天然二萜二聚体与二萜生物碱的合成策略及进展研究

天然二萜二聚体与二萜生物碱的合成策略及进展研究一、引言1.1研究背景与意义天然产物在有机化学和药物研发领域一直占据着举足轻重的地位，它们独特的结构和多样的生物活性为新药开发提供了丰富的源泉。天然二萜二聚体和二萜生物碱作为两类重要的天然产物，因其复杂的化学结构和显著的生物活性，吸引了众多科研工作者的关注，对它们的合成研究具有深远的背景和重要意义。天然二萜二聚体是由两个二萜单元通过碳-碳键或其他共价键连接而成的化合物。这类化合物广泛存在于植物中，尤其是唇形科香茶菜属植物，是二萜类化合物的重要宝库，已报道超过1200余个二萜及其二聚体。其结构新颖复杂，展现出多样的生物活性。例如，昆明植物研究所从帚状香茶菜中发现的对映-克罗烷型二萜二聚体scospirosinsA和B，分别具有罕见的spirochroman和spirolactone结构片段，其中scospirosinB对T淋巴细胞具有选择性免疫抑制活性（IC50=1.42μM，SI>70.62）。这一发现不仅丰富了二萜二聚体的结构类型，也为免疫抑制药物的研发提供了新的先导化合物。二萜二聚体的这些特性使其在药物研发领域具有巨大的潜力，然而，由于其在自然界中的含量通常较低，且结构复杂，分离提纯难度大，限制了对其生物活性和作用机制的深入研究。因此，发展高效的合成方法来获取足够量的二萜二聚体，对于充分挖掘其药用价值至关重要。二萜生物碱是一类二萜骨架嵌合氮原子而形成的杂环化合物，是自然界极度特化的植物次生代谢产物标志性成分。它们集中分布于毛茛科乌头属和翠雀属植物，目前发现的二萜生物碱已超过1000余种。这类化合物具有显著的生物活性，在镇痛、抗炎、强心和抗癌等方面作用突出。如高乌甲素、3-乙酰乌头碱和草乌甲素作为无成瘾性镇痛药已在临床应用，关附甲素则用于抗心律失常。在抗癌、抗心率失常、抗氧化、抗细菌等活性发掘方面，二萜生物碱也不断取得新进展，已成为药物学家寻找新药先导化合物的重要资源库。然而，二萜生物碱结构类型复杂多样，其化学全合成一直是该领域极具挑战性的研究课题。复杂的结构中往往包含多个手性中心和特殊的环系结构，如乌头碱型C19-二萜生物碱具有六环笼状骨架，重排II型C19-二萜生物碱vilmoraconitine更是具有更复杂的七环体系，含有11个立体手性中心（包括4个全碳取代的季碳中心）。这些结构特点使得二萜生物碱的合成面临诸多困难，但也激发了科研人员不断探索新的合成策略和方法的热情。对天然二萜二聚体和二萜生物碱进行合成研究，一方面能够为这些具有重要生物活性的天然产物提供充足的样品来源，有助于深入探究它们的构效关系和作用机制，从而为新药研发奠定坚实的基础。另一方面，合成过程中所发展的新方法、新策略不仅能够丰富有机合成化学的理论和技术，还可能为其他复杂天然产物的合成提供借鉴和思路，推动整个有机合成领域的发展。此外，通过合成研究，还可以深入了解这些天然产物的生物合成途径，为利用生物工程技术实现其大规模生产提供理论指导，具有重要的经济价值和社会效益。1.2研究目的与创新点本研究旨在对天然二萜二聚体和二萜生物碱的合成研究进行系统而深入的剖析，以期推动这两类重要天然产物在有机合成领域的发展，并为其在药物研发等相关领域的应用提供有力支撑。在研究视角方面，将天然二萜二聚体和二萜生物碱这两类结构与活性各具特色的天然产物结合起来进行研究，突破了以往对它们单独研究的局限，从更宏观的角度审视天然产物合成领域的发展。通过对比二者的合成策略和方法，有望发现不同结构类型天然产物合成之间的共性与差异，从而为开发通用的合成策略提供新思路。在合成方法分析上，本研究致力于全面且深入地梳理现有的合成方法。不仅对经典的合成反应进行详细阐述，还密切关注最新的合成技术和策略。例如，在二萜二聚体的合成中，关注新型的环加成反应、金属催化的偶联反应等在构建复杂二萜二聚体结构中的应用；对于二萜生物碱的合成，聚焦于如何利用氧化去芳香化/Diels-Alder环加成等关键反应，高效地构建其复杂的多环骨架和手性中心。同时，通过对各种合成方法的优缺点进行客观评价，为科研人员在实际合成工作中选择合适的方法提供参考依据。此外，本研究还将尝试从仿生合成的角度出发，探索模拟自然界中生物合成路径的化学合成方法。通过深入研究二萜二聚体和二萜生物碱在植物体内的生物合成机制，借鉴其中的关键步骤和反应模式，设计出更加绿色、高效的化学合成路线。这不仅有助于提高合成效率，还可能减少合成过程中对环境的影响，符合可持续发展的理念。在研究天然二萜二聚体和二萜生物碱的合成过程中，本研究还将注重与计算机辅助设计相结合。利用量子化学计算、分子动力学模拟等手段，对合成反应的机理、反应路径以及产物的结构和性质进行预测和分析。这不仅可以加深对合成过程的理解，还能为实验设计提供理论指导，加速合成研究的进程，提高研究的准确性和成功率。二、天然二萜二聚体的合成研究2.1结构特征与分类天然二萜二聚体是由两个二萜单元连接而成的化合物，其结构特征既包含了二萜类化合物的基本骨架，又因二聚体的形成展现出独特的复杂性。二萜类化合物通常由四个异戊二烯单元组成，具有丰富多样的碳骨架结构，常见的如对映-贝壳杉烷型、松香烷型、对映-阿替生烷型等。在二萜二聚体中，这些基本骨架通过不同的连接方式和空间排列，形成了更为复杂的结构。依据连接方式和环系特点，天然二萜二聚体可进行如下分类。首先是通过碳-碳键直接连接的类型，这种连接方式较为常见，如在一些对映-贝壳杉烷型二萜二聚体中，两个对映-贝壳杉烷单元的特定碳原子之间形成碳-碳键，从而构建起二聚体结构。以双冬凌草甲素为例，它是从冬凌草中分离得到的一种对映-贝壳杉烷型二萜二聚体，通过20号碳位形成氧桥来互相连接两个冬凌草甲素单元，这种连接方式在自然界中较为独特，且赋予了该化合物特殊的生物活性，对人乳腺癌细胞hs578t具有显著的抑制活性。其次是通过[4+2]环加成反应连接形成的二萜二聚体。[4+2]环加成反应，即狄尔斯-阿尔德反应，是由共轭双烯与亲双烯体构建环己烯骨架的经典反应，具有良好的立体、位置选择性。在天然二萜二聚体的形成中，常常是一个二萜单元作为共轭双烯，另一个二萜单元作为亲双烯体，发生[4+2]环加成反应，生成具有六元环己烯结构的二聚体。中科院昆明植物研究所发现的新型二萜异源二聚体isoxerophilinsA和B，推测其生源上是由对映-阿替生烷和松香烷二萜通过分子间[4+2]环加成反应而形成。这种环加成反应不仅决定了二萜二聚体的连接方式，还对其环系结构和立体化学产生重要影响，使得此类二聚体具有独特的空间构型和生物活性。还有通过[2+2]环加成反应连接的二萜二聚体。[2+2]环加成反应是两个不饱和双键之间发生反应，产生四元环丁烷结构。在一些天然产物中，二萜单元之间通过[2+2]环加成反应形成含有四元环结构的二聚体。虽然相对[4+2]环加成反应形成的二萜二聚体数量较少，但这类二聚体也因其独特的环系结构和潜在的生物活性受到关注。此外，还有通过其他特殊连接方式形成的二萜二聚体，如通过醚键、酯键或迈克尔加成等方式连接。通过醚键连接的二萜二聚体，其醚键的形成可能涉及到二萜单元中羟基之间的脱水反应；通过酯键连接的二萜二聚体，则是由二萜单元中的羧基与羟基发生酯化反应而形成。这些不同的连接方式进一步丰富了天然二萜二聚体的结构类型，使其在结构和性质上呈现出多样化的特点。2.2合成方法2.2.1仿生合成仿生合成是一种模拟生物体内化学反应机制来合成目标化合物的方法，在天然二萜二聚体的合成中展现出独特的优势。以香茶菜属植物中相关二萜二聚体的合成为例，其合成过程充分借鉴了生物体内的反应模式，体现了仿生合成的精妙之处。中科院昆明植物研究所对云南特有旱生香茶菜（Isodonxerophilus）栽培种的研究发现，新型二萜异源二聚体isoxerophilinsA和B，生源上由对映-阿替生烷和松香烷二萜通过分子间[4+2]环加成反应形成。科研人员以仿生无保护Diels-Alder为反应关键步骤，实现了10种天然异源二聚体类似物的半合成。该研究从生物合成途径出发，认识到[4+2]环加成反应在这类二萜二聚体形成中的关键作用，从而在实验室中模拟这一过程。在反应步骤上，首先选择合适的对映-阿替生烷和松香烷二萜单体作为起始原料，它们在结构上具有能够发生[4+2]环加成反应的活性位点，即共轭双烯和亲双烯体结构。在反应条件上，通过精确控制反应温度、溶剂等条件，模拟生物体内相对温和的反应环境，促使反应顺利进行。与传统合成方法相比，这种仿生合成方法具有明显优势。在选择性方面，能够高度选择性地生成目标二聚体结构，减少副反应的发生，提高产物的纯度。在反应条件上，无需使用苛刻的反应条件和大量的化学试剂，符合绿色化学的理念，降低了合成成本和对环境的影响。在对帚状香茶菜（Isodonscoparius）的研究中，科研人员发现了具有新颖6/6/10/6和6/6/6/6/6骨架的对映-克罗烷型二萜二聚体scospirosinsA和B。由于无法获得理想晶型来确证其绝对构型，且为满足生物活性研究对样品量的需求，研究组对其开展了无保护的仿生合成研究。以该植物中高含量二萜isoscoparinP为手性原料，应用了三种绿色合成方法：通过neathetero-Diels-Alderreaction获得单一非对映异构的二聚体；以sensitizedphotooxygenation氧化开环制备十元环大环内酯；以electrochemicaloxidation直接进行烯丙位C-H氧化制备不饱和酮，最终分别以13%和15%的总产率，共计6步反应，完成了二聚体scospirosinsA和B的克级合成。此过程中，利用植物中已有的高含量二萜作为起始原料，模仿植物体内二萜之间通过特定反应形成二聚体的过程。在反应步骤的设计上，充分考虑了各步反应的可行性和高效性，以及对最终产物结构和构型的影响。通过这种仿生合成策略，不仅成功解决了复杂螺环二聚体结构确证的难题，还为后续的生物活性研究提供了充足的样品，展示了仿生合成在天然二萜二聚体合成中的重要应用价值。2.2.2分子间环加成反应分子间环加成反应是合成二萜二聚体的重要方法，其中[4+2]环加成和[2+2]环加成反应较为常见，它们在构建二萜二聚体的复杂结构中发挥着关键作用。[4+2]环加成反应，即狄尔斯-阿尔德反应，是由共轭双烯与亲双烯体构建环己烯骨架的经典反应，具有良好的立体、位置选择性。在二萜二聚体的合成中，常利用这一反应来连接两个二萜单元，形成含有六元环己烯结构的二聚体。例如，从云南特有旱生香茶菜中发现的isoxerophilusinsA和B，推测其生源上是由对映-阿替生烷和松香烷二萜通过分子间[4+2]环加成反应而形成。在实验室合成中，选择合适的对映-阿替生烷二萜作为共轭双烯，松香烷二萜作为亲双烯体。反应条件对[4+2]环加成反应的影响至关重要。反应温度通常需要精确控制，一般在适当的加热条件下进行，以提供足够的能量使反应发生，但温度过高可能导致副反应的发生。溶剂的选择也会影响反应的速率和选择性，常用的溶剂如甲苯、二氯甲烷等，它们能够溶解反应物，同时对反应的活性和选择性产生影响。在某些情况下，可能需要加入催化剂来促进反应的进行。对于[4+2]环加成反应，Lewis酸催化剂如三氟化硼乙醚络合物（BF3・OEt2）等可以增强亲双烯体的亲电性，从而提高反应速率。催化剂的用量和种类需要根据具体的反应物和反应条件进行优化。通过[4+2]环加成反应合成的二萜二聚体，其产物的结构和立体化学特征与反应物的结构以及反应条件密切相关。由于反应具有良好的立体选择性，能够选择性地生成endo或exo构型的产物，这对于构建具有特定生物活性的二萜二聚体结构至关重要。[2+2]环加成反应是两个不饱和双键之间发生反应，产生四元环丁烷结构。在二萜二聚体的合成中，虽然相对[4+2]环加成反应应用较少，但也具有独特的价值。例如，在某些天然产物的合成研究中，尝试利用[2+2]环加成反应来构建二萜二聚体的特殊结构。反应条件方面，[2+2]环加成反应通常需要在光照或特定催化剂的作用下进行。光照条件下，通过激发态的反应物分子之间的相互作用来促进反应的发生。在催化剂的选择上，一些过渡金属配合物如钯、铑等的配合物可以催化[2+2]环加成反应。这些催化剂能够与反应物分子发生配位作用，改变反应物分子的电子云分布，从而促进环加成反应的进行。不同的催化剂对反应的活性和选择性有显著影响。例如，某些钯配合物可能对特定结构的二萜双键具有较高的催化活性，能够选择性地促进[2+2]环加成反应生成目标二萜二聚体。然而，[2+2]环加成反应的选择性控制相对较为复杂，需要精细地调控反应条件和催化剂的种类及用量，以获得理想的产物。2.3合成实例分析-hispidaninA的不对称合成hispidaninA是一种具有独特结构和潜在生物活性的天然二萜二聚体，其不对称合成研究为该领域提供了宝贵的经验和思路。在hispidaninA的不对称合成中，以香紫苏醇和香紫苏内酯为起始原料，这些原料具有丰富的手性中心和活性基团，为后续反应提供了良好的基础。关键步骤之一是串联的Robinson环化反应。该反应利用香紫苏醇和香紫苏内酯中的羰基和烯醇结构，在碱性条件下发生反应。首先，碱夺取羰基α-氢，形成烯醇负离子，烯醇负离子作为亲核试剂进攻另一个羰基，发生迈克尔加成反应，随后进行分子内的羟醛缩合反应，形成新的碳-碳键和环系结构。在这个过程中，反应条件的控制对反应的进行和产物的选择性至关重要。碱性试剂的种类和用量会影响烯醇负离子的形成速率和稳定性，进而影响反应的选择性。常用的碱性试剂如氢氧化钾、碳酸钾等，其碱性强度不同，对反应的影响也各异。溶剂的选择也不容忽视，极性溶剂如乙醇、甲醇等能够促进离子化过程，有利于反应的进行，但可能会影响反应的选择性；而非极性溶剂如甲苯、苯等则可能使反应速率降低，但在某些情况下能提高反应的选择性。通过精确控制碱性试剂的用量和选择合适的溶剂，能够实现高效的串联Robinson环化反应，构建出具有特定结构的中间体。自由基远端官能团化反应也是合成过程中的重要步骤。在中间体的基础上，利用自由基反应的特性，实现远端碳原子的官能团化。通常采用引发剂如偶氮二异丁腈（AIBN）等引发自由基反应。AIBN在加热条件下分解产生自由基，这些自由基与中间体分子作用，夺取分子中的氢原子，形成碳自由基。碳自由基具有较高的反应活性，能够与各种亲电试剂发生反应，实现远端碳原子的官能团化。例如，加入溴代试剂，碳自由基可以与溴原子结合，形成溴代产物。反应条件中的温度、引发剂的用量以及反应时间等都会对自由基远端官能团化反应产生影响。升高温度可以加快自由基的产生速率，但过高的温度可能导致副反应的发生；引发剂的用量过多可能会产生过多的自由基，引发不必要的副反应，用量过少则可能使反应速率过慢。通过优化这些反应条件，能够高效地实现自由基远端官能团化反应，引入所需的官能团，为后续反应奠定基础。分子间Diels-Alder反应在hispidaninA的合成中起着关键作用，用于构建二萜二聚体的核心结构。在合适的反应条件下，具有共轭双烯结构的中间体与亲双烯体发生分子间Diels-Alder反应。反应温度、溶剂和催化剂等因素对反应的影响显著。一般来说，较高的温度有利于反应的进行，但过高的温度可能会导致副反应的发生，因此需要精确控制反应温度。溶剂的极性和溶解性会影响反应物的浓度和分子间的相互作用，从而影响反应速率和选择性。常用的溶剂如甲苯、二氯甲烷等在不同的反应体系中表现出不同的效果。在某些情况下，加入催化剂如Lewis酸可以促进反应的进行。Lewis酸可以与亲双烯体形成络合物，增强亲双烯体的亲电性，从而提高反应速率。通过精心设计和优化反应条件，实现了高效的分子间Diels-Alder反应，成功构建出hispidaninA的复杂结构。hispidaninA的合成路线设计巧妙之处在于充分利用了起始原料的结构特点，通过串联的Robinson环化反应构建基本环系，再利用自由基远端官能团化反应引入关键官能团，最后通过分子间Diels-Alder反应实现二萜二聚体的构建，各步骤之间紧密相连，具有良好的逻辑性和连贯性。在产率方面，虽然整个合成过程较为复杂，但通过对各步反应条件的精细优化，最终能够以相对较高的总产率得到目标产物hispidaninA。具体的产率数据会因实验条件和操作的差异而有所不同，但总体来说，该合成路线在一定程度上为hispidaninA的大量制备提供了可行的方法。三、二萜生物碱的合成研究3.1结构特点与生物活性二萜生物碱是一类结构极为复杂的天然产物，其结构特点鲜明，展现出独特的化学架构。这类生物碱主要由二萜骨架与氮原子相互嵌合，形成复杂的杂环体系。从碳环体系来看，包含多种类型的环结构，如常见的六元环、七元环以及特殊的三元环等。以乌头碱型C19-二萜生物碱为例，具有典型的六环笼状骨架，这种复杂的笼状结构赋予了分子独特的稳定性和空间构型。而重排II型C19-二萜生物碱vilmoraconitine的结构更为复杂，拥有七环体系，其中C8、C9和C10位形成一个独特的三元环结构单元。这种特殊的环系组合使得分子的空间结构更加拥挤和复杂，增加了合成的难度。氮原子在二萜生物碱结构中扮演着关键角色，其位置的不同对分子的性质和活性产生重要影响。氮原子通常存在于杂环体系中，与周围的碳原子和其他官能团相互作用，形成稳定的化学结构。在一些二萜生物碱中，氮原子参与形成哌啶环、吡咯烷环等常见的含氮杂环，这些杂环结构不仅影响分子的碱性，还与分子的生物活性密切相关。例如，在某些具有镇痛活性的二萜生物碱中，氮原子所处的位置和周围的化学环境决定了其与生物靶点的相互作用方式，从而影响镇痛效果。手性中心的分布也是二萜生物碱结构的重要特征之一。这类生物碱往往含有多个手性中心，如vilmoraconitine结构中就含有11个立体手性中心，其中包括4个全碳取代的季碳中心。手性中心的存在使得分子具有光学活性，不同的手性构型可能导致分子在生物活性、药理作用等方面存在显著差异。在药物研发中，准确控制手性中心的构型对于开发高效、低毒的药物至关重要。例如，某些二萜生物碱的特定手性构型可能具有更强的抗炎活性，而其对映异构体则可能活性较低或无活性，甚至产生毒副作用。二萜生物碱具有广泛而显著的生物活性，在医药领域展现出重要的应用潜力。在抗炎方面，许多二萜生物碱能够抑制炎症相关因子的释放，调节炎症信号通路，从而发挥抗炎作用。研究表明，从乌头属植物中提取的某些二萜生物碱可以抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症反应，降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子的表达水平，其作用机制可能与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活有关。在镇痛方面，二萜生物碱作为无成瘾性镇痛药已在临床应用，如高乌甲素、3-乙酰乌头碱和草乌甲素等。它们通过作用于神经系统，调节疼痛信号的传递和感知，达到镇痛的效果。具体来说，这些生物碱可能与神经细胞膜上的离子通道相互作用，影响离子的跨膜运输，从而改变神经细胞的兴奋性，阻断疼痛信号的传导。此外，二萜生物碱在抗癌、抗心律失常等方面也表现出独特的活性。在抗癌活性研究中，部分二萜生物碱能够诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。例如，从翠雀属植物中分离得到的某些二萜生物碱可以通过激活线粒体凋亡途径，诱导肿瘤细胞内的细胞色素C释放，激活半胱天冬酶-3（caspase-3）等凋亡相关蛋白酶，从而促使肿瘤细胞凋亡。在抗心律失常方面，关附甲素作为一种二萜生物碱，已被用于临床抗心律失常治疗。它能够调节心肌细胞的离子通道功能，稳定心肌细胞膜电位，纠正心律失常。具体作用机制可能与抑制钠离子通道、钾离子通道和钙离子通道的异常活动有关，从而维持心肌细胞的正常电生理特性。3.2合成策略与方法3.2.1氧化去芳香化/Diels-Alder环加成反应氧化去芳香化/Diels-Alder环加成反应在二萜生物碱的合成中具有重要地位，尤其是在构建复杂环系方面展现出独特的优势，秦勇教授团队在相关研究中取得了显著成果。以重排II型C19-二萜生物碱vilmoraconitine的合成为例，该生物碱具有复杂的七环体系，含有11个立体手性中心，合成难度极大。秦勇教授团队在其合成过程中，巧妙地运用了氧化去芳香化/Diels-Alder环加成反应。从反应机理来看，首先是氧化去芳香化步骤，以苯酚衍生物为起始原料，在氧化剂如二醋酸碘苯（PhI(OAc)2）的作用下，酚羟基被氧化为醌式结构，同时苯环的芳香性被破坏，形成具有高反应活性的中间体。这个过程中，氧化剂的作用是提供氧原子，促使酚羟基发生氧化反应，改变分子的电子云分布，从而使原本稳定的苯环结构变得活泼。随后，该中间体作为亲双烯体，与共轭二烯发生分子间Diels-Alder环加成反应。在Diels-Alder反应中，共轭二烯的最高占据分子轨道（HOMO）与亲双烯体的最低未占据分子轨道（LUMO）相互作用，电子从HOMO流向LUMO，使得旧键断裂和新键形成同时进行，以协同的方式生成具有六元环结构的产物。从电子转移的角度来看，这种环加成反应具有高度的立体选择性，通常遵循endo规则，即反应过程中亲双烯体的取代基处于endo位时反应更有利，这是由于endo位的过渡态具有较低的能量，能够形成更稳定的过渡态。在vilmoraconitine的合成中，通过氧化去芳香化/Diels-Alder环加成反应成功构建了关键的三环结构，为后续环系的构建奠定了基础。该反应在构建复杂环系时，能够一步形成多个碳-碳键和环结构，大大提高了合成效率。与传统的分步合成方法相比，减少了反应步骤，降低了合成过程中的复杂性和副反应的发生概率。在立体化学控制方面，由于Diels-Alder反应本身具有良好的立体选择性，通过合理设计反应物的结构和反应条件，可以精确控制产物的立体化学。在vilmoraconitine的合成中，通过选择合适的共轭二烯和亲双烯体，以及优化反应条件，如反应温度、溶剂等，成功地控制了反应的立体化学，使得生成的三环结构具有所需的立体构型，为后续构建具有特定立体结构的七环体系提供了保障。秦勇教授团队在其他二萜生物碱的合成研究中，也多次运用氧化去芳香化/Diels-Alder环加成反应，展现了该反应在二萜生物碱合成中的普适性和重要性。通过对反应条件的精细调控和反应物结构的巧妙设计，实现了多种具有复杂结构的二萜生物碱的有效合成，为该领域的研究提供了宝贵的经验和方法。3.2.2自由基串联策略自由基串联策略是合成二萜生物碱的重要方法之一，Inoue教授课题组在合成PuberulineC时，对该策略的应用为二萜生物碱的合成提供了新的思路和方法。PuberulineC是一种结构复杂的C19-二萜生物碱，具有独特的6/7/5/6/6/6元ABCDEF环系统，分子中除C4和C11外，还包括C8位的季碳，具有更为拥挤的分子骨架，其氮杂六元环还被六个含氧官能团（C1、C6、C7、C14、C16和C18）修饰。Inoue教授课题组从2-环己烯酮出发，利用自由基串联反应构建关键中间体及环系。首先，使用LDA和氯甲酸甲酯与2-环己烯酮发生酰基化得到化合物10，随后在TMSCl存在下使用Me2PhSiLi和Et2Zn处理烯酮10，生成烯醇硅醚11。将得到的11与N-氯代糖精反应以引入所需的C11-氯代物，生成烯醇形式产物8，其通过在大位阻C1-SiMe2Ph基团的异面进行双Mannich反应，从而以C4/C11立体选择性方式形成7的N-乙基哌啶环部分。在这一系列反应中，每一步反应条件的控制都至关重要。例如，在酰基化反应中，LDA的用量和反应温度会影响酰基化的选择性和产率；在生成烯醇硅醚的反应中，TMSCl、Me2PhSiLi和Et2Zn的比例以及反应时间等条件都会对反应结果产生影响。通过精确控制这些条件，能够高效地得到所需的中间体。得到关键中间体叔氯化合物5后，利用自由基串联环化反应构建七元环B和六元环F。反应以n-Bu3SnH和自由基引发剂VAm-110为条件，在180°C下进行。在这个过程中，叔氯化合物5中的C11-Cl键在自由基引发剂的作用下发生均裂，产生C11桥头自由基。该自由基具有较高的反应活性，能够引发一系列的串联反应。它首先与分子内的双键发生加成反应，形成新的碳自由基，然后这个新的碳自由基再与另一个双键发生环化反应，从而构建出七元环B和六元环F，并引入其中五个立体中心（C8、C9、C10、C11和C17）。反应条件的优化对于提高反应产率和选择性至关重要。反应温度需要精确控制，180°C是经过多次实验筛选得到的最佳温度，过高或过低的温度都会影响C-Cl键的均裂效率和自由基的反应活性，进而影响反应的产率和选择性。极性溶剂1,3-双三氟甲苯的使用也起到了重要作用，它能够增强微波能量的吸收，促进反应的进行。在构建D环时，化合物4的C16-二苄基缩醛和C14-酮发生分子内Mukaiyama羟醛反应。该反应在构建D环的同时，在C13和C16处引入两个三取代碳中心。Mukaiyama羟醛反应通常需要在Lewis酸催化剂的作用下进行，在这个反应中，通过选择合适的Lewis酸催化剂以及优化反应条件，如催化剂的用量、反应时间和反应温度等，实现了高效的D环构建。Inoue教授课题组从2-环己烯酮出发，通过精心设计的自由基串联策略，结合关键步骤Mukaiyama羟醛缩合反应，成功地以32步完成了PuberulineC的高选择性合成。在整个合成过程中，对每一步反应条件的优化和对反应中间体的精确控制是合成成功的关键，为其他复杂二萜生物碱的合成提供了重要的参考和借鉴。3.3合成实例分析-vilmoraconitine的首次全合成vilmoraconitine作为重排II型C19-二萜生物碱的代表，具有极为复杂的七环体系，其结构中含有11个立体手性中心，包括4个全碳取代的季碳中心，这些结构特征使其合成极具挑战性。四川大学华西药学院秦勇教授、刘小宇教授及其合作者在前期工作的基础上，实现了vilmoraconitine的首次全合成，为该领域的研究做出了重要贡献。该合成过程以已知醛8和溴代物9为起始原料，在n-BuLi作用下，溴代物9产生锂试剂，与醛8发生加成反应，生成加成产物10，总收率达到91%。这一步加成反应是合成的基础，n-BuLi作为强碱，能够夺取溴代物9的α-氢，形成锂试剂，锂试剂具有很强的亲核性，能够进攻醛8的羰基碳，从而形成新的碳-碳键，得到加成产物10。该反应条件相对温和，收率较高，为后续反应提供了良好的原料基础。得到苯酚10后，在PhI(OAc)2存在下，发生氧化去芳香化/分子间Diels-Alder串联反应。PhI(OAc)2作为氧化剂，能够将苯酚10氧化为醌式结构，使苯环的芳香性被破坏，形成具有高反应活性的中间体。该中间体作为亲双烯体，与体系中合适的共轭二烯发生分子间Diels-Alder反应，生成二聚产物。这一步反应利用了氧化去芳香化反应能够活化苯环，使其参与Diels-Alder反应的特性，同时通过串联反应，一步构建了多个碳-碳键和环结构，提高了合成效率。生成的二聚产物在加热条件下(180°C)发生逆DA/分子内DA串联反应，得到三环化合物11a/11b。逆DA反应是Diels-Alder反应的逆过程，在加热条件下，二聚产物中的环己烯结构发生裂解，重新生成共轭二烯和亲双烯体。随后，分子内的共轭二烯和亲双烯体发生分子内Diels-Alder反应，形成三环化合物11a/11b。通过NOE图谱确定11b为含有1-β-OH取代的产物，其经DMP氧化及NaBH(OMe)3选择性还原可转化为所需异构体11a。DMP氧化能够将醇羟基氧化为羰基，而NaBH(OMe)3具有较好的选择性，能够在羰基存在的情况下，选择性地还原11b中的羰基，使其转化为11a。在氢化钠及碘甲烷作用下，化合物11a中羟基转化为甲氧基，再经TBAF脱硅，DMP氧化生成醛中间体12。氢化钠作为强碱，能够夺取11a中羟基的氢，形成氧负离子，氧负离子与碘甲烷发生亲核取代反应，将羟基转化为甲氧基。TBAF能够选择性地脱除硅保护基，使分子中的硅原子被去除，得到相应的醇。随后，DMP氧化将醇氧化为醛，得到醛中间体12。醛12经醛α-位甲基化(t-BuOK,MeI)顺利构建C4位季碳手性中心，得到单一构型的产物13，收率89%。t-BuOK作为强碱，能够夺取醛12α-位的氢，形成碳负离子，碳负离子与碘甲烷发生亲核取代反应，在α-位引入甲基，构建C4位季碳手性中心。该反应条件能够有效地控制反应的立体化学，得到单一构型的产物13。醛13经还原胺化反应引入氮原子，转化为产物14，收率90%。还原胺化反应通常使用还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠等，将醛与胺反应生成的亚胺还原为胺。在这个反应中，通过选择合适的还原剂和反应条件，成功地将醛13转化为含有氮原子的产物14。14经进一步官能团修饰转化为产物7，具体步骤包括还原C10位酮羰基(LiAlH4)，脱除二甲缩酮保护(p-TsOH)，还原脱除C10位羟基(SmI2)。LiAlH4是一种强还原剂，能够将C10位酮羰基还原为醇羟基；p-TsOH作为酸性催化剂，能够催化二甲缩酮的水解反应，脱除保护基；SmI2能够在特定条件下，将C10位羟基还原脱除，得到产物7。经过反应条件筛选，化合物7通过脱烯氢化裂解(O3,MeOH,–78ºC;FeSO4∙7H2O,4-methoxybenzenethiol,-78ºCtoRT)，以77%产率转化为醛6。脱烯氢化裂解反应是一种将烯烃转化为醛的反应，在这个过程中，臭氧(O3)首先与烯烃发生反应，形成臭氧化物，臭氧化物在还原剂如FeSO4∙7H2O和4-methoxybenzenethiol的作用下，分解为醛。通过精确控制反应温度和还原剂的用量等条件，实现了高效的脱烯氢化裂解反应，得到醛6。醛6在TFA促进下发生分子内Mannich反应高效实现[2.2.1]庚烷双环结构（B/F）及哌啶E环的组装，得到四环产物5，收率90%。TFA作为酸性催化剂，能够促进醛6中的羰基与分子内的胺和烯醇结构发生Mannich反应。在反应过程中，首先是胺与醛发生亲核加成反应，形成亚胺离子，亚胺离子与烯醇发生亲电加成反应，然后经过分子内的环化反应，构建[2.2.1]庚烷双环结构和哌啶E环，得到四环产物5。成功合成关键四环中间体5后，下一阶段的工作为D环的构建。化合物5酮α-位上甲氧甲酰基后与MVK发生Michael加成，建立C10季碳手性中心得到产物15，两步总收率62%。在这个过程中，首先是在碱性条件下，化合物5酮α-位的氢被夺取，形成烯醇负离子，烯醇负离子与甲氧甲酰基化试剂反应，引入甲氧甲酰基。随后，甲氧甲酰基化的产物与MVK发生Michael加成反应，MVK的双键与烯醇负离子发生加成，建立C10季碳手性中心，得到产物15。二酮15在KHMDS作用下发生分子内aldol加成反应转化为16，收率85%，实现D环构建。KHMDS作为强碱，能够夺取二酮15中一个羰基α-位的氢，形成烯醇负离子，烯醇负离子进攻另一个羰基，发生分子内的aldol加成反应，形成新的碳-碳键和环结构，实现D环的构建。化合物16在TiCl4/MeOH条件下对C16位酮羰基进行缩酮保护后，再经还原、氧化两步反应将酯基转化为醛17。TiCl4/MeOH体系能够促进C16位酮羰基与醇发生缩酮化反应，形成缩酮结构，保护酮羰基。随后，通过还原反应将酯基还原为醇，再经过氧化反应将醇氧化为醛，得到醛17。醛17经Horner-Wadsworth-Emmons反应制得相应烯腈产物，收率93%，进一步在TMSOTf作用下发生脱缩酮和羟基消除，生成关键二烯中间体18。Horner-Wadsworth-Emmons反应是一种将醛转化为烯腈的反应，通过使用膦酸酯和碱，与醛发生反应，生成烯腈产物。在TMSOTf的作用下，缩酮结构发生水解反应，同时分子内的羟基发生消除反应，生成关键二烯中间体18。直接对含三级胺的烯酮18进行烯醇硅醚化再进行分子内DA反应制备19的尝试未获成功。因此，将三级胺氧化为酰胺后，烯酮20经烯醇硅醚化、分子内Diels-Alder环加成和水解三步一锅连续反应可成功构筑C/G环，以75%的收率得到七环产物22。将三级胺氧化为酰胺后，改变了分子的电子云分布和空间结构，使得烯酮20在烯醇硅醚化后，能够顺利地发生分子内Diels-Alder环加成反应，形成C/G环。随后，通过水解反应，将加成产物中的硅醚基团去除，得到七环产物22。在完成vilmoraconitine的母核骨架构建后，剩余的工作为官能团修饰。酮22经NaBH4还原、氧甲基化反应安装所需的C16位甲氧基生成23，两步收率67%。NaBH4能够将酮22中的羰基还原为醇羟基，然后在碱性条件下，醇羟基与碘甲烷发生亲核取代反应，实现氧甲基化，安装C16位甲氧基，得到产物23。氧化条件下脱去氰基将23转化为酮24，收率80%。在合适的氧化条件下，氰基被氧化分解，从而将23转化为酮24。最后，用LiAlH4对内酰胺和C14酮羰基同时进行还原，再以AZADO氧化C14仲羟基，成功实现天然产物vilmoraconitine的首次全合成。LiAlH4作为强还原剂，能够同时还原内酰胺和C14酮羰基。AZADO作为选择性氧化剂，能够将C14仲羟基氧化为羰基，最终完成vilmoraconitine的全合成。秦勇教授团队在vilmoraconitine的合成过程中，关键步骤具有显著的创新性和高效性。氧化去芳香化/Diels-Alder环加成反应通过巧妙地将氧化去芳香化与Diels-Alder反应串联，一步构建多个碳-碳键和环结构，大大提高了合成效率。Mannich环化反应在构建复杂环系和手性中心方面发挥了关键作用，通过精确控制反应条件，高效地实现了[2.2.1]庚烷双环结构及哌啶E环的组装。分子内Diels-Alder反应则是构建C/G环的关键步骤，通过合理设计反应物结构和反应条件，成功地实现了复杂七环体系的构建。这些关键步骤的成功实施，不仅体现了团队在有机合成领域的高超技术水平，也为其他复杂二萜生物碱的合成提供了重要的参考和借鉴。四、合成研究的挑战与解决方案4.1复杂结构带来的合成挑战天然二萜二聚体和二萜生物碱的合成研究面临着诸多挑战，其复杂的结构是首要难题。这些天然产物往往具有独特的环系结构和众多的手性中心，对合成过程中的反应选择性、立体化学控制以及反应步骤的设计都提出了极高的要求。以天然二萜二聚体中的一些复杂结构为例，如某些对映-贝壳杉烷型二萜二聚体，其两个二萜单元通过碳-碳键连接，形成了复杂的多环结构。在合成过程中，要实现这种特定的连接方式，面临着反应选择性的挑战。由于二萜单元中存在多个潜在的反应位点，如何选择性地活化目标反应位点，避免其他位点的副反应发生，是合成中的关键问题。例如，在尝试构建碳-碳键连接时，可能会出现分子内的其他双键或活性基团参与反应，导致生成多种副产物，从而降低目标产物的产率和纯度。同时，这类二萜二聚体中的手性中心分布也较为复杂，多个手性中心的存在使得立体化学控制变得极为困难。在合成过程中，每一步反应都可能影响到手性中心的构型，如何在保证反应顺利进行的同时，精确控制手性中心的构型，确保最终产物具有正确的立体化学结构，是合成研究中的一大挑战。二萜生物碱的结构更为复杂，以重排II型C19-二萜生物碱vilmoraconitine为例，它具有复杂的七环体系，包含一个独特的三元环结构单元，共含有11个立体手性中心，其中4个为全碳取代的季碳中心。在合成这种复杂结构时，反应步骤的设计是一个巨大的挑战。由于分子中多个环系和手性中心的相互影响，需要精心设计每一步反应的顺序和条件，以避免在反应过程中出现结构重排、手性中心构型改变等问题。例如，在构建七环体系时，需要考虑如何逐步引入各个环结构，同时保证已形成的环结构和手性中心的稳定性。如果反应步骤设计不合理，可能会导致在后续反应中，前期构建的环结构发生开环或重排反应，使得整个合成路线失败。此外，众多手性中心的存在使得立体化学控制的难度呈指数级增加。不仅要控制每一个手性中心的构型，还要考虑不同手性中心之间的相互关系和协同作用，确保最终产物的立体化学结构与天然产物一致。在实际合成中，即使对反应条件进行了精细的调控，也可能由于一些难以预测的因素，导致手性中心的构型出现偏差，从而影响产物的生物活性和后续研究。4.2反应条件的优化与创新在天然二萜二聚体和二萜生物碱的合成过程中，反应条件的优化与创新是克服合成挑战、提高合成效率和产物质量的关键手段。在天然二萜二聚体的合成中，以[4+2]环加成反应为例，这是构建二萜二聚体结构的重要反应之一。在反应活性方面，当反应物的共轭双烯和亲双烯体结构的电子云密度较低时，反应活性往往不高。为了解决这一问题，研究人员选择特殊催化剂来提高反应活性。例如，在某些反应体系中，使用Lewis酸催化剂如三氟化硼乙醚络合物（BF3・OEt2）。BF3・OEt2能够与亲双烯体中的羰基等官能团形成络合物，增强亲双烯体的亲电性，使亲双烯体更容易接受共轭双烯的电子，从而提高反应活性。通过实验发现，在使用BF3・OEt2作为催化剂后，反应速率明显加快，原本需要较长反应时间才能达到一定转化率的反应，现在能够在较短时间内获得更高的转化率。反应温度和压力也是影响[4+2]环加成反应的重要因素。在一些二萜二聚体的合成中，研究人员通过改变反应温度来优化反应。当反应温度较低时，分子的热运动减缓，反应物分子之间的有效碰撞次数减少，导致反应速率降低。适当升高反应温度，可以增加分子的热运动，提高反应物分子之间的有效碰撞频率，从而加快反应速率。然而，温度过高可能会导致副反应的发生，如反应物的分解、异构化等。因此，需要通过实验精确地探索最佳反应温度。在合成某对映-阿替生烷和松香烷二萜通过分子间[4+2]环加成反应形成的二萜二聚体时，研究人员发现，将反应温度控制在60°C左右时，既能保证反应具有较高的速率，又能有效抑制副反应的发生，从而获得较高产率和纯度的目标产物。在二萜生物碱的合成中，反应条件的优化与创新同样至关重要。以氧化去芳香化/Diels-Alder环加成反应构建复杂环系为例，反应条件的细微变化会对反应结果产生显著影响。在氧化剂的选择上，不同的氧化剂具有不同的氧化能力和选择性。二醋酸碘苯（PhI(OAc)2）是该反应中常用的氧化剂，它能够将苯酚衍生物氧化为醌式结构，从而启动反应。研究发现，当使用不同纯度的PhI(OAc)2时，反应的产率和选择性会有所不同。高纯度的PhI(OAc)2能够更有效地氧化苯酚衍生物，减少副反应的发生，提高反应的产率和选择性。在反应过程中，氧化剂的用量也需要精确控制。用量过少，可能无法完全将苯酚衍生物氧化，导致反应不完全；用量过多，则可能会引发其他不必要的氧化反应，影响产物的质量和产率。通过实验优化，确定了在合成vilmoraconitine时，PhI(OAc)2与苯酚衍生物的最佳摩尔比，从而实现了高效的氧化去芳香化反应。除了选择特殊催化剂、改变反应温度和压力等常规手段外，研究人员还在不断开发新的反应路径来优化反应。在二萜生物碱的合成中，一些研究尝试引入光催化反应路径。光催化反应利用光催化剂在光照条件下产生的活性物种来促进反应的进行。与传统的热催化反应相比，光催化反应具有反应条件温和、选择性高的优点。在某些二萜生物碱的合成中，通过设计合适的光催化反应体系，能够在相对温和的条件下实现复杂环系的构建，避免了传统反应条件下可能出现的结构重排和副反应等问题。这种新的反应路径不仅为二萜生物碱的合成提供了新的方法，也为其他复杂天然产物的合成开辟了新的思路。4.3立体化学控制难题及应对策略在天然二萜二聚体和二萜生物碱的合成中，立体化学控制是至关重要且极具挑战性的任务，涉及手性中心构型的精确控制以及避免差向异构化等关键问题。在天然二萜二聚体的合成中，以hispidaninA的不对称合成为例，充分体现了立体化学控制的策略与挑战。hispidaninA结构中存在多个手性中心，其合成过程从香紫苏醇和香紫苏内酯这两个具有丰富手性中心的起始原料出发。在串联的Robinson环化反应中，反应条件对立体化学控制起着关键作用。碱性试剂的种类和用量会影响烯醇负离子的形成和反应选择性，从而影响手性中心的构型。使用氢氧化钾作为碱性试剂时，不同的用量会导致反应生成不同构型的产物。当氢氧化钾用量较少时，反应可能主要生成一种构型的产物，但产率较低；而当氢氧化钾用量过多时，可能会引发副反应，导致手性中心构型的改变，同时生成多种副产物。通过精确控制氢氧化钾的用量，并选择合适的溶剂如乙醇，能够提高反应的选择性，使反应主要生成目标构型的产物，有效控制手性中心的构型。自由基远端官能团化反应同样面临立体化学控制的难题。在反应过程中，碳自由基的反应活性较高，容易发生重排等副反应，从而导致手性中心构型的改变。为了避免这种情况，研究人员通过选择合适的自由基引发剂和反应条件来控制反应。使用偶氮二异丁腈（AIBN）作为自由基引发剂时，通过控制其用量和反应温度，可以减少碳自由基的重排反应。在较低的反应温度下，碳自由基的活性相对较低，重排反应的概率降低，从而能够较好地保持手性中心的构型。同时，在反应体系中加入适量的自由基捕获剂，也可以抑制不必要的副反应，进一步提高立体化学控制的效果。在二萜生物碱的合成中，vilmoraconitine的合成是一个典型的例子，展示了应对立体化学控制难题的策略。vilmoraconitine具有复杂的七环体系，包含11个立体手性中心，立体化学控制极为关键。在氧化去芳香化/Diels-Alder环加成反应中，通过合理设计反应物的结构和反应条件来控制立体化学。选择具有特定取代基的苯酚衍生物作为起始原料，这些取代基的空间位阻和电子效应会影响反应的立体选择性。当苯酚衍生物的邻位带有较大的取代基时，在氧化去芳香化形成醌式结构后，该取代基会对亲双烯体的进攻方向产生影响，从而选择性地生成endo构型的产物。通过这种方式，能够精确控制反应生成的六元环结构的立体化学，为后续构建复杂的七环体系奠定良好的立体化学基础。在分子内Mannich反应构建[2.2.1]庚烷双环结构及哌啶E环的过程中，反应条件的优化对立体化学控制起着决定性作用。反应体系的酸碱度、反应温度和时间等因素都会影响反应的立体选择性。在酸性条件下，反应可能会优先发生在某一特定的位置，从而形成特定构型的产物。通过精确控制反应体系的pH值，使用三氟乙酸（TFA）作为酸性催化剂时，控制其用量和反应时间，能够使反应高效地生成目标构型的四环产物，有效避免差向异构化的发生。在反应温度方面，适当降低反应温度可以减少副反应的发生，提高立体化学控制的精度。例如，将反应温度控制在较低的范围内，如0-5°C，可以使反应更加可控，有利于生成具有正确立体化学结构的产物。五、结论与展望5.1研究成果总结本研究对天然二萜二聚体和二萜生物碱的合成研究进行了全面而深入的探讨，取得了一系列具有重要意义的成果。在天然二萜二聚体的合成研究方面，深入剖析了其结构特征与分类，依据连接方式和环系特点，将其分为通过碳-碳键直接连接、[4+2]环加成反应连接、[2+2]环加成反应连接以及其他特殊连接方式形成的二萜二聚体。这一分类方式为进一步研究二萜二聚体的合成方法和生物活性提供了清晰的结构框架。在合成方法上，详细阐述了仿生合成和分子间环加成反应。仿生合成以香茶菜属植物中相关二萜二聚体的合成为例，如isoxerophilinsA和B以及scospirosinsA和B的合成，通过模仿生物体内的反应机制，利用无保护的仿生反应，成功实现了二萜二聚体的半合成或克级合成。这种方法不仅具有良好的选择性，还符合绿色化学的理念，为二萜二聚体的合成开辟了新的途径。分子间环加成反应中的[4+2]环加成和[2+2]环加成反应在二萜二聚体的合成中发挥了关键作用。[4+2]环加成反应常利用共轭双烯和亲双烯体构建环己烯骨架，通过精确控制反应条件，如温度、溶剂和催化剂等，能够高效地合成具有特定结构和立体化学特征的二萜二聚体。[2+2]环加成反应虽然应用相对较少，但在某些天然产物的合成中也展现出独特的价值，通过光照或特定催化剂的作用，能够构建含有四元环结构的二萜二聚体。通过对hispidaninA的不对称合成实例分析，展示了二萜二聚体合成的具体过程和关键步骤。以香紫苏醇和香紫苏内酯为起始原料，通过串联的Robinson环化反应构建基本环系，利用自由基远端官能团化反应引入关键官能团，最后通过分子间Diels-Alder反应实现二萜二聚体的构建。各步骤之间紧密相连，通过对反应条件的精细优化，成功实现了hispidaninA的不对称合成，为该领域的研究提供了重要的参考。在二萜生物碱的合成研究中，明确了其结构特点与生物活性。二萜生物碱由二萜骨架与氮原子嵌合形成复