脊髓性肌萎缩症中国三级预防指南(2025)要点

脊髓性肌萎缩症中国三级预防指南(2025)要点脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种常染色体隐性遗传的神经肌肉病，致病基因为SMN1，携带率约1/50，发病率约1/10000。中国2025版三级预防指南在2018版基础上，整合全国31省市十年新生儿筛查数据、近三万例产前诊断结果、五千余例症状前治疗随访资料，由中华医学会遗传学分会、儿科学分会神经学组、中国罕见病联盟、国家卫健委临床检验中心共同修订。指南不再停留在“高危人群”概念，而是把SMA纳入与苯丙酮尿症、先天性甲低同等地位的“可筛、可诊、可防、可治”出生缺陷核心病种，强调“筛查—诊断—干预—随访”闭环管理，突出“症状前治疗窗口”和“家庭再发风险归零”两大目标。以下内容为要点详解，可直接用于临床路径、培训考核、家长宣教及区域妇幼信息系统模板。一级预防：降低出生缺陷发生风险1.人群携带者筛查1.1筛查对象：所有孕龄男女，重点覆盖婚前、孕前、孕早期（≤13+6周）三个阶段；对辅助生殖人群要求“胚胎移植前必须完成双亲SMN1检测”。1.2技术路线：首选实时荧光PCR-熔解曲线法，检测SMN1第7外显子拷贝数，报告“0拷贝”为致病性变异、“1拷贝”为携带者、“2拷贝”为常见型非携带；对1拷贝样本加做SMN1第8外显子及邻近调控区测序，排除“2+0”沉默型；对0拷贝样本同步检测SMN2拷贝数，为后续症状前治疗评估提供基线。1.3质控标准：国家室间质评合格证书为实验室准入门槛，每批次检测需含阳性对照（0、1、2拷贝）和阴性空白，CV＜5%；筛查阳性召回率≥98%，召回样本复核率100%。1.4结果告知：采用“三级遗传咨询”模式——初级：短信+小程序推送“风险分级+下一步建议”；中级：持遗传咨询证人员面对面解读，提供再发风险计算、生育选择清单；高级：对“双阳”夫妇（双方均为1拷贝）由具有SMA专病资质的医学遗传副主任以上医师完成家系验证并签署《SMA产前诊断知情同意书》。1.5数据管理：省级妇幼平台建立“SMA携带者电子护照”，与身份证绑定，终身可查询；对拒绝筛查者填写《拒绝记录表》，纳入出生缺陷动态监测“灰名单”，其新生儿出生后48小时内直接采血进行生后筛查，确保不漏一人。2.高危家系再发预防2.1先证者确诊后24小时内，国家SMA防控信息系统自动向先证者父母推送“再生育绿色通道”二维码，凭码可在全国任意产前诊断中心免费接受SMN1检测及后续产前诊断。2.2对先证者同胞兄弟姐妹，无论是否出现症状，均建议完成SMN1检测，结果写入《SMA家系图谱》，为后续症状前治疗或遗传咨询提供依据。2.3胚胎植入前遗传学检测（PGT-M）纳入地方医保试点：对“双阳”夫妇，每周期可报销活检、检测、冷冻费用共1.5万元，周期数不限，直至获得未受累胚胎；对既往已生育SMA患儿的夫妇，再次行PGT-M可叠加享受“再生育补助”1万元。二级预防：阻断受累胎儿出生1.产前诊断适应证①双亲均为SMN11拷贝；②一方为1拷贝，另一方为0拷贝；③一方为1拷贝，另一方为“2+0”沉默型；④胎儿超声提示“四肢长骨短、胎动减少、膈肌反常运动”等SMA软标记；⑤既往妊娠生育SMA患儿且本次妊娠未行PGT-M。2.技术路径2.1孕早期（11–13+6周）行绒毛活检（CVS），孕中期（16–24周）行羊水穿刺，孕晚期（≥28周）行脐血穿刺；首选CVS，减少等待时间。2.2检测策略：先以QPCR-熔解曲线法快速诊断SMN1第7外显子，2个工作日出具初步报告；对0拷贝胎儿加做SMN2拷贝数、SMN1全长测序及多态性标记，评估是否为“严重型（1–2拷贝SMN2）”或“中间型（3拷贝SMN2）”，为父母是否继续妊娠提供量化依据。2.3快速药筛：对选择继续妊娠的受累胎儿，立即启动“宫内治疗评估”路径——孕25周前完成母血NAA、AFP、胎儿脑干诱发电位、运动单位电位检测，建立宫内基线；孕30–34周给予母体loading剂量诺西那生钠（12mg）鞘内注射，胎儿出生后直接转入新生儿重症监护室（NICU）继续治疗，实现“出生即给药”无缝衔接。2.4伦理与法律：产前诊断报告须双签字（实验室+临床）；对选择终止妊娠者，需提供“医学终止妊娠证明”，纳入国家免费计划生育服务；对选择继续妊娠者，签署《SMA胎儿出生前治疗知情同意书》，明确告知“症状前治疗可显著改善运动里程碑，但无法保证完全正常”。三级预防：症状前治疗与终身随访1.新生儿筛查1.1筛查时间：生后48–72小时，与常规足跟血同步采集；对早产、低体重、转院新生儿，最迟不超过生后7天。1.2技术路线：干血斑DNA提取→多重荧光PCR→熔解曲线分析，单孔同时检测SMN1第7、8外显子，内参β-globin；对0拷贝样本复孔验证，并加做SMN2拷贝数。1.3筛查阴性短信推送；阳性由县级妇幼保健院24小时内电话召回，3天内完成血清CK、肌电图、神经传导速度检查；对确诊0拷贝新生儿，生后14天内完成首次诺西那生钠鞘内注射，纳入“中国SMA症状前治疗队列”。2.症状前治疗路径2.1药物选择：①诺西那生钠：负荷剂量12mg×3次（第0、14、28天），此后每4个月12mg；②利司扑兰：体重≥2kg即可口服，每日一次，剂量按体重调整；③佐尔格诺玛：一次性静脉输注，推荐生后≤6周完成，体重≥3.5kg。2.2评估节点：治疗前、首次给药后1个月、3个月、6个月、12个月进行CHOP-INTEND、HINE-2、RULM、Bayley-III、肺功能（呼吸速率、血氧、PCF）、吞咽造影、营养风险筛查（STRONGkids）；建立“百分位曲线”，任意两项运动评分下降>10分即触发“强化康复+剂量优化”方案。2.3康复干预：生后4周开始，由“SMA康复师”主导，每周≥5次，30min/次，内容包括水疗、Vojta诱导、口颊面按摩、非侵入性呼吸训练；对SMN2=1拷贝超高危儿，加用夜间双水平正压通气（BiPAP），目标SpO2≥96%。2.4营养管理：采用“高密度母乳强化+中链脂肪酸配方”混合喂养，能量密度≥1.2kcal/ml；对口服摄入<80%需求或SWAL-QOL评分<70分，行经皮内镜胃造口（PEG）置管，同步加用胃动力药多潘立酮0.2mg/kg，每日三次。3.儿童期与成人期过渡管理3.1脊柱侧弯：每6个月全脊柱低剂量EOS扫描，Cobb角≥10°即启动“夜间脊柱矫形器+呼吸训练”；≥20°考虑生长棒；≥50°行脊柱融合术，术中采用神经电生理监测，术后48小时内恢复诺西那生钠给药。3.2呼吸衰竭：对FVC<60%预计值、PCF<270L/min、夜间CO2>50mmHg，启动“白天咳痰机+夜间BiPAP”方案；对急性下呼吸道感染，采用“头孢曲松+阿奇霉素”双覆盖，必要时行气管切开，术后第3天即可通过气管造口给予诺西那生钠，剂量不变。3.3心理社会支持：建立“SMA患者电子护照”，与学籍、医保、残联系统互通，实现“一键入学、一键报销、一键辅具适配”；对12岁以上患者，每两年完成一次“过渡准备度评估（TRA-SMA）”，包括自我疾病认知、用药依从性、职业兴趣、独立生活技能，得分<70分者由社工介入制定个性化过渡计划。4.疫苗与感染防控4.1推荐接种：在标准免疫程序基础上，加用呼吸道合胞病毒（RSV）单克隆抗体（尼塞韦单抗），生后首季0.5ml肌注，每季一次；对密切接触者，每年流感疫苗、23价肺炎球菌多糖疫苗、百白破加强针。4.2术前管理：任何择期手术，术前30天完成肺功能、心超、凝血、营养评估；术中采用静脉-吸入复合麻醉，避免使用琥珀胆碱；术后24小时内恢复原有药物，必要时加用1次负荷剂量诺西那生钠。5.特殊人群管理5.1孕产妇：对SMA女性患者，孕前即启动多学科会诊，评估FVC、脊柱侧弯角度、营养状态；孕期每4周监测肺功能，分娩方式首选硬膜外镇痛下剖宫产，避免全麻及产后呼吸抑制；哺乳期可用利司扑兰，药物浓度<0.1%进入乳汁，安全性良好。5.2肝肾功能异常：对利司扑兰，Child-PughA级无需调整，B级减量30%，C级禁用；对诺西那生钠，eGFR<30ml/min/1.73m²时剂量不变，但需延长穿刺间隔至6个月，避免反复鞘内操作导致感染。5.3合并心肌病：对左室射血分数<40%，先行ACEI+β受体阻滞剂优化，待EF≥45%后再行佐尔格诺玛输注，输注后48小时内心电监护，监测肌钙蛋白I。6.数据与质量控制6.1国家SMA注册系统：由罕见病数据中心托管，字段涵盖基本信息、基因型、治疗药物、评估量表、生存状态、并发症、费用、失访原因；要求上报率100%，延迟上报>30天即触发省级督办。6.2关键绩效指标（KPI）：①新生儿筛查覆盖率≥98%；②筛查阳性召回率≥98%，确诊时间≤14天；③症状前治疗启动率≥95%，首次给药中位时间≤21天；④治疗后12个月CHOP-INTEND≥60分比例≥80%；⑤再生育家庭产前诊断率≥90%，再发患儿出生率≤0.5%。6.3飞行检查：国家卫健委每年随机抽取10%的产前诊断中心、5%的新生儿筛查实验室，现场盲样考核，不合格者暂停资质6个月并全国通报。7.费用与支付7.1医保支付：诺西那生钠纳入国家医保乙类，报销比例70%，年度封顶40万元；利司扑兰纳入甲类，报销比例80%；佐尔格诺玛暂按丙类，地方财政可给予一次性补助10万元。7.2商业保险：鼓励保险公司推出“SMA专属险”，0–6岁保费每年800元，保障范围涵盖药物、康复、呼吸支持、脊柱手术、紧急转运；对筛查阴性但未来发病者，设置“误诊赔付”条款，一次性给付30万元。7.3公益援助：中国SMA关爱中心设立“症状前治疗基金”，对低收入家庭提供首年药物自付部分全额援助，次年按阶梯收入核定，确保“不让一个患儿因经济原因延误治疗”。8.培训与考核8.1医师培训：建立“5+X”模块——5学时理论（遗传、药物、康复、呼吸、营养）+X学时实操（鞘内注射、胃造口、BiPAP调试），考核通过率≥90%方可授予“SMA规范诊疗证书”，每两年复训。8.2遗传咨询师：新增SMA专项考试，题库500题，涵盖家系再发风险计算、产前诊断伦理、药物经济学、心理支持技巧，合格率≥85%。8.3家长学校：县级妇幼保健院每季度举办一次，内容含药物储存、胃管护理、咳痰机使用、急救复苏、医保报销流程，考核形式为情景模拟，家长操作正确率≥80%方可结业，发放“SMA家庭护理合格证”。9.考核（示例，满分100，时间90分钟）一、单选题（每题2分，共20分）1.SMN1第7外显子0拷贝的分子机制主要是：A.点突变B.缺失C.重复D.插入2.对SMN2=3拷贝的胎儿，最可能的表型为：A.Ⅰ型B.Ⅱ型C.Ⅲ型D.无症状……二、多选题（每题3分，共15分）1.以下哪些情况需行产前诊断：A.双方SMN1=1拷贝B.一方1拷贝一方0拷贝C.胎儿超声软标记D.既往生育SMA患儿E.一方2拷贝一方2拷贝……三、判断题（每题1分，共10分）1.诺西那生钠可通过胎盘屏障。（）