IL-23抑制剂治疗银屑病的联合治疗策略

IL-23抑制剂治疗银屑病的联合治疗策略演讲人01引言：银屑病治疗的现状与IL-23抑制剂的突破02IL-23抑制剂单药治疗的局限性：联合治疗的理论基础03联合治疗策略的必要性：机制互补与临床协同04主要联合治疗策略：循证证据与临床实践05联合治疗的临床应用考量：个体化与风险管理06未来展望：精准联合与个体化治疗的新方向目录IL-23抑制剂治疗银屑病的联合治疗策略01引言：银屑病治疗的现状与IL-23抑制剂的突破引言：银屑病治疗的现状与IL-23抑制剂的突破银屑病是一种由免疫紊乱介导的慢性、复发性炎症性皮肤病，全球患病率约0.5%-3%，其中中重度患者占比约30%。其病理机制涉及角质形成细胞过度增殖、血管新生和多种炎症细胞因子网络失衡，其中IL-23/Th17轴是核心驱动通路——IL-23通过维持Th17细胞分化、分泌IL-17A、IL-22等炎症因子，直接参与皮损形成及关节破坏。传统治疗中，外用药物（如糖皮质激素、维生素D3类似物）适用于轻中度患者，系统治疗包括甲氨蝶呤、环孢素、阿维A等免疫抑制剂，但长期使用存在肝肾毒性、骨髓抑制等风险；生物制剂的问世则标志着治疗进入“精准时代”，其中IL-23抑制剂（如乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、Risankizumab等）通过特异性阻断IL-23p19亚基，显著改善皮损清除率、关节症状及患者生活质量，已成为中重度斑块型银屑病、银屑病关节炎的一线选择。引言：银屑病治疗的现状与IL-23抑制剂的突破然而，在临床实践中，我们仍观察到部分患者对IL-23抑制剂单药治疗存在应答不足（如初始治疗12周PASI75未达标）、皮损清除率未达完全清除（PASI100）、长期维持治疗中可能出现的疗效波动或耐药，以及特殊部位（如头皮、甲、掌跖）皮损清除困难等问题。此外，银屑病常合并心血管代谢疾病、抑郁焦虑等共病，单一靶点干预难以全面调控疾病异质性。基于此，联合治疗策略——即IL-23抑制剂与其他治疗手段的合理配伍——逐渐成为优化疗效、扩大获益人群的重要方向。本文将从机制基础、循证证据、临床应用及未来展望等维度，系统阐述IL-23抑制剂治疗银屑病的联合治疗策略。02IL-23抑制剂单药治疗的局限性：联合治疗的理论基础1应答率与皮损清除率的“天花板效应”尽管IL-23抑制剂在临床试验中表现出优异疗效，如Risankizumab的IMMhance研究显示，52周PASI100可达73%，但仍有约20%-30%的患者无法实现完全皮损清除。这种“应答不足”可能与患者个体差异（如遗传背景、共病状态）、疾病严重程度（如红皮病型、脓疱型银屑病）及炎症通路复杂性（如IL-17、TNF-α等通路代偿性激活）相关。例如，在伴显著肥胖的银屑病患者中，脂肪组织分泌的瘦素、IL-6等adipokines可独立激活炎症通路，削弱IL-23抑制剂的疗效。2特殊部位与难治性皮损的挑战头皮、甲、掌跖等特殊部位皮损因角质层厚、药物渗透性差或局部机械刺激，对单药治疗的反应往往逊于躯干和四肢。研究显示，IL-23抑制剂治疗52周后，甲银屑病完全清除率仅约30%-40%，头皮皮损PGA（医师总体评估）cleared率约50%-60%，显著低于躯干皮损。这类难治性皮损不仅影响患者外观，更可能导致瘙痒、疼痛及功能障碍，严重影响生活质量。3长期维持治疗的“波动风险”尽管IL-23抑制剂具有持久的疗效维持潜力（如乌司奴单抗每12周给药一次），但真实世界数据显示，约5%-10%的患者在治疗1-2年后可能出现疗效下降，表现为皮损复现或PASI评分反弹。其机制可能与长期抑制IL-23后，免疫微环境重塑不足（如记忆T细胞未完全清除）或患者依从性波动相关。此外，部分患者因担心不良反应（如上呼吸道感染风险增加）自行减量，进一步影响疗效稳定性。4共病管理的“单靶点局限”银屑病患者合并代谢综合征（肥胖、糖尿病、高血压）的比例高达30%-50%，合并抑郁焦虑者约20%-30%。这些共病与慢性炎症状态互为因果：例如，肥胖通过脂肪组织炎症加重银屑病，而银屑病本身的皮损负担和心理压力又可促进代谢紊乱。IL-23抑制剂虽能改善全身炎症，但对代谢指标的直接调控作用有限，需联合干预措施（如降糖药、抗抑郁药）实现共病全程管理。03联合治疗策略的必要性：机制互补与临床协同联合治疗策略的必要性：机制互补与临床协同联合治疗并非简单叠加，而是基于疾病发病机制的“多靶点协同”。银屑病的病理生理涉及“先天免疫-适应性免疫-组织修复”多个环节，而IL-23抑制剂主要作用于上游的IL-23/Th17轴，对下游效应因子（如IL-17、TNF-α）及角质形成细胞的过度增殖调控不足。因此，联合不同作用机制的治疗手段，可形成“上游阻断+下游抑制+局部修复”的立体化治疗网络。从临床需求看，联合治疗的核心目标包括：①提高初始应答率，缩短起效时间；②提升皮损清除率（尤其是PASI100）；③降低耐药性和复发风险；④改善特殊部位皮损及共病症状；⑤减少单药剂量，降低不良反应风险。例如，IL-23抑制剂联合外用维生素D3类似物，可通过“全身抗炎+局部调节角质形成细胞”协同改善斑块型银屑病；联合甲氨蝶呤则可能通过抑制淋巴细胞增殖，减少抗药抗体产生，延长生物制剂疗效。04主要联合治疗策略：循证证据与临床实践1IL-23抑制剂联合传统系统治疗1.1联合甲氨蝶呤（MTX）机制互补：MTX通过抑制二氢叶酸还原酶，减少淋巴细胞增殖及炎症因子（如TNF-α、IL-6）释放，与IL-23抑制剂的免疫调节机制形成“细胞免疫+细胞因子”双重调控。此外，MTX可能降低抗药物抗体（ADA）产生，增强生物制剂药代动力学稳定性。循证证据：针对中重度银屑病，多项研究证实联合优于单药。CLEAR研究显示，古塞奇尤单抗联合MTXvs.单用古塞奇尤单抗，16周PASI100率分别为58.3%vs.41.7%（P=0.003）；ADA发生率降低4.2%（3.1%vs.7.3%）。对于关节病型银屑病，联合治疗可更显著改善关节肿胀/压痛计数（TJC/SCC），可能与MTX对关节滑膜炎症的直接抑制相关。1IL-23抑制剂联合传统系统治疗1.1联合甲氨蝶呤（MTX）适用人群：①中重度斑块型伴关节受累；②高炎症负荷（如PASI>20、BSA>10%）；③既往单用生物制剂应答不足或ADA阳性者；④需快速控制症状（如急性爆发期）。注意事项：监测肝肾功能、血常规（MTX骨髓抑制风险）；联用叶酸（5mg/周）减少黏膜毒性；避免在活动性感染患者中使用。1IL-23抑制剂联合传统系统治疗1.2联合阿维A（Acitretin）机制互补：阿维A作为维A酸类，可调节角质形成细胞分化、增殖及炎症因子释放（如抑制IL-8、TNF-α），与IL-23抑制剂形成“细胞增殖调控+全身抗炎”协同，尤其适用于红皮病型、脓疱型银屑病及显著角化过度者。循证证据：回顾性研究显示，IL-23抑制剂联合阿维A治疗脓疱型银屑病，8周皮损清除率达85%，显著高于单药（53%）；在掌跖脓疱病患者中，联合治疗12周后PGAcleared率70%，优于单药（45%）。其优势在于阿维A可快速控制脓疱形成，而IL-23抑制剂则从源头抑制炎症复发。适用人群：①脓疱型/红皮病型银屑病；②掌跖角化过度型；③单用生物制剂脓疱/鳞屑控制不佳者。注意事项：阿维A致畸性强（育龄期需严格避孕）；监测血脂（可能升高甘油三酯）；避免与四环素类联用（增加颅内压风险）。1IL-23抑制剂联合传统系统治疗1.3联合环孢素（Ciclosporin）机制互补：环孢素通过抑制钙调磷酸酶，阻断T细胞活化和IL-2分泌，与IL-23抑制剂形成“T细胞抑制+细胞因子阻断”双重免疫抑制，适用于急性、重症银屑病（如红皮病型、泛发性脓疱型）的“桥接治疗”。循证证据：短期（12-16周）研究显示，IL-23抑制剂联合环孢素（3-5mg/kg/d）可使重症银屑病PASI75率达100%，且优于单用环孢素（75%）。其快速起效特性（1-2周控制症状）为生物制剂起效争取时间，待生物制剂稳态后可逐步减停环孢素。适用人群：①急性重症银屑病（需快速控制病情）；②IL-23抑制剂初始治疗期辅助；③既往对环孢素有效但需减量者。注意事项：监测肾功能（血肌酐、尿素氮）、血压；避免长期联用（肾毒性风险）；感染患者禁用。2IL-23抑制剂联合外用治疗2.1联合糖皮质激素（外用）机制互补：外用糖皮质激素（如卤米松、糠酸莫米松）通过抑制局部炎症因子释放、收缩血管，快速缓解瘙痒、红斑，与IL-23抑制剂的全身抗炎形成“局部+全身”协同，适用于皮损局限但炎症明显的患者（如面部、皱褶部位）。循证证据：头对头研究显示，古塞奇尤单抗联合卤米松乳膏（每日1次）治疗斑块型银屑病，4周头部皮PGAcleared率达62%，显著优于单用古塞奇尤单抗（38%）；12周躯干皮损PASI90率提高18%（76%vs.58%）。其优势在于快速控制局部症状，提高患者依从性。适用人群：①面部、头皮、皱褶部位局限性皮损；②IL-23抑制剂治疗初期需快速缓解症状；③伴瘙痒明显影响生活质量者。注意事项：避免长期强效激素（皮肤萎缩、毛细扩张）；面部宜用弱-中效激素（如糠酸莫米松）；皮损控制后逐渐减量或改用非激素制剂（如维生素D3类似物）。2IL-23抑制剂联合外用治疗2.2联合维生素D3类似物（外用）机制互补：卡泊三醇、他卡西醇等通过抑制角质形成细胞增殖、促进分化，与IL-23抑制剂的抗炎作用形成“细胞增殖调控+炎症抑制”协同，尤其适用于斑块肥厚、鳞屑明显的皮损。循证证据：随机对照试验显示，IL-23抑制剂联合卡泊三醇软膏（每日2次）治疗12周，斑块厚度改善率较单药提高25%（P<0.01），且鳞屑清除时间缩短（平均7天vs.14天）；长期维持治疗中，联合可降低复发率30%（1年复发率15%vs.45%）。其安全性高，适合长期维持。适用人群：①肥厚性斑块型银屑病；②鳞屑显著影响外观者；③需长期局部维持治疗者。注意事项：避免大面积使用（高钙血症风险）；与激素联用可交替使用（晨用激素、晚用卡泊三醇）；监测血钙（过量可能出现）。2IL-23抑制剂联合外用治疗2.3联合钙调神经磷酸酶抑制剂（外用）机制互补：他克莫司、吡美莫司通过抑制T细胞活化，减少局部炎症因子释放，尤其适用于敏感部位（如眼周、生殖器）银屑病，避免激素的局部不良反应。循证证据：病例系列研究显示，IL-23抑制剂联合0.1%他克莫司乳膏治疗眼周银屑病，8周皮损清除率75%，且无激素性青光眼、白内障风险；在生殖器银屑病中，联合治疗6个月复发率仅10%，显著优于单用激素（40%）。适用人群：①眼周、生殖器、腹股沟等敏感部位皮损；②激素不耐受或禁忌者；③需长期局部治疗者。注意事项：灼痛感（初用常见，可逐渐耐受）；避免阳光直射；感染部位禁用。3IL-23抑制剂联合其他生物制剂核心原则：生物制剂联合需严格评估风险-获益，避免叠加感染、免疫抑制等不良反应。目前证据主要集中在与IL-17抑制剂、TNF-α抑制剂的短期联用，长期联用数据不足。4.3.1联合IL-17抑制剂（如司库奇尤单抗、依奇珠单抗）机制互补：IL-23抑制剂阻断上游IL-23，IL-17抑制剂阻断下游IL-17A，形成“上游+下游”双重抑制，理论上可快速强效控制炎症。循证证据：短期（16周）研究显示，古塞奇尤单抗联合司库奇尤单抗治疗中重度银屑病，PASI100率达90%，显著高于单用古塞奇尤单抗（73%）；但对关节症状改善未显示额外优势。然而，感染风险（尤其是念珠菌感染）增加3倍（12%vs.4%），因此不推荐长期联用。3IL-23抑制剂联合其他生物制剂适用人群：①极高炎症负荷（PASI>30、BSA>20%）且需快速控制者；②关节皮肤严重受累的“难治性”银屑病；③临床试验场景下探索。注意事项：严格筛查结核、乙肝、真菌感染；监测感染相关症状（发热、咳嗽、皮疹）；仅用于短期桥接，待病情稳定后逐步停用一种生物制剂。4.3.2联合TNF-α抑制剂（如阿达木单抗、英夫利西单抗）机制互补：TNF-α是银屑病炎症网络中的核心因子，与IL-23/Th17轴存在交叉调控，联合可能对合并炎症性肠病（IBD）的银屑病患者更有效。循证证据：针对银屑病合并IBD患者，研究显示乌司奴单抗联合阿达木单抗可同时改善皮肤和肠道症状（12周PASI7580%，内镜下缓解率60%），但单用乌司奴单抗的IBD复发率较高（25%vs.10%）。然而，整体感染风险增加（严重感染发生率5%vs.2%），需个体化评估。3IL-23抑制剂联合其他生物制剂适用人群：①银屑病合并活动性IBD；②既往单用TNF-α或IL-23抑制剂应答不足者；③需同时控制关节、皮肤、肠道症状者。注意事项：筛查结核（活动性TB禁用）；监测抗核抗体（可能诱发狼疮样综合征）；避免与JAK抑制剂联用（免疫抑制叠加）。4IL-23抑制剂联合非药物治疗4.1联合光疗（NB-UVB/PUVA）机制互补：NB-UVB通过诱导T细胞凋亡、调节细胞因子释放，与IL-23抑制剂的免疫调节形成“局部光疗+全身抗炎”协同，尤其适用于皮损广泛但经济条件有限或不愿接受生物制剂者。循证证据：随机对照试验显示，古塞奇尤单抗联合NB-UVB（每周3次）治疗12周，PASI90率75%，显著高于单用光疗（45%）；且光疗次数减少50（总次数24次vs.48次），降低光毒性风险。其优势在于光疗可快速减轻皮损厚度和鳞屑，为IL-23抑制剂起效提供支持。适用人群：①中重度银屑病需快速控制症状者；②单用光疗应答不足；③生物制剂治疗间歇期辅助维持。注意事项：光疗前需停用光敏药物（如四环素、噻嗪类）；监测皮肤反应（红斑、灼伤）；避免在活动性感染、妊娠期使用。4IL-23抑制剂联合非药物治疗4.2联合生活方式干预机制互补：体重管理（减重5%-10%）、低糖低脂饮食、戒烟限酒等生活方式干预可改善代谢紊乱、降低脂肪组织炎症，与IL-23抑制剂形成“药物治疗+行为干预”协同，提升长期疗效。循证证据：真实世界研究显示，IL-23抑制剂联合生活方式干预（每周3次运动、营养师指导饮食）52周，PASI100率较单纯药物治疗提高20%（68%vs.48%），且BMI下降>5%的患者复发率降低40%。其机制可能与肥胖相关炎症因子（如瘦素、抵抗素）减少，增强生物制剂敏感性相关。适用人群：合并肥胖、代谢综合征的银屑病患者；需长期维持治疗者；希望减少药物依赖者。注意事项：个体化制定运动方案（关节受累者避免负重运动）；营养干预需兼顾银屑病饮食禁忌（如避免酒精、高糖食物）；心理支持（认知行为疗法）改善依从性。05联合治疗的临床应用考量：个体化与风险管理1患者个体化评估：基于疾病特征与治疗目标联合治疗并非“一刀切”，需综合评估：①疾病类型与严重程度：斑块型、脓疱型、关节病型等不同类型，联合策略不同（如脓疱型优先联用阿维A，关节病型优先联用MTX）；②皮损特征：特殊部位（头皮、甲）联用外用制剂，广泛肥厚斑块联用光疗；③共病状态：合并IBD者慎用TNF-α抑制剂，合并糖尿病者需监测血糖；④治疗史：既往生物制剂失败者需评估ADA及耐药机制，选择互补机制药物；⑤患者意愿：对注射恐惧者可优先联用口服药/外用药，对长期维持需求者可联用生活方式干预。2治疗时机与疗程：动态调整与阶梯治疗-诱导期联合（初始治疗0-16周）：针对高炎症负荷患者，采用“IL-23抑制剂+快速起效药物”（如MTX、外用激素、光疗），快速控制症状，为生物制剂起效争取时间；-巩固期联合（16-52周）：皮损部分缓解后，逐步减用短期药物（如激素、光疗），保留“IL-23抑制剂+长效药物”（如MTX、维生素D3类似物）维持疗效；-维持期联合（>52周）：对疗效稳定者，可尝试减停部分药物（如MTX），保留单药或联用外用制剂/生活方式干预；对复发风险高者，维持联合至疾病稳定。3安全性管理：不良反应监测与预防-感染风险：IL-23抑制剂本身增加上呼吸道感染风险，联用免疫抑制剂（MTX、环孢素）或生物制剂时，需筛查结核、乙肝、真菌感染，定期监测血常规、CRP；-药物相互作用：MTX、阿维A与IL-23抑制剂无明确药代动力学相互作用，但需监测肝肾毒性；生物制剂之间联用需避免叠加免疫抑制；-特殊人群：老年患者（>65岁）减量使用免疫抑制剂，儿童银屑病需选择适应证明确的生物制剂（如乌司奴单抗12岁及以上），妊娠期患者避免联用MTX、阿维A及光疗。3214疗效监测：多维度评估与动态调整采用“皮损+关节+生活质量”综合评估：①皮损：PASI、BSA、PGA、甲银屑病严重指数（NAPSI）；②关节：TJC/SCC、健康评估问卷（HAQ）；③生活质量：DLQI、皮肤病生活质量指数（Skindex-29）；④炎症指标：CRP、IL-17、IL-23水平（研究场景）。根据评估结果及时调整方案（如疗效不足可强化联合，不良反应明显则减停药物）。06未来展望：精准联合与个体化治疗的新方向1生物标志物指导的“精准联合”通过基因组学、蛋白组学等技术筛选预测生物制剂疗效的生物标志物（如IL-23/Th17通路相关基因多态性、血清IL-17A水平），可指导个体化联合策略。例如，高IL-17A水平患者可能优先联用IL-17抑制剂；ADA阳性患者联合MTX减少免疫原性。目前，IL-23R、IL-23p19等基因多态性已被证实与IL-23抑制剂疗效相关，未来有望实现“生物标志物分层-联合方案定制”的精准医疗模式。2新型联合靶点与制剂开发针对银屑病炎症网络中的新靶点（如IL-36、IL-1β、JAK-STAT通路），开发双特异性/三特异性生物制剂（如IL-23/IL-17双靶点抑制剂），或与小分子靶向药（如JAK抑制剂）联合，可进一步优化疗效-安全性平衡。例如，IL-23抑制剂与IL-36R抑制剂（如Spesolimab）联合，可能对脓