染环

境控制的程度应当适合原料药、中间体和成品及其生产步骤，牢记起

始物料的潜在污染水平以及对产品的风险。质量风险管理过程中，环

境监测方案应补充列入的方法检测特定微生物的存在（即宿主生物体,

酵母，霉菌，厌氧菌，等）。

6.应当适当地设计生产、储存设施、工艺和环境级别，以预防产

品遭受外来污染。虽然污染在工艺中可能是明显的，例如在发酵和细

胞培养期间，但是预防污染要比检测并除去污染物更为适当。当生产

过程不是密闭状态时，并因此使产品直接暴露至室内环境时（例如，

添加补充成分、培养基、缓冲液、气体时），应当有控制措施，包括

基于质量风险管理原则的工程或环境控制。当选择环境级别梯度与相

关控制时，上述质量风险管理原则应当考虑《欧盟药品管理法规》第4

卷附录113中适当章节中的原则与指南。

7.在生产环境中，有专门的生产区域，可用于生产生活细胞的处

理。专用生产区应用于病原微生物的生产（即生物安全等级3或4）。

8.当一个有效控制策略涵盖了下列或等同的（如涉及适当的产品

类型）考虑和措施，以预防交叉污染，则可接受非专用生产区：

（a）对相同生产区内的所有细胞、生物体、任何外来媒介的关键

特征（例如，致病性、可检测性、持久性、易失活）的了解。

（b）如果生产的特点是来自不同起始物料的多个小批次，则在控

制策略开发期间考虑并行操作的可接受性时，应当考虑的因素有：捐

赠者的健康状况和产品全部损失的风险等。

（c）通过解决所有交叉污染的可能路线，以及使用一次性组件和

工程措施，比如密闭系统，以防止活性生物体和抱子进入非相关的区

域或设备。

（d）在生产后续其他产品之前，应采取控制措施以除去生物体和

抱子，这些措施应包括加热、通风和空调系统（HVAC）。生物体和抱

子的清洁和去污染方法应经过验证。

（e）当微牛物能够残存在牛产环境中，如果有监测方法，则应当

在生产过程中及清洗、去污染完成之后，对相邻区域进行特定的微生

物环境监测。同时也应当注意，在处理活性生物体和/或抱子形成的生

物体的区域中，使用某些监测设备（例如，悬浮粒子监测）所带来的

风险。

（f）产品、设备、辅助设备（例如，用于校准和验证的设备）及

一次性物品仅可在这些区域内移动或移出，以防止其他区域、其他产

品以及不同产品阶段的污染（例如，防止非灭活产品或类毒素产品污

染已经灭活产品）。

（g）阶段式生产。

9.对于最终（二级）操作14,专用设施需求将取决于上述及其他

考虑，例如生物药品的特定要求，以及其他产品的特性，包括在相同

设施的任何其他非生物产品的特性。用于最终操作的其他控制措施可

能包括特定添加次序、混合速度、时间与温度控制，光照和清洁规程

中泄露物事件的限制。

10.密闭（即出于环境和操作者安全考虑）所采取的措施与规程不

应当与产品的质量发生冲突。

11.空气处理装置应当经过适当的设计、建造和维护，以尽量减少

不同生产区之间的交叉污染的风险，并可能需要专用于某一特定区域。

基于质量风险管理原则，应当考虑采用单通风系统。

12.应当在正压区域处理无菌产品，但是出于密闭原因，可接受病

原体暴露点特定区域为负压。当具有特定风险的物料（例如，病原体）

在负压区域或安全柜内进行无菌操作时，这些负压区域或安全柜周围

应当是适当等级的正压洁净区。应当明确规定压力梯度，并应有相应

的报警装置进行连续监测。

13.处理活性有机体与细胞的设备，包括取样设备，均应当经过适

当设计以防止工艺过程中的任何污染。

14.应有初级密闭15的设计，并进行定期测试，以确保防止生物

介质扩散至即时工作环境中。

15.应尽可能使用〃在线清洁〃和〃在线蒸汽〃（〃在线灭菌〃）系

统。发酵罐上的阀门应当可以彻底蒸汽灭菌。

16.通风过滤器应当为疏水性，并基于适当的质量风险管理原则，

验证其使用寿命，并在适当的时间间隔进行完整性测试。

17.排水系统必须经过适当设计，以使所排放的污水能被有效地中

和或去污，以减少交叉污染的风险。应根据废物的生物危害性质的相

关风险符合当地的法规要求，以减少外部环境受到污染风险。

18.由于生物产品或工艺的可变性，在生产过程中，必须对相关的

/关键的原料（比如，培养基以及缓冲物）进行测量或称量。在这些情

况下，可在生产区内存放少量的这些原料，存放时间可根据规定的标

准确定，例如，在批生产期间或阶段式生产期间存放。

动物

19.大范围的动物种类是用于制造一些生物药品。这些可分为两大

类来源：

（a）活体种群、牛群、羊群：例如，脊髓灰质炎疫苗（猴）、蛇

毒以及破伤风（马、绵羊、山羊）免疫血清、过敏原（猫）、狂犬病

疫苗（兔、小鼠和仓鼠）、转基因产品（牛、羊）。

（b）来源于尸体以及屠宰场等场所的动物材料：例如，来源于屠

宰场的酶，抗凝剂和激素（绵羊和猪）。

止匕外，动物也可用于质量控制的一般检验方法，如热原；或是用

于特定的效价测定法，如百日咳疫苗（鼠）、热原（兔）、卡介苗疫

苗（豚鼠）。

20另外，为了符合传播性动物海绵状猫病（TSE）法规，应当通

过持续健康程序监测其他有关的外来因素（动物传染病、动物源疾

病），并予以记录。在建立此类程序时，应当接受专家建议。应当针

对源动物/供体动物中出现的不健康事件，调查这些动物的适用性，并

调查其接触过的动物是否适合继续使用（在生产中用作起始物料和原

料来源，或用于质量控制以及安全性测试），必须记录调查后作的决

定。应当有一个追溯规程，当生物原料药或药品使用或整合了不健康

的源动物/供体动物时，则通过此规程通知这些生物原料药或药品的持

续适用性决策过程。此决策过程可包括相同供体动物（如果适用）先

前留样的复测，以确定最近的阳性供体动物。治疗剂用于治疗源动物/

供体动物，必须记录治疗剂的休药期，以用于确定在规定期限内从程

序中清除这些动物。

21.应当采取特别措施,以预防并监测动物源/供体动物感染情况。

这些措施应当包括来源、设施、畜牧业、生物安全程序、检验制度、

养殖房以及饲料物料控制。对于必须满足《欧洲药典》各论要求的无

特定病原体的动物，这点特别重要。对其他类别的动物（例如，健康

的羊群或牛群）的饲养场地以及健康监测应当有规定。

22.用于从转基因动物生产的产品，应当保持可追溯性，以追溯到

产生转基因动物的源动物。

23.应注意关于用于科学目的的动物保护的2010/63/EU号法令16。

用于生物原料药和生物制剂生产以及质量控制的动物的饲养房应当与

生产以及质量控制区域分开。

24.对于不同动物种群，应当规定关键标准，并实施监测及记录。

关键标准可包括动物年龄、体重及健康状态。

25.动物、生物试剂以及进行的试验应当经过识别系统，以防止任

何混淆风险，并控制所有已确定的危害。

文件管理

26.对于起始物料和原料来源、原产地、流通链、生产方法以及应

用的控制，可能需要附加的文件，以确保有适当水平的管理，包括起

始物料和原料微生物质量。

27.对于某些产品类型，可能需要具体规定哪些物料构成一批，特

别是细胞。对于自体同源以及捐赠者匹配的情况下，应当将所生产的

产品视为一批。

28.当使用人类细胞或组织捐赠者时，必须从其起始原料与原料开

始保持全面可追溯性，包括与细胞或组织接触的所有物质，通过以确

认收到的产品在使用时同时保护个人隐私及并对健康相关的信息保密。

可追溯性记录必须保存至药品有效期后30年。应当特别注意保持药品

在特殊使用情况下的可追溯性，例如捐赠者匹配细胞。当血液成分作

为药品生产的起始物料或原料时,适用于欧洲议会第2002/98/EC号

法令、2005年9月30日的欧盟委员会第2005/61/EC号法令（后者

是对欧洲议会和欧盟委员会第2002/98/EC号法令的执行），关于严

重不良反应和严重不良事件17可追溯性的要求以及通知。

生产

29.由于许多生物原料药与药品具有固有变异性，在产品生命周期

不同阶段采取措施以增强工艺稳定性，从而减少工艺变异性并增强工

艺重现性，在产品质量回顾过程中应当重新评估这些措施。

30.由于培养条件、培养基与试剂旨在促进细胞或微生物生长，通

常在无菌状态下，所以应当特别注意在控制策略时有稳定措施，以防

止或最大限度减少不必要的生物负载、相关代谢产物和内毒素。对于

源于细胞和组织的药品,当生产批量经常小时，来自各种健康状态的不

同捐赠者的细胞制备之间的交叉污染风险，应当按照规定的规程和要

求进行控制。

起始物料

31.应当明确规定生物起始物料与原料（例如，冷冻保护剂、饲养

细胞、试剂、培养基、缓冲液、血清、酶、细胞因子、生长因子）的

来源及适用性。当检测需要很长时间时，可允许在测试结果出来之前

对起始物料加工，应当清楚了解使用一个潜在不合格的物料以及其对

其他批次的潜在影响，并按照质量风险管理的原则进行评估。在此情

况下，其后的检测结果符合要求是成品放行的先决条件。所有起始物

料的鉴别应当符合生产阶段的适当要求。可在第I部分以及附录8中查

阅生物药品的更多指南，而生物原料药可在第II部分查阅。

32.起始物料与原料在供应链上传送时的污染风险必须进行评估，

并应特别关注传播性动物海绵状脑病。直接与生产设备接触的物料或

产品（如，在培养基灌装实验中的培养基或可能接触产品的润滑剂）

也必须被考虑在内。

33.不论哪个生产阶段，引入污染的风睑及其对成品造成的影响都

一样，正因如此，应当以附录1中适当章节中的原则与指南为基础，

制定一个控制策略，用于保护产品及溶液、缓冲液以及其他添加物的

制备。起始物料和原料的质量以及无菌生产工艺所要求的控制更为重

要，特别是对于无法进行最终灭菌的产品。当上市许可及临床试验许

可规定了生物负载允许类型及水平时，例如在原料药阶段，控制策略

应当包含使生物负载维持在指定限度内的方法。

34.当需要对起始物料和原料灭菌时，如有可能，应当使用热力灭

菌方式。如有需要，也可采用其他适宜的方法（例如辐射与过滤）用

于生物物料的灭活。

35.减少与活性组织和细胞采购相关的生物负载可能需要采用其他

措施，例如在早期生产阶段使用抗生素。应当避免这种情况，但是如

有必要使用抗生素，应当证明合理性，并且应当在上市许可或临床试

验许可规定的生产阶段中去除所用抗生素。

36.用作起始物料或原料的人体组织和细胞的捐赠、采购和检测应

符合2004/23/EC号法令。18用作生物药品起始物料的人体组织和细

胞应从捐赠者提供到成品批次完成的过程中都保持可追溯性。组织和

细胞的生产商和供应商之间应就起始物料供应后可得并可能对由此生

产的药品的质量或安全性产生影响的健康供者信息的转移签订适当的

协议。

(a)采购、捐赠与检测在欧盟第2004/23/EC号法令及其实施委

员会法令中被规定。这类欧盟供应场地必须持有由国家主管机构根据

该法令颁发的适当许可证，这类许可证应当作为起始物料供应商管理

的一部分进行确认。

(b)当这类人体组织或细胞从第三国进口时，进口场地必须符合

与欧盟质量标准等同的标准，并且其安全性符合与第2004/23/EC号

法令等同的标准。在第2006/86/EC号法令中规定了可追溯性、严重

不良反应和严重不良事件通告的要求。

(c)可能存在某些情况，在组织处理企业内加工用于生物药品起

始物料的组织与细胞。在第2004/23/EC号法令范围中包含了此类加

工步骤(如冷冻)，并规定需要有负责人(RP)。

(d)组织和细胞在运输至药品生产企业之前，由人体组织处理企

业负责人(RP)放行之后，适用常规药品起始物料管理。药品生产企

业应当获得人体组织处理企业所供所有组织与细胞的检测结果。

必须利用这些检测结果来做适当的物料隔离以及贮存决定。如果

在收到人体组织处理企业的检测结果之前，必须启动药品生产，在这

种情况下，如果有措施防止与己经由负责人放行的组织和细胞产生交

叉污染，则可以先运输这些组织与细胞至药品生产企业。

(e)人体组织处理企业相关责任方必须签订书面协议，来控制人

体组织与细胞运送至生产场地。生产场地应当有符合规定的储存和运

输条件的证明性文件。

(f)应当保持连续的从人体组织处理企业到收件方的可追溯性，

反之亦然，包括与组织和细胞接触的物料。

(g)有关责任方(例如，生产企业、人体组织处理企业、主办企

业、上市许可持有人)应当有技术协议，以规定各方的责任，包括人

体组织处理企业负责人(RP)与质量受权人(QP)

38.当人体或动物细胞在生产过程中作为饲养细胞时，应当对采购、

检测、运输以及贮存进行适当的控制，包括进行控制以符合等同于第

2004/23号法令规定的捐赠、采购和检测标准。

种子批和细胞库系统

39.为了防止因重复的扩增或传代培养而产生非预期的性质漂移，

通过微生物培养、胚胎与动物组织培养的生物药用物质与药品的生产

应当基于一个主病毒种和工作病毒种的系统和/或主细胞库和工作细胞

库的系统。

40.种子批或细胞库、生物原料药和成品间的传代数目（倍增次数、

传代次数）应当与上市许可或临床试验许可中的质量标准一致。

41.作为产品生命周期管理的一部分，应该在情况确实是适当的条

件下建立种子批和细胞库，包括主代和工作代。还应该包括一个适当

受控的环境，以保护种子批、细胞库及处理人员。在建立种子批和细

胞库过程中，不可同时同地或同人员处理其他活性或传染性物料（例

如病毒、细胞系或细胞株）。对于主种子或细胞库传代之前的阶段，

只有GMP原则可以应用，应当有记录来支持可追溯性，包括潜在影响

产品安全性的开发期间所使用的成分（例如生物试剂），从最初采购

至基因开发，如适用的话。对于疫苗，需遵循《欧洲药典》2005各论

和153〃人用疫苗〃的要求。

42.在建立主细胞库和工作细胞库、主种子批和工作种子批后，应

当遵守待验与放行规程。应当包括污染物适当的鉴定与检测。应当通

过连续生产批次的质量和特性的一致性，进一步证明其持续适用性。

种子批和细胞库的稳定性和复苏相关证据，应记录在案，并保存记录

以便于趋势分析。

43.种子批以及细胞库应适当储存和使用，以减少污染的风险（例

如，存储在在密封容器内的可气化的液氮中）或变化。对于不同的种

子和/或细胞在相同的区域中或相同设备中贮存，则应当防止混淆，并

考虑物料的感染性质，以防止交叉污染。

45.贮存容器应当密封、有清楚标识，并在适当的温度下保存。必

须有存货清单。应当连续记录贮存温度，并且应当在使用时监控液氮

水平。应当记录与设定限度的偏差，以及所采取的纠正措施和预防措

施。46.最好是分开并在不同地点的分离库中贮存，尽量减少总损失的

风险。对此类地点的控制应当确保符合上文所述要求。

47应当根据相同的规程和参数对贮存和处理条件进行管理。一旦

将容器从种子批/细胞库管理系统取出，则不应当将该容器返回库存。

操作原则

48.应当定期考虑变更管理的影响，包括变更（例如，工艺）对成

品质量、安全性、有效性的累积影响。

49.需要对关键噪作（工艺）参数，或影响产品质量的其他输入参

数进行识别、验证、记录，并且证明这些参数保持在规定范围内。

50.对物品和物料进入生产区域的控制策略应基于质量风险管理的

原则。对于无菌工艺，对热稳定的物品和物料最好应当通过双扉灭菌

锅或灭菌箱进入洁净区或洁净/密闭区域。而对热不稳定的物品和物料

则应当通过带有互锁门的气闸进入洁净区，互锁门应当由有效的表面

卫生规程的进行管理。物品和物料在其他地方灭菌如果满足下述条件,

则可接受：物品和物料经过多层包扎，包扎的次数与进入洁净区步骤

的次数相适，通过气锁门进入，并有适当的表面消毒措施。

51.培养基促生长的性质应当被证明适用于预期用途。如果可能，

培养基应当在原位进行灭菌。对于曰常加到发酵罐中的气体、培养基、

酸或碱、消泡剂等，如有可能，应当使用在线灭菌过滤器。

52.在向发酵罐或其他容器中添加物料或培养物以及取样时，应当

在严格控制的环境下进行以防止污染。在添加或取样时，应当注意，

确保罐已经正确连接。

53.某些生产工艺（例如，发酵）可能需要进行连续监测，这些数

据应当作为批记录的一部分。在使用连续培养时，应当特别考虑此类

生产方法所需的质量控制要求。

54.产品的离心与混合可导致形成气溶胶，因此需要在密闭容器中

进行此类活动，以尽量减少交叉污染的可能性。

55.意外泄漏，尤其是活性生物体，必须迅速、安全地处理。针对

每种生物体或相关生物群体，均应当有经过验证地去污染措施。当涉

及某一菌属的不同菌种或极为相似的病毒时，则可选某个代表性的菌

种进行去污染工艺的验证，除非有理由相信其可能对涉及的试剂具有

非常显著的改变。

56.如果明显地被污染，例如，泄漏、被气溶胶或相关具有潜在危

害的生物体污染，则生产和控制物料，包括文件，必须经过充分消毒,

或以其他方式传送出信息。

57.在生产过程中，在进行病毒灭活或去除过程中，应采取措施，

避免处理过的产品被未处理产品重新污染的风险。

58.对于那些通过添加试剂灭活（例如，在疫苗生产中的微生物）

的产品，应当确保这一过程活性微生物完全失活。除了培养物和灭活

剂的彻底混合以外，应当考虑所有与产品接触的表面暴露至活性培养

物的情况，并在需要时考虑转移至第二容器。

59.可采用各种没备用于色谱分析法。当在阶段式生产以及多产品

环境生产时，应当采用质量风险管理原则制定填料、柱壳与相关设备

的控制策略。不鼓励在不同阶段重复使用相同的填料。应当规定色谱

柱的接受标准、操作条件、再生方法、使用寿命、消毒或灭菌方法。

60.当使用辐照过的设备和物料时，进一步的指南应当参考

EudraLex第4卷附录12。

61.当最终产品或中间产品存在特殊风睑时，应当有一个系统来保

证灌装后的容器完整性与密闭性，并且有相关规程来处理任何泄漏或

溢出情况。灌装和包装操作需要有操作规程，以使产品维持在所有规

定的限度之内，例如，时间和/或温度。

62.必须以适当方式处理包含活体生物制剂的小瓶，以防止其他产

品污染或生物制剂外泄到工作环境或外部环境中。应当在这种风险管

理中考虑此生物体的生存能力以及其生物类别。

63.应当注意标签的制备、印字、贮存和使用，包括患者特定产品

内包装和外包装上的任何特殊文字。对于自体使用的产品，应当在外

包装上标明患者唯一标识以及〃仅供自体使用〃的说明，如果没有外

包装，则应当在内包装上标识。

64.当采用超低贮存温度时,应当确认标签与贮存温度的相容性。

65.如果在采购后获知捐赠者（人或动物）的健康信息对产品质量

有影响，应当考虑启动召回程序。

质量控制

66.相对于常规产品，中间过程控制对确保生物原料药与药品质量

的一致性更为重要。应当在适当的生产通过中间过程检测进行控制这

些条件，以便控制对影响成品质量的各种条件。

67.中间体能贮存的最长时间（几天、几周或更长），应当在稳定

性考察计划中增加用贮存了最长时间的中间体所得成品批次进行的考

察。

68.某些类型的细胞（例如，自体细胞）可能数量有限，并且当上

市许可允许时，可开发改进的测试和样品留样策略并记录。

69.对于细胞产品，应当进行细胞或细胞库的无抗生素培养的无菌

测试，以证明无细菌与真菌污染，并能在适当情况下，对在合成培养

基上不易生长的微生物有检出能力。

70.对于保质期较短，就本附录而言指保质期为14天或更短期限

的生物药品，以及在完成所有最终产品质量控制检测（例如，无菌检

验）前需要批次认证的生物药品产品。必须有一个适当的控制策略，

此控制策略需要建立在对产品和工艺性能的充分理解的基础上，并考

虑起始物料与原料的控制与属性。对整个放行规程的详细、准确描述

是必不可少的，这种描述应当包括评估生产与分析数据的不同人员各

自的职责。必须对质量保证体系的有效性进行连续评估，包括以允许

趋势评价的方式来保存记录。

当由于保质期较短而无法完成最终产品检验时，应当考虑采用其

他方法以获得同等数据用以进行最初批次认证（例如快速微生物检测

法）.可在两个或多个阶段进行批次认证和放行规程：a）由指定人员

评估批生产记录，包含生产条件的环境监测结果（如果可用）、所有

偏离正常规程的偏差，以及质量受权人用于最初批次放行审核的分析

结果。

b）由质量受权人评估最终分析检测和其他可获得的信息，用于最

终批次放行。应当有规程描述在得到超标检测结果时所采取的措施

（包括与临床工作人员联络）。应当全面调查该并采取纠正措施和预

防措施，以防止再次发生，并予以记录。

B部分所选产品类别的具体指南

BL动物来源产品19

本指南应用于动物物料，包括来自各个处理机构如屠宰场的物料。

由于供应链的广泛性和复杂性，需要基于质量风险管理原则的各种控

制，同时参见《欧洲药典》各论中的要求，包括在特定阶段具体检验

项目的要求。应当有文件证明在供应链中的可追溯性20和各个环节参

与者的明确职贵，典型地包括一张足够详细的现行供应链流程图。

1.对于影响人类健康的动物疾病，应当有监测程序。编写风险评

估和缓解因素的机构应当考虑来自

可信来源的有关国家疾病流行的报告。这些机构包括国际动物卫

生组织（OIE,国际兽疫局21）o

应当通过国家或地方卫生监督和控制计划对上述信息进行补充，

控制计划包括该动物来源（例如农场或饲养场）以及在运输到屠宰场

过程中的控制措施。

2.当在屠宰场获取动物组织时，应当表明其运作标准等同于欧盟

标准。应当考虑相关组织机构的报

告,比如欧盟食品和兽医办公室22的报告,该机构负责核实欧盟

范围内以及从第三国进口到欧盟的食品安全和质量、兽用和植物卫生

是否符合法规要求。

3.在处理机构，如屠宰场的起始物料或原料的控制措施，应当包

括质量管理体系的适当要素，以确

保适当的操作培训、物料的可追溯性、控制与一致性达到一个令

人满意的水平。这些控制措施可来自于欧盟GMP以外，但应表明提供

同等控制水平。

4.在从生产到供应链的过程中，应当有控制措施以防止可能会影

响质量的物料干预起始物料与原料，

或至少提供此类活动的证据。这包括物料在最初采集场地、部分

和最后提纯、贮存场地、集散中心、承运人与经纪人之间的移动。这

些安排的详情应当在可追溯性系统内记录，并记录、调查所有的违规

事件，同时应采取相应的措施。

5.应当定期审核起始物料或原料供应商，以确认在生产不同阶段

的物料控制符合规定。必须对问题

进行调查，调套程度应适合其意义的深度，应当提供完整的文件。

应当有系统保证所采取的纠正与预防措施的有效性。

B2.过敏原类产品

物料可通过自然来源提取物来生产，或通过重组脱氧核糖核酸技

术来生产。

1.应当足够详细地描述物料的来源，以确保物料供应的一致性，

例如，通用名与学名、产地、性质、

污染物限度、采集方法。源于动物的物料应当来自健康的动物。

对于用于提取过敏原的群体（例如，螭虫、动物），应当有适当的生物安

全控制。过敏原产品应当在规定的条件下贮存，以最大限度地减少变

坏。

2.应当详细描述和验证生产工艺步骤，包括前处理、萃取、过滤、

分离、浓缩或冷冻干燥的步骤。

3.应当描述用来工艺生产修饰过的过敏原提取物的修饰过程（例

如，类过敏原类、共扼物）。在牛

产过程中的中间体应当有标识并受控。

4.过敏原提取混合物应当从单一来源物料中单独提取。每个单独

提取物，均应当视为一个原料药。

1.应特别注意对生物来源应当实施严格的控制，以确保其质量、

一致性，并确保没有外来物质。应按照书面规程制备用于源动物免疫

的物料（如抗原，半抗原载体，佐剂、稳定剂）和进行这类物料在免

疫前的贮存。

2.应当确认免疫、检测血液和收获血液的时间表与临床试验许可

或上市许可批准的一致。

3.制备抗体亚片段（例如Fab或F（由）2）的生产条件以及任何

进一步修饰必须依据经过验证并批准的参数。这种酶由多个成分组成

的，应当保证这些成分的一致性。

B4.疫苗类

1.当使用蛋类，应当保证生产蛋类的所有禽群的健康状态（无论

是无特定的病原体，还是健康的禽群）。

2.用于贮存中间产品的容器完整性以及存放时间必须经过验证。

3.含有灭活的产品的容器不能在含有活性生物制剂的区域内打开

或取样。

4.在制备中间体或成品过程中，活性成分、佐剂与赋形剂的添加

顺序必须符合质量标准。

5.当生物安全水平较高的生物体（例如，流行疫苗菌株）用于生

产或检测时，必须有适当的密闭措施。此类措施应当获得有关国家主

管机构的批准,并有批准文件用于确认。

B5.重组产品类

1.在细胞生长过程中，蛋自质表达与纯化的工艺条件必须保持在

经过验证的参数范围内，以确保产品具有一致性，有规定杂质分布目

杂质处于生产工艺能降至到可接受水平。用于生产的细胞种类可能需

要额外的措施以保证无病毒。对于多个收获生产，连续培养时间应当

在规定的限度之内。

2.夫除不需要的宿主细胞蛋白、核酸、碳水化合物、病毒和其他

杂质的纯化工艺应当在规定的且经过验证的范围内。

B6.单克隆抗体类产品

L单克隆抗体可从小鼠杂交瘤细胞、人杂交瘤细胞生产，或通过

脱氧核糖核酸重组技术生产。用于建立杂交瘤/细胞系的不同来源细胞

（包括饲养细胞，如果使用）和物料应有适用的控制措施，来保证产

品质量与安全性。应当确认产品质量与安全性在经批准的限度内。应

当特别注意无病毒。应当指出的是，通过相同生产技术平台生产所获

产品的资料可用于证明适用性。

2.应当确认生产周期结束和生产周期早期终止的监测指标在批准

的限度内。

3.制备抗体亚片段（例如，Fab,F（ab）2,scFv）以及任何进一步修

饰（例如，放射性标记、结合、化学连接）的生产条件必须与经过验

证的参数一致。

非转基因生物技术来源的起始物料通常有良好的一致性，相比之

下，保持转基因来源的起始物料一致性似乎更成问题。因此，证明转

基因产品各方面批与批一致性的要求与日俱增。

1.多种动物可用于生产生物药品，可能表示成体液（如，牛奶）

收集或纯化。应当对动物进行明确且唯一的标识，并且应当有备份以

防原始标记遗失。

2.应当规定动物饲养与护理情况，使动物接触致病性物质与动物

源性病原体的风险降至最低。应当建立适当的措施以保护动物饲养的

外界环境。应当建立健康监测程序，并记录所有的监测结果，应当调

查任何意外事件，并确定意外事件对动物继续使用的影响，以及对先

前批次的影响。应当注意，用于治疗动物的任何治疗产品不污染所要

生产的产品。

3.从始祖动物到生产动物的谱系必须记录在案。由于转基因系源

于单基因创始动物，来自于不同转基因系的物料不应该被混合。

4.产品收获条件应当与上市许可或临床试验许可条件一致。应当

根据批准的规程以及可接受的限度，来确定收获时间表，以及确定动

物可从产品中除去的条件。

B8.转基因植物产品类

非转基因生物技术来源的起始物料通常有良好的一致性，相比之

下，保持转基因来源的起始物料一致性似乎更成问题。因此，证明转

基因产品各方面批与批一致性的要求与日俱增。

1.除在A部分给出的措施之外，可能需要附加的措施，以防止外

来植物与相关的外来物质污染主转基因库与工作转基因库。应当监测

在规定传代数内的基因稳定性。

2.应当对植物进行明确的、唯一的标识，在整个培育过程中，包

括收获期间，应当定期确认关键植物特性，包括健康状态的存在，以

保证每次收获的收率一致性。

3.只要可行，应当规定保护植物的安全措施，使植物暴露在微生

物污染以及非相关植物的交叉污染的风险降至最低。应当有措施来防

止物料，如农药与化肥对产品造成污染。应当建立监测规程，并且记

录所有结果，应当调查任何意外事件，应当确定意外事件在生产过程

中对植物的持续性影响。

4.应当规定植物可从生产中去除的条件。应当对可能影响纯化工

艺的物料（例如宿主蛋白）设置可接受限度。应当确认其在经批准的

限度之内。

5.从种植、培育到收获以及已收获物料临时贮存的环境条件（温

度、雨）应当记录，这些环境条件可能影响重组蛋白质质量属性和产

量。在起草环境条件的标准时，应当考虑草本药品委员会的〃植物源

起始物料种植和采集质量管理规范〃23这类文件的原则。

附录2、术语

本术语表仅收录了附录2中所使用的术语，及需要进一步解释的

术语。交叉引用了在法律法规或其他来源中己有定义的术语。除非另

有说明，除本术语表外，《欧盟药品管理法规》第4卷424的GMP

术语适用于本指南。

原料药（活性物质）：参见欧盟第2001/83/EC号法令第I（3a）

条。

佐剂：一种化学或牛物物质，可增强对抗原的免疫反应。

类过敏原类：经过化学修饰的过敏原，以降低IgE反应。

抗原：一种可诱导特定免疫反应的物质（例如，毒素、异种蛋白、

细菌、组织细胞）。

抗体：山与特定抗原相结合的B淋巴细胞所产生的蛋白质。根据

其生产方法的关键不同点，抗体可分为两个主要类型：

单克隆抗体（MAb）:从单克隆淋巴细胞或通过重组技术得到的

与单个表位结合的同源抗体群。

多克隆抗体：由一系列淋巴细胞克隆而得，产生于人体和动物之

中，与多数〃外源〃分子的表位响应。区域：在一个建筑物内，具有

一个共用的空气处理系统，且与任何一个产品或多个产品的生产相关

的一组特定的房间。

生物负载：在原料、培养基、生物物质、中间休或产品中存在的

微生物水平和类型（即有害类型与无害类型）。当水平和/或类型超出

质量标准时，则视为污染。

生物药品：参见欧盟第2001/83/EC号法令附录I第I部分第

条第段

3.2.1.1.b3Fileicon-pdf.pngo

生物安全水平（BSL）:安全处理从BSL1（最低风险,不太可能

导致人类疾病）到BSL4（最高风险，导致严重疾病、可能传播且没有

有效预防或处理的方法）的不同危害范围的生物体所需要的密闭条件。

阶段式生产：在一个给定的时间段内，按照次序生产同一产品的一系

列批次之后，严格实施可接受的控制措施，然后生产另一种产品。这

些产品不在同一时向内生产，但可能在相同设备上生产。

细胞库：一组适当的容器，容器内含有均一的组分，且在规定的

条件下贮存。每个容器代表一个单一等分的细胞池。

细胞