肥胖对女性生殖功能的影响及治疗策略进展

摘要症、氧化应激等多种因素发生不同程度的相互作用，导致受孕延迟、可以分为上游因素(政府政策和经济因素)、中游因素(就业状况和教育水平)和下游因素(行为和生活方式)[1。近几十年来，肥胖和不孕症逐渐成为全球性的健康难题之一。按照我国的体重指数 ≥28kg/m²为肥胖；2023年发表的迄今最大规模的关于中国肥胖患病率及其相关并发症的研究表明，约1580万中国成年人中肥胖人群占比为14.1%,其中女性中肥胖的比例为9.4%[2]。肥胖女性会出现下丘脑-垂体-卵巢(hypothalamus-pituitary-ovary,HPO)轴的紊活性因子来参与代谢调节和炎症过程。脂肪因子水平的正常对维持高胰岛素血症和胰岛素抵抗是导致肥胖及高雄激素血症的重要原因殖，甾体激素合成增加。胰岛素也可与胰岛素样生长因子1 的研究表明，高胰岛素血症诱导排卵前卵泡颗粒细胞对黄体生成素性因子在内的参与卵母细胞分化和成熟的所有机制均会由于炎症的氧自由基的统称)的产生与机体抗氧化防御之间的失衡。肥胖时多余步炎症反应的循环，从而扰乱代谢平衡5。者高出3倍。丹麦和美国的两项大型队列研究显示，自然受孕的概率治疗后妊娠。肥胖女性的流产风险可高达40%,而正常BMI者则低于15%。但目前关于肥胖女性流产的致病机制尚无共识。尽管早孕期流比例与正常体重人群相比并未增加[8;肥胖女性的子宫内膜基因表糖尿病、剖宫产术分娩和静脉血栓栓塞11。这些产科并发症和合并过多的脂肪堆积会降低宫腔内人工授精(intrauterineartificialinsemination,IUI)的活产率。肥胖女性进行IUI、取卵和胚胎移为限制麻醉的主要原因14]。除了安全问细胞胞质内单精子注射(IVF/intracytoplasmicsperminjection,IVF/ICSI)-胚胎移植治疗中结局更差，获卵数减少，囊胚形成率较不良，控制性卵巢刺激时间延长、促性腺激素用量增加并且周期取消肥胖女性较正常BMI者接受辅助生殖治疗的活产率低[16。一项纳入了1445406个治疗周期的荟萃分析显示，女性BMI的增加与接受IVF/ICSI治疗的妊娠结局呈负相关[17]。对68项研究的荟萃分析显示，BMI每增加1kg/m²胚胎种植率会下降2.2%~4.3%[18。这些表明，肥胖是不利于IVF/ICSI治疗结局的重要因素，会增加医疗负担。肥胖影响IVF/ICSI周期妊娠结局的确切机制尚不清楚，主要包括肥胖对卵母细胞质量和子宫内膜的影响。对BMI≥35kg/m²的重度肥胖妇女IVF周期中未能受精的卵母细胞进行的研究发现，其减数分裂时发生非齐性染色体纺锤体紊乱¹9]。肥胖还会导致卵母细胞线粒体形态、分布和卵母细胞代谢异常，最终对卵母细胞成熟产生负面影响。肥胖对卵母细胞损伤的一个潜在机制是脂毒性。从饮食中获得的过多脂肪酸可以储存在脂肪细胞中的三酰甘油中，但不会在这个储存部位引起细胞损伤；然而当持续饮食过量时，脂肪酸会在其他组织中积累并产生脂毒性[20]。此外，肥胖女性血中游离脂肪酸水平较高，通过增加ROS损伤非脂肪细胞，进而诱导线粒体和内质网应激，导致许多研究通过卵母细胞捐赠周期来区分肥胖是影响卵母细胞抑或是影响子宫内膜，但目前结果不一。尽管有研究表明，在接受来自正常体重捐赠者的卵母细胞周期中，随着BMI增加，活产率降低；但也有荟萃分析观察到类似人群中ICSI治疗结局并无影响，在匹配卵影响因素。一项回顾性研究评估了1750例首次接受IVF/ICSI周期风险[24]。最新的研究使用子宫内膜容受性分析(endometrial于改善生育能力。一项回顾性队列研究纳入了216例肥胖不孕症妇女进行的IVF/ICSI周期，将参与定期体力活动的患者与久坐不动的患[25]。丹麦的一项大型队列研究，纳入了3628例18~40岁的超重和尽快接受辅助生殖治疗而不先进行生活方式改变的超重或肥胖女性为期16周的强化生活方式改变可以降低肥胖女性代谢综合征的发生率，但活产率并未增加[29。因此，有研究者认为，不应为了减重而孕前BMI减少10%与高危妊娠(如妊娠期糖尿病、子痫前期和死胎)的发生率减少10%相关[303,同时生活方式的改变对长期健康也至关家药品监督管理局批准用于成年原发性肥胖患者减重治疗的药物主peptide-1,GLP-1)受体激动剂。减重药物对于生殖功能的改善仍有在文献中被广泛讨论，其是2型糖尿病治疗的一线药物。二甲双胍的活性，激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,A的激活，抑制线粒体甘油磷酸脱氢酶的活性，以及对肠道微生物的影响[32]。这些机制可能有助于改善多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)患者的卵母细胞成熟，并对与卵母细胞分化和成熟不完全相关的不孕症有明确的有利作用。Glueck和Goldenberg[333在研究中发现，胰岛素增敏剂可以改善肥胖患者的生(2)奥利司他：奥利司他是一种胃肠脂肪酶抑制剂，自1999年(3)GLP-1受体激动剂：胰腺、肠和下丘脑中存在功能性受体。在胰腺中，GLP-1受体的激活能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素分泌并减少胰高血糖素的分泌；在肠中，GLP-1受体的激活会导致肠蠕动减少和胃排空延迟；最重要的是，GLP-1受体激动剂还能激活下丘脑中的神经途径和食欲调节区域，从而减少食欲和食物摄入，促进体重减轻35]。GLP-1受体激动剂通过增加LH、减少炎症反应和氧化损伤以及影响脂质代谢和葡萄糖转运来影响生育功能，已被证明可以使超重、肥胖的PCOS患者月经周期更规律，从而提高生育率。临床常用的GLP-1受体激动剂有：司美格鲁肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽和杜拉鲁肽等。在动物研究中，GLP-1受体激动剂被证实有生殖毒性，包括胎儿生长发育减缓、骨骼和内脏异常以及胚胎死亡。但目前关于人类子代相关并发症的证据有限。一项纳入了51826例2型糖尿病孕妇的队列研究发现，围孕期暴露于GLP-1受体激动剂后分娩的新生儿重大先受体激动剂在妊娠前、妊娠中使用的安全性未知，目前不推荐其在孕3.手术治疗：目前，最常见的减重代谢外科手术包括腹腔镜胃袖状切除术、Roux-en-Y胃旁路手术和胆胰转流十二指肠转位术[38]。手术是治疗肥胖的有效手段，无论何种手术，均可获得显著而持久的减重效果。术后12个月内，患者可能会减掉多达70%的超重量，而术后5年患者能够保持约50%的超重量减少。这些手术通过限制胃容国内最新的指南推荐对于BMI≥32.5kg/m²的患者，无论是否存在其他合并症(阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、非酒精性脂肪性肝炎、高尿酸血症、PCOS、肾功能异常等)建议积极手术治疗；对于27.5≤BMI<32.5kg/m²且至少符合额外的2个代谢综合征组分，或存在合并症推荐手术治疗；对于25.0≤BMI<27.5kg/m²,如果合并腹型肥美国妇产科医师协会和美国肥胖协会指出，减重手术对于BMI≥35kg/m²同时伴有代谢综合征等相关并发症或者BMI≥40kg/m²的病研究发现，减重手术后PCOS的诊断特征的发生率显著降低(手术前、后分别为46%、7%),不孕症的发生率也显著降低(手术前、后分别为18%、4%)[44]。减重手术能够有效改善与PCOS相关的临床重手术史的肥胖女性进行IVF的累积活产率高于BMI及年龄匹配后的究纳入了40例肥胖不孕症患者，结果发现，减重手术后患者再次进行IVF时所需的促性腺激素用量减少，但获卵数、成熟卵母细胞数、受精率和优质胚胎数增加，减重手术后的临床妊娠率为37.5%,活产率为35.0%;考虑到所有患者之前均有IVF治疗失败史，减重手术对妊娠率和活产率的改善被认为是显著的47]。2022年，一项基于瑞典国家登记的病例对照研究发现，胃旁路手术对IVF的妊娠结局无不良影响，接受手术治疗的患者的临床妊娠率(29.4%)与匹配年龄及BMI后的对照组(33.1%)相当，尽管取卵数(分别为7.6、8.9个)和冷冻胚胎数(分别为1.0、1.5个)明显较低，但早产率和小于胎龄儿减重手术后建议6个月至1年才能开始备孕，以避免胎儿暴露于母亲快速减重引起的营养缺乏49。特别是在生育年龄较大的情况下，推迟妊娠以实现减重的益处必须与年龄增长导致的生育能力下降的风险相平衡。全球肥胖人群的日益增加及其对女性生殖健康的深远影响已成为一个迫切需要重视的问题。肥胖对女性的HPO轴和内分泌状态会产生影响，进一步凸显了女性生殖健康所面