中药注射剂安全性再评价管理探究及对策

第第页第2章分析中药注射剂评价体系存在的问题前文己经指出，之前的中药注射剂评价体系是不完善的。仔细分析之前的评价体系，我们可以发现以下重点需要改进的方面：一是原药材质量控制；二是中间体储存、使用及管理；三是非最终灭菌产品的生产环节控制和最终灭菌产品的灭菌过程控制；四是产品取样和质量检验。2.1药材问题由药材、辅料以及包材引入的风险因素，是中药注射剂中面临的最大风险，主要体现在：2.1.1同名异物造成的原料混淆中药材中存在同名异物、同物异名的现象，如同为木通但有关术通与川木通之分，同为贝母但有川贝与浙贝。中药材名称的不同，其背后是不仅是产地、部位的不同，而更多的是植物基原的差别。而植物基原不同，其作为中药发挥作用的基础，即其次生代谢产物便不同。即使有类似的次生代谢产物分布谱，由于其基因型的不同，也导致了不同的生理结构、转录产物表达量，从而影响次生代谢物的产量。次生代谢物是中药注射剂产生作用的基础。而次生代谢物的含量，却又基本维持在相对非常低的水平，3%-5%的含量就己经是非常可观。因此不同的中药材之间，混用、乱用，会导致相关物质的含量与原药材产生极大的差别，是非常危险的。五加皮和香加皮分属不同的两个科。所含的有效成分前者为简体类分子，而后者为惠、自昆类分子，药效有着非常显著的差别。香加皮在临床上主要作为强心剂使用，用量极小即可产生极大效果，毒性风险很大，治疗窗口非常窄。而五加皮药性温和，用于一般的术后恢复，对机体功能的影响不大[13]。同名异物的现象在中药材中非常普遍。一方面，对于经验有限的采购人员，遇到同名异物的现象，往往会不知所措，甚至在粗心、大意的情况下，选择错误的中药材作为注射剂原料。而在市场行为混乱的情况下，药材经销商利用信息不对称，药厂采购人员的鉴别能力有限等条件，则会选择滥芋充数，用名称相似的另一种中药材，取代名贵价高的原药材，造成原料风险。更有甚者，经销商可能利用外观相似的仿品，甚至工业原料，人工制品来冒充中药材原料。如人参、三七、麻黄、葛根、冬虫夏草等名贵药材尤其如此，市场上这些药材的仿冒品，甚至由石膏制成，掺杂铁钉的仿制品曾一度泛滥[14][15]。这些行为在破坏市场秩序的同时，也严重威胁着中药注射剂的生产质量，对患者有着直接的影响以及重大风险。2.1.2同种基原来源控制问题中药注射剂所用中药材，即使确定了植物基原，也就是确认了植物的属种，植物的产地、种植条件、采摘时机、采摘部位都会对植物的次生代谢产生重大影响，并直接影响了药材中有效成分的含量，对药物的质量有着直接的影响。丹参是受产地影响，导致含量差异巨大的典型案例。依据药典标准，丹参中的有效成分为丹参隅IIA，其作为衡量原材料质量的标准是较为客观、简便易行的一种办法。通过对不同地区的丹参药材的丹参酣IIA样本加以分析，发现其含量差别是巨大的，最大的差距达到了将近20倍左右。且对于同一地区的丹参药材，其丹参酬的含量差别亦有很大不同。多年生野生的丹参药材，其丹参酣IIA的含量，相较于人工种植品种，高出大约50%-70%[16]。产生这一问题的根源在于中药种植、采摘，以及初级加工处理的不规范、小规模、无序化竞争上。中药材普遍的种植方式是小规模的农民种植，普遍的采摘方式是部分的种植地采摘以及部分无序的野生采摘。初级加工处理方式大多简陋不堪，没有规范操作。而在收购环节，药材中间商则普遍不负责任，任凭各种质量水平的药材流入市场，同时利用信息不对称，对药农以及药材的需求方采取不同的议价策略，从中获取高额差价。标准化、大规模、规范化管理的GAP种植中心所产药材仍在市场上较为少见。中药材原材料风险非常巨大，是中药注射剂所面临的最主要风险。2.1.3原料引入的过敏原中药注射剂中的有效成分来自于中药材，算得上是名符其实的“生物制品”。因此其内含有的物质种类非常多，而且不乏分子量大的各种物质，尤其是生命活动涉及的主要大分子糖、脂肪和蛋白质。因此，为了的到中药材中的有效成分，必须用各种各样的提取方法将所需的有效成分或者有效部位，如乙醇组分、乙酸乙醋组分、某种配比的混合溶剂萃取组分等分离出来。但其中的一对矛盾在于，一方面所需的有效成分为植物的次生代谢物，其复杂的分子结构无法经受剧烈的化学条件并保持完整。另一方面，各种糖类、脂肪、蛋白质等大分子物质，以及更多的小分子物质，外加生物大分子在化学作用下裂解得到的小分子的去除，有些时候需要用到剧烈的化学条件或者反应性苛刻的化学溶剂。因此在保存有效成分活性与降低杂质含量之间，就存在一个非常难以掌握的平衡。而如果当这个平衡更多偏向保存有效成分活性的一面时，随之而来的就是生物大分子更多的保留。更进一步，当这其中的蛋白质、螺质等物质其含量及活性都得到保留的时候，将会成为潜在的抗原。那么随着注射剂进入人体后，这部分物质就有可能引发变态反应，造成难以预料的不良后果，导致一系列的不适、药物不良反应，甚至威胁生命。这部分容易引发变态反应的物质可分为两类。一类成为抗原，包括较完整的、具有较高生物活性的蛋白质，多糖等，可独自引发机体的变态反应，无需其他分子的结合或辅助作用。另外一类被成为半抗原，主要指部分结构独特的小分子、中小分子或其聚合物，以及部分分子量较小的蛋白质、多糖等，不可独自引发机体的变态反应，需要其他分子的结合，在结合形成抗原以后，才可发生变态反应，导致机体过敏。革柔质就是一种典型的半抗原，而其也是中药材中经常出现的成分。在体内，革柔质会与蛋白质发生结合，首先通过范德华相互作用相互识别结合，并通过共价连接形成结构复杂，分子量较大，可引发肌体变态反应的抗原，从而引发变态反应[17]。同时，眼质也会对部分器官，如肝、肾等，产生一定的毒性，与血液中浓度高时，还会使红细胞发生变性。变性的红细胞失去原有表面张力，以及表面所带电荷，在血液中聚集成团，发生血沉。另一类可以引发变态反应的半抗原被称作绿原酸。绿原酸广泛存在与多种市售畅销的中药注射剂当中。这其中便包括了双黄连注射剂、清开灵注射剂，以及一段时间内公众的焦点鱼腥草注射剂、茵榄黄注射剂等。绿原酸本身具有一定的药理学功能，可对革兰氏阴性菌产生一定的抑制作用，临床上可用作抗菌消炎。但其同时也是高致敏性的。通过注射剂进入人体内的绿原酸，由于不经过胃肠的酸性环境，以及肝脏的首过效应，因此无法被转化为其非变态反应物质，保留了其作为半抗原的特征。因此，在进入血液循环之后，绿原酸会与血红蛋白发生结合。该结合物的产物可通过补体途径引发强烈的免疫应答，对于部分免疫功能较强的患者，会产生极大的临床风险。银杏叶提取物在临床中主要用于心脑血管病人中风后的神经保护，而其中也含有半抗原。其中含有的银杏盼酸在正常的工艺规程下，应被彻底除去。但如果未能按照正常的工艺规程全部除去，那么在注射入人体内之后则会与多个CYP450亚型发生相互作用，在使蛋白质变性的同时，由半抗原生成抗原，引发机体的变态反应。能引起变态反应的其他物质还包括黄苓提取物中黄苓背、水牛角提取物中所含的部分蛋白质等应在工艺中彻底除尽的物质。这些物质若没能除净，则在体内亦会引起过敏反应。2.1.4辅料过敏或毒性作用除原料药外，制剂中添加的各种辅料也可能成为变态反应的物质基础，提供抗原或半抗原。辅料承担着增溶、稳定、着色、赋形等功能，其中不乏分子量较大的、易发生聚合的成分。典型的增溶剂吐温，80便是一种分子量很大的多糖，其分子结构使得其疏水中心与外部的亲水中心完全隔开，因此其有着极强的增溶能力。这类物质被成为表面活性剂，一般都有着一段较长的脂肪链，以及另一端剂型较大的酸根、可发生电离的基团，如氨基等[18]。这些表面活性剂是中药注射剂正常生产使用的重要保证。在中药注射剂中，面对水溶性极差的面体、商、自昆类物质，吐温-80往往是制剂完成过程中的一根“救命稻草”。只有借助吐温-80的双亲能力，才能让分子量巨大、极性较弱的中药有效成分稳定地存在于溶液或乳液中。否则絮状、成块、不澄明的注射剂将完全无法进入血液循环中，从而无法发挥作用。近年来，随着中药注射剂安全问题的逐步研究，针对吐温-80的研究也多了起来。闰位娟等学者的统计发现，国家局网站上公布的百余种中药注射剂中，含吐温-80的品种有二十余个，其余中三十余个明确声称不含吐温-80，另有七十余种药品标准未列出具体信息，包括未查到的规格信息，或规格信息中未明确表明该项辅料的使用以及含量。学者闰位娟的进一步研究，比较了不同厂家产品中吐温-80含量的差异。数据主要来自宣称具有抗菌、抗微生物、感冒降温等功效的市售2mL肌注规格的鱼腥草注射液。经过液相色谱的工作，可以确认不同厂家的吐温-80的含量有着天壤之别，最小者是最大者的12%左右，可谓非常夸张。前文提到了吐温-80对中药注射制剂的不可缺少，而同时我们也看到中药注射剂中的吐温，80含量差异在不同产品之间甚至同种产品之间都非常大。这对于临床使用中药注射剂造成的风险是怎样的呢？在用量较大时，吐温-80会显现一定的免疫原性，因其浓度的提高，增加了溶液中活性剂分子的聚合反应。同时，吐温-80即使在极低的剂量下，也会引起血液中的溶血反应。研究表明，在0.25%的浓度时，该副作用就开始显现。而对于静脉注射，一般的患者都会在第五天左右的时间，出现不同程度的变态反应，并伴有一定程度的溶血症状。其他可以引起变态反应的注射剂辅料也很多，比如1虎自酸盐。1虎咱酸盐作为酸根，是用于原料药分子为生物碱的注射剂的一种常见辅料。在穿玻宁注射剂的辅料列表中，就有该盐的存在。但该辅料在应用过程中，由于与血浆蛋白结合，有较高的机率导致过敏的发生。辅料引起不良反应，尤其是过敏反应，其辅料的自身特性是一方面原因。而另一方面原因则是在药品制剂过程中，对所使用各种辅料的工艺控制。相应的，是否有对应的药典标准对辅料的残留限度进行规定？在药典标准不明确、实用性不清楚的情况下，企业是否单独完成了完整的相容性试验，考察辅料与原料、辅料之间的相容性问题。在制药企业规模普遍较小，研发能力较弱的今天，药典所肩负的规范药品标准的功能就显得格外重要了。而通过一番比较，我们发现，相较于美国药典，我国药典在2005年时所收录的药用辅料数量尚不到USP在20年前所收载的药用辅料数量的1/405年以后我国药典收载的药用辅料的数量尽管翻倍，却仍然仅为美国药典20年前收载数量的1/3。在数量差距，以及规格差异的共同作用下，我们看到了我国药用辅料相关的标准多么匮乏。在辅料标准的巨大差距上，我们看到了我国的制药工业发展，距离世界先进水平还有很长的距离要走。而中药注射剂作为一种高风险的剂型，必定将受益于整体制药工业，尤其是药用辅料标准的规范与提升。2.1.5结论考虑到以上情况，药材、辅料等对产品质量影响分析，应包括中药材产地、采收季节、干燥和储存方法对质量影响研究：中药材清洗及炮制对质量影响研究：辅料（包括涉及惰性气体）的厂家、质量对药品质量相关性研究等方面。应通过对中药材质量比对及研究分析，固定中药材产地、采收季节、干燥和储存方法，并建立相关制度、程序及可控的质量标准。通过净制药材质量研究分析，制订合理的清洗及炮制方法及程序。对于辅料，应通过对辅料（包括吸附剂、脱色剂、助溶剂、惰性气体等）和包材质量比对及与药物相溶性等方面研究分析，固定物料供应商，并制订内控质量标准及其他辅助控制质量制度。吐温作为助溶剂的，应规定使用剂量，并制订可控的质量标准。2.2提取、配制及无菌保障对应于中药注射剂的特点，中药注射剂的成分复杂、生产工艺复杂、工艺中涉及的步骤繁多，因此提取提纯方法研究也对产品质量有着重要影响。结合实际情况，主要的风险因素在于：2.2.1提取工艺落后由于简便易行，水提醇沉法被广泛应用于中药材的有效成分提取中。通过水溶液的煎煮，或冷浸在溶液中得到有效成分。之后通过乙醇析出溶液中的大分子物质，则最终保留水溶性的有效成分在溶液中。这种方法原始简单，虽然成本低廉，但也有其缺陷：该法提取效率低、提取率也很低，仅适用于水溶性较好的有效物质，提取得到的粗品中，水溶性杂质过多。对于后续的精致提纯，其中过量的杂质非常影响纯化效果[20]。而对于后续处理不精的工艺流程，水提醇沉法则会造成多种杂质出现于最终产品中，其中的毒性物质、免疫原性物质将直接威胁患者健康，对用药安全产生重大影响。事实上，技术的发展己经能够允许提取过程的更加高效与便利。超声提取法通过超声波，打碎中药材中的机械结构，并粉碎细胞及部分亚细胞器，使次级代谢产物游离在溶液中。超临界流体萃取法利用二氧化碳超临界流体的特殊物理学性质，溶解并分离中药材中的有效成分，效率极高。除此之外，各种不同树脂材料的发展与成熟，也为色谱分离植物有效成分提供了更加精确、高质量的方法。目前这些新技术已经应用于食品、化妆品等其他领域，在精油的提取等方面有着广泛应用。这些技术的发展，己为中药注射剂工艺水平的提高，打下了广阔的基础。2.2.2除热原不充分注射入哺乳动物体内，能够引起哺乳动物体温上升超过其正常的生理温度的物质，被称为热原。热原所引发的升温反应，源于哺乳动物对外来毒素的应激，是一种炎症反应。而炎症反应超过了一定限度，引发身体温度过高，则会导致大量能量用于体温升高杀灭病菌，阻碍正常的生理机能运转，对身体机能产生严重影响，进而导致人体休克死亡。热原的化学实质为脂多糖、磷脂等。部分蛋白质与其结合后会直接导致哺乳动物的升温反应[21]。而未经充分处理的中药材，在无菌保证失败的情况下，很可能携带有热原，从而对用药安全产生威胁。热原的去除可以通过多种途径完成。常用的活性炭方法主要原理在于活性炭的吸附能力。通过活性炭的吸附作用，可以去除溶液中的热原，色素以及其他多种颗粒杂质。但活性炭的应用本身又会将新的杂质引入体系中，同时其本身的去除与清洁也没有很好的办法。活性炭的加入也受到员工培训以及其他各种偶然因素的影响。因此活性炭在制剂除热源中的应用正在被逐渐淘汰。目前主流的除热原方法为超滤法。通过过滤，使直径较大的热原留在滤膜的一侧，而药物分子则随溶液穿过滤膜流入后续管线中，实现热原与活性成分的分离。超滤操作由于其新杂质引入得相对较少，制剂中的杂质更易控制，因而近年来在工业界得到了广泛的应用。下面的表2.1列出了超滤技术的在中药注射剂生产中行应用的情况。表2.1超滤在中药注射剂除热原中的应用中药注射剂超德膜截留分子量超滤组件结论夏大无注射液6000,6000~10000.20000截留相对分子始最为的膜具将较好的艘分离效梁制夏大无注射液，中空纤维剖澄清、色泽好药效作塌更强感冒康注射液0.22umCA膜简便、快速制剂的澄明度、有效成分含量、ph值、杂质等均符合药典规定血塞通注射液10000.50000平板式可有效去除药液中的细菌内毒素，但截留份子量10000的超滤膜对三七总皂苷有效成分有明显损失；二截留分子量50000的超滤膜对有效成分保留在95%以上，适用于血塞通注射液的生产血塞通注射液10000.30000，50000中空纤维对三七总皂苷中主要有效成分的超滤过程差异较大益气回阳注射液10000平板式以乌头类总生物碱的含量为指标，超滤法优于活性炭吸附法伸筋草注射液6000-30000中空纤维采用两步超滤法进行伸筋草注射液的中试生产研究，能达到既出去大分子杂质又出去小分子杂质的目的，且工艺流程较简单黄芪注射液10000平板式超滤法制备的黄芪注射液中黄芪甲苷的含量低于水醇法苦参素注射液10000平板式经超滤内毒素去除率为96.24%，其有效成分氧化苦参碱的透过率为96%，有效成分损失少，热源去除率高清开灵注射液10000平板式以黄芩苷含量为指标，超滤法明显优于活性炭发，同时超滤法对清开灵注射液有一定的脱色作用双黄连粉针药液PES-C中空纤维超滤法制备的双黄连粉针药液清澈透明、有效成分基本不变，力度复合标准，超滤膜性能稳定丹参注射液50000中空纤维以吐温-80胶团为杂质载体选择性吸附和包裹丹参粗速液中的杂质超滤设备的丹参注射液。以吸收度损失率、原儿茶醛损失率及澄明度稳定相3项指标进行综合评价，结果表明，胶团超滤法优于普通超滤相对于生物大分子的分子量，中药材中有效成分的分子结构简单，分子量较小，一般为大分子物质的1/100到1/1000。这样的分子量差距使得超滤成为去除中药材中大分子杂质的有效手段。热原由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，分子量为106左右，因此可以通过超滤方法，被有效去除。不仅在中药注射剂中，而且在其他形式的注射剂以及无菌注射中，超滤法除热原也正在被越来越多的应用。2.3提取和提纯方法研究分析提取和提纯方法研究分析应包括提取和提纯路线、方法研究，提取及提纯方法对有效成分、杂质影响研究，提取物储存温度、方法、时间及使用稳定性方面研究，相关溶剂残留对产品质量、安全影响研究，生产环节质量控制。通过对提取物质量研究分析，确定提取物储存温度、方法及效期。通过对回收溶媒质量研究分析，确定回收溶媒质量标准、储存要求及使用次数等。2.3.1灭菌和去除热原方法研究分析无菌保障是所有注射剂都必须满足的质量标准。对于中药注射剂，由于其主要成分分子结构复杂，组成多样，一般的灭菌方法很可能影响其有效成分的含量。另一方面，由于许多工艺开发的时间较早，工艺中规定的灭菌方法无法达到Fo>8,提供足够的灭菌效果。生产企业在实际生产过程中若没能完全去除制剂中的活性微生物，则将直接影响用药患者的健康。2.3.2分析结果考虑到以上情况，灭菌和去热原方法研究分析，应包括灭菌方法验证，Fo<8情况对灭菌保证研究，热原去除或控制方法研究。通过灭（除）菌和除热原方法验证，确定合理的灭（除）菌、除热原方法。如灭菌Fo<8，应增加其它方法保证灭菌效果，并应制订提取物、灭菌前药液微生物负载参数标准。在不影响药品有效成分前提下，尽量采用超滤等方法去除大分子物质，并开展研究及验证。通过过滤前后对比研究及滤膜与药液相溶性研究，明确相关方法及参数。2.4质量标准与质量控制研究上面提到了辅料的质量标准。而对于中药注射剂本身，其质量标准的制定水平，与理想情况则存在着更大的差距。众所周知，中药注射剂的质量控制是非常困难的。其有效成分种类多，结构复杂，分离困难，很难鉴定，在体内的作用机制也存在诸多未知。合理、可靠的质量控制目前在指纹图谱技术的帮助下得以发挥一定的效果，摆脱了依靠单一鉴别试验进行质量控制的时代。但中药注射剂指纹图谱研究的应用，虽然早在2000年左右作为相关技术指导原则中的要求出现，但由于药厂研发能力有限等原因，实际一直尚未有效实行并对中药注射剂的质量起到应有的保证效果。早期的中药注射剂质量控制非常粗略。质量控制标准从无到有已经是一个巨大的跨越。而从效果上看，仅仅拥有质量控制标准，通过单一的几种物质的测定就对中药注射剂的分析结果下结论，无疑是对中药注射剂的不尊重，以及对患者用药安全的不尊重。合理的质量控制标准不仅是中药注射剂生产厂家质量控制实验室工作的依据，也是整个工厂质量体系中重要的一环，对药品质量的保证起着重要作用。目前我国中药注射剂的标准，大部分继承自上世纪八十年代以前批准的上百个中药注射剂品种。九十年代初卫生部药政局所颁布的指南中，对中药注射剂的研发活动，进行了初步的阐释、要求与规定。指南强调了若干重要的风险因素，如中药材原料的控制、注射剂特有的无菌保证检查项目，以及药材投料量的相对要求。该指南的出台，是新中国史上第一次正面回答了中药注射剂的研发、开发思路问题，第一次将中药注射剂的研发路线，与现代制药科学认识与工业技术结合起来。指南另外规定了中药注射剂生产过程中，对投料比例的控制问题等。在1993年出台到1999年失效的6年中，这部指南虽然没能对己上市的中药注射剂品种产生足够的影响，但却在研发管理、技术转化的实现上，为中药注射剂的研发提供了具体细致的技术管理参考，极大地推动了未上市的多个中药注射剂品种的研究与开发进程，规范了其研发行为，并提高了其研发效率，同时及时“劝退”了数量繁多的中药注射剂上市申请。这期间成功上市的中药注射剂品种数量仅为8个。随着科学技术的发展以及与国际接轨的要求，2000年，国家修订了相关的技术指导原则，加强了对中药注射剂质量标准的要求，规定中药新药质量标准中必须要有指纹图谱检查项（已有品种给以一定时间的过渡期）。这一规定大大地提高了中药注射剂的质量要求，也加大了中药注射剂的研制难度。2000年到2005年，国家共批准了9个中药注射剂新药，其中包括一个进口申请的品种以及“非典”时期特批品种，但有的品种质量标准中没有完全引入指纹图谱要求。2.5结论根据以上情况，针对中药注射剂的质量标准与质量控制研究，应包括中间体、成品企业质量标准在控制药品质量、安全性方面研究，工艺对产品质量、安全性研究。委托检验项目应明确合理的内控标准，应取得检验的原始数据及结果并加以判断。

第3章再评价体系的设计和建立3.1基本设计思路作为药品，中药注射剂首先适用于对任何药品适用的评价金标准，即安全性，有效性，质量可控。保证安全性，就是要从中药材到成品的每一个环节出发，保证最终制剂使用的安全：有效性，就是要在可接受的风险范围内，保证药物的有效成分能够对缓解病情、延长病人寿命有积极的作用；而质量可控，就是要保证制剂生产过程中，每一批、每一瓶制剂，其安全性、有效性的特征是均一的。现有的注册标准，体现了以上安全性、有效性、质量可控的基本评价框架。作为一种基本的评价框架，本身是具有重要意义的。但中药注射剂的特点，要求再评价体系中重点关注中药注射剂中的重大风险因素，为中药注射剂的发展营造健康积极的环境。因此，上文己经论述的，所需要解决中药注射剂的评价标准问题需要解决四个问题，便在中药注射剂再评价标准中特别关键：一是原药材质量控制：二是中间体储存、使用及管理：三是非最终灭菌产品的生产环节控制和最终灭菌产品的灭菌过程控制：四是产品取样和质量检验。对于再评价体系的设计，工艺流程的深刻理解，以及对生产技术问题的归类，是整体再评价体系的技术基础。可通过对工艺流程，以及风险因素的归纳，得出鱼刺图（见图3.1)，从而在技术层面对所需解决的问题产生初步认识。图3.1中药注射剂再评价标准技术相关问题通过上图，总结了中药注射剂再评价相关的若干技术问题，作为再评价方案的起点。值得注意的是，在原料中，特意强调了“固定来源”：在生产工艺中，强调了“保证均一”，在质量标准中突出“指纹图谱”，而稳定性研究中，应有对“配伍稳定性”的认识。强调了这四点因素还不够。解决这些问题是复杂的。在实际操作中，要考虑到：点与面的问题一一针对一个品规，与整个中药注射剂品类的关系：执行的问题一一药监系统与企业分别承担怎样的责任，不同规模、质量的企业之间分别承担怎样的责任，国家局与地方怎样的责任分配，卫生系统与药监系统、企业之间又是怎样的互动：问题解决时机的问题一通过哪些事件的推动下，综合运用行政、立法、执法，媒体以及社会大众的力量，推动中药注射剂评价标准的发展：成本与收益的问题一一一在对以上各层次思考清楚的基础上，综合分析所动用的社会资源，与所产生的社会效益之间的关系。对以上问题的充分认识，得到了本文以下所得出的新的再评价体系。该体系结合了事物、事件、参与人、利益相关人、时间尺度以及总的收益衡量方面的因素，以科学评价为基础，客观地对中药注射剂的评价标准进行了讨论。结合具体的中药注射剂临床应用情况，具体分析二下需要采取的策略：早年审批的中药注射剂品种，由于种种原因，相应的各种试验数据，尤其是安全试验和疗效试验的数据并不确切，较难保证质量。同时，中药材品种的管理也一直没有有效的途径，基原混乱、成分复杂、变动的制剂工艺、不完善的质量标准、随意联合用药、给药途径混乱、患者体质差异等诸多因素，造成了大量的中药注射剂不良反应。在我国药物不良反应体系建立初期，在不同剂型的比较重，中药注射剂的不良反应病例报告书数量便大幅超越了其他剂型。在2001-2003年，占总数的77.2%，而其后的三年一直在80%的位置。中药注射剂的安全性因此成为了众矢之的，而受到了国家药监部门、卫生系统工作人员，以及社会媒体、大众们的广泛关注。安全使用中药注射剂应重点由两个重要环节构成：质量管理土的进一步提高，以及临床使用上的严格控制。质量管理的提高主要在于保证药品本身的质量。在科学性的指导下，中药注射剂的质量管理应当回归对药品基本属性的诉求，即安全、有效、可控。而对于中药注射剂，重点问题则在于原料的控制，生产工艺中热原的去除，制剂的无菌保证，以及临床疗效的切实确认。国家药监局近年来在中药注射剂再评价活动中所进行的诸多有益的尝试，极大地推进了中药注射剂的发展。从原辅料控制，到制剂生产中的工艺要求，质量标准的提升，临床前研究以及人体试验方面对数据的进一步关注，都极大地提高了中药注射剂的准入门槛，为中药注射剂产品质量的提高奠定了坚实基础。同时，人们不应忽视临床使用中引入中药注射剂的风险因素。仔细研究业己发生的中药注射剂不良反应不难发现，临面床使用中的种种明知故犯的谬误实际对患者造成的伤害是最主要的。制止临床中常见的中药注射剂误用，一定要做到以下几点：（1）严格控制适应症：中药注射剂的适应症非常广泛。但结合中医病证以及西医用药指征下指导的用药，并不是很多医生可驾轻就熟掌握的。而在分析病人基础病情、病史、用药史基础上，合理权衡风险收益后，进行药物治疗方案的选择，则对医生提出了更高的要求。临床中遇到更多的情况中，医生很难按照中医病证类型进行客观判断，同时也较难评价基础病情以及病史、用药史对个体患者的影响，从而往往根据片面的症状分析，以及生化检验指标，决定使用某种甚至某几种中药注射剂。而此时的判断，往往因为经济利益，以及患者对注射剂的盲目偏好而变得更加“正当”。考虑到注射剂使用的普遍风险，以及中药注射剂成分复杂的附加风险，这种做法在多数情况下将病人置于更高的风险中，却没有响应提供更优的益处。（2）严格控制给药剂量和速度：在合理选取用药的基础上，给药剂量也需要严格按照说明书控制。正是这看起来简单的临床用药原则，却往往是实际临床应用中被违反最多的情况。社会大众，甚至许多医生都认为天然产物的毒性以及可能给人体带来的不良反应要小于人工合成的物质。这样错误的认识导致人们对中药的安全性有着不切实际的幻想。而对于中药注射剂，这样不切实际的幻想，以及经济刺激，则成为了病人过量摄入中药注射剂的根本原因。（3）尽量减少中药注射剂之间以及与其他成分的互溶：临床上另→大中药注射剂不良反应的来源在于中药注射剂与中药注射剂、中药注射剂与其他溶液、中药注射剂与西药成分的混j容，所导致的溶液浑浊、沉淀甚至变性。而当执行注射操作的护理人员经验不足，未能及时识别混溶中发生的风险时，病人便需要承担输入如此危险液体的风险。临床上因此发生的不良反应不胜枚举。（4）加强其他用药条件的确认及监控：在控制了适应症、用量、以及注射的规范操作的同时，也需要确保其他因素的安全，如中药注射剂作为处方药的身份，应当杜绝无处方的购买行为：对老年、婴幼儿的用药，应格外注意机体的承受能力，及时监控各种可能的不良反应。WHO1987年，对合理用药进行了较为完善的定义。只有符合以下5个条件的用药，才能成为合理用药：1.appropriateindication;2.affordablebythepatient，attheappropriatetime;3.dosage,methodandduration;4.assuranceonthequalityofthepharmaceutical。包括中药注射剂在内，任何药品的应用都应当符合以上的这五条金标准，以保证患者的用药方案是经过合理的疗效安全性评估的，是合理、审慎、适当的，是符合病人根本利益的。即使有质量过硬的中药注射剂作为基础，也需要符合以上五点作为保证，中药注射剂才能在药品体系中发挥安全、合理的作用，真正地提高人民的生活水平，保证用药安全。在以上讨论的基础上，给出包含中药注射剂应用各阶段的合理化建议如下：保证中药注射剂的药品质量：中药注射剂的安全应用，是以过硬的产品质量作为保证的。只有保证了中药注射剂的安全性、疗效以及质量可控，才可能有之后环节的考虑。中药注射剂质量的保证需要确保几个重要的质量因素，包括原材料质量、质量标准的确定、除菌除热原的保证、以及注射剂的无菌保证。在充分保证了中药注射剂生产中的人员、机械设备、物料、生产工艺、环境控制等因素，才能达到药品生产质量管理规范所的基本要求，满足临床用药的需求。辨证论治：中药注射剂的应用应当在中医理论的指导下，采用传统中医学所使用的望闻问切等方法，确认患者病证所在，辨别实症与虚症，内证与外证，风证、寒证、暑证、湿证、燥证、火证六邪，以及疾病的归经。在清晰辨别病人病情的基础上，进行合理的辨证论治治疗，从整体角度考虑患者的用药方案。在必要的情况下使用中药注射剂针对急重症患者进行治疗。控制使用：根据辨证论治得出的用药方案，需要在结合病人的年龄、性别、体重、身体状况、用药史、过敏史等条件的基础上，在药物说明书的限制下，得出合理的用药剂量。按照该用药剂量，在合理的给药速度下，对患者进行药物输注。输注前的配液应特别注意不应将中药注射剂溶液与其他药物溶剂混溶，也不应随意改变中药注射剂浓度，或加入其他西药或成分，造成药物使用过程导致的不良反应。同时注意患者的共同用药情况，对于己经有多种基础药品使用的情况，应酌情减少药品使用种类。根据临床用药风险评价原则，中药注射剂应被优先考虑从用药方案中去除。慎用人群：对于特殊的患者群体，中药注射剂的使用应当遵循更加严格的考虑。除非病情必须，否则尽量避免对该群体使用中药注射剂。婴幼儿、老年、围产期妇女、孕期妇女及女性在月经过程中，均属于需要特殊处理的患者群体。对于既往用药史中出现过药物过敏的案例，或者本人有习惯性的变态反应时，更应注意患者用药中的体征变化。尽可能减少、避免中药注射剂的使用。即使使用，也需要密切关注患者的用药情况，以及病情。一但有所好转，首先考虑停止中药注射剂的使用。用药监管：在使用中药注射剂的过程中，应尤其注意不良反应事件的发现、记录、汇报。汇报应做到全面，并在合理的时间尺度内报告国家不良反应监测中心。收集到的数据应当进行横向的比较，了解不同剂型间不良反应事件的发生特征，尤其注意中药注射剂之间、中药注射剂与西药注射剂之间，中药注射剂与中成药，中药注射剂与普通西药之间的不良反应事件对比，对中药注射剂的相对安全性做出客观判断。同时也应当针对收集到的数据进行纵向的比较，了解该注射剂多年来产品安全性的特征，并掌握可能的变化趋势，及时合理地对中药注射剂的质量水平做出评估。3.2成功案例的启示鱼腥草注射液可作为中药注射剂评价的成功案例。让我们的视角再回到鱼腥草注射液上，看一看鱼腥草注射液怎样经历了“监测一一暂停一研究一一解决方案（研制、生产、使用方面的）一一常态监管”的过程。3.2.1监测阶段国家药品不良反应监测系统，以及各省市的不良反应监测中心在2000年前后开始陆续成立。2003年开始，鱼腥草注射液的不良反应便进入人们的视线。第四期的《药物不良反应信息通报》鱼腥草注射液的不良反应做了报道，人们首次在全国层面了解到鱼腥草注射液的不良反应。随着时间推移，鱼腥草注射液导致个别患者死亡的案例被不断从各种渠道报道出来，2005年北京2例，武汉4例。而国家不良反应检测中心的数字则为共死亡35人，期限截止到2006年4月。而在这期间，有鱼腥草注射液引起的严重不良反应的报告则达到了222例。同年2月的浙江金华女童昏迷事件，将鱼腥草注射液不良反应的讨论推向了舆论高潮，全社会都开始热议鱼腥草注射液对患者的风险收益关系。是时，国内的鱼腥草注射液注册批文数量己将近500个，将近200家企业进行鱼腥草注射液的生产，其中95%为静脉注射剂型。国内平均每人每年使用0.5支鱼腥草注射液，在国内市场的份额所占巨大。3.2.2生产与注册的暂停同年6月1日，SFDA紧急下发了“关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告（国食药监安（2006]218号）”，含有鱼腥草、新鱼腥草素纳作为主要成分的7种注射液被暂停使用及注册。这一通知表明监管机构对中药注射剂安全问题的极大重视，以及在突发事件中所采取的严厉态度。问题研究的探索（2006.6今〉当年9月，占原鱼腥草注射液市场5%份额的肌内注射剂型得以恢复申请。SFDA在通知中明确指出了必须使用“鲜鱼腥草”作为原料，并且固定产地（而此前标准为原料鲜、干皆可，货源也可全国调自己）。而原先占鱼腥草注射液市场95%的静脉输入剂型则一直未批准恢复申请。国内若干家企业随即开展了新工艺的开发、验证及报批工作。在此之后，鱼腥草药害事件背后的种种原因被发现。包括国家药物不良反应中心在内的多家公立机构开展了对鱼腥草药害事件的调查，调查对象涵盖了鱼腥草注射剂本身的质量水平、临床用药中可能的问题以及供应链中可能引入的污染以及引发的问题。经过一段时间的研究，普遍的观点认为吐温，80是造成鱼腥草注射液不良反应的直接原因。少量的吐温-80作为表面活性剂加入鱼腥草注射液，帮助鱼腥草素纳溶解于水溶液中，并保持溶液的稳定。但恰恰是这些吐温-80，是制剂中含量最不稳定的部分。不同公司间的吐温-80含量可能相差70-80%，即使同一家出产的鱼腥草注射液，其吐温-80的含量也不甚稳定。另→方面，少量的吐温-80即可引起动物实验中的免疫反应。而针对相同的鱼腥草原料加入其他辅料，则未出现注射后的免疫反应，表明免疫原性是由吐温-80引入的。尤其在吐温-80与聚乙二醇的对比试验中，吐温-80较对照组的聚乙二醇更能激起免疫反应，活性是吐温-80的3-4倍。动物实验中，豚鼠和犬，以及马，都对吐温-80的加入十分敏感，在低于2%的含量下，吐温-80的任何用量上升都导致了免疫作用更明显[22]。后续试验证明，即使使用新鲜的鱼腥草注射液，结果仍然如此。而当鱼腥草注射液中的溶剂改为聚乙二醇后，并未观察到任何影响药效疗效或安全性的事件。临床使用中的问题也一一暴露，如不同静脉输入药物的混合、高风险的静脉输入给药的过多使用等。当然，鱼腥草有效成分的质量控制也得到了各方的重视，均一、稳定的有效成分才可在临床发挥可靠的疗效。导致鱼腥草质量为人所记病的另一个原因则非常明显，那就是注射剂企业的数量过多。在2007年底，国内生产中药注射剂的厂家共303个，共持有1365个不同的中药注射剂品种，针对134种不同的品种。如此多的企业分散了投资，使得研发、以及质量管理方面的投入被缩减，企业对原材料、人工的成本考虑大于对产品质量的考虑。同时这样的竞争格局也进一步弱化了药厂在鱼腥草供应商集团下的话语权，使得鱼腥草厂商在采购鱼腥革的时候各自为政，相互杀价、还价。诸多优秀的药品就是因为该原因而被迫转行。3.2.3解决方案经过漫长的等待，一年之后的2007年11月，广东省博罗先锋药业集团有限公司、江西保利制药有限公司、福建三爱药业有限公司等三家企业等首批三家企业完成了在新标准下的肌内注射鱼腥草注射液的报批工作，获得了SFDA的批复，率先恢复了鱼腥草注射液肌内注射的生产和使用。随后，SFDA发布了一系列的通知及文件，在研制、生产、使用等方面，向行业给出了一份确凿的答案。在研制方面，SFDA先后发布了“关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知”（2007），“关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知”(2007）。并在随后的2009年1月，正式发布“关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知”，开始了对中药注射剂的全面再评价工作，全面包括药学以及临床部分的评价，详细发布了相关的质量控制要点、基本技术要求，资料报送要求。鱼腥草注射液作为第二批工作的重点，被包含在“关于做好2010年中药注射剂安全性再评价工作的通知”中。在生产方面，SFDA在2010年细化并完成了包括工艺生产、质量控制在内的7个技术指导原则。详细地覆盖了中药注射剂生产中所遇到的各种问题，中药注射剂评价体系的框架初步完成。而在使用方面，则是由卫生部在2008年发布了“关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知”（2008），强调了不良反应监测及召回，以及临床使用管理等问题。尤其明确要求了回避高风险剂型（注射剂）、辨证施药、严禁混合配伍等原则。至此，中药注射剂再评价体系，在鱼腥草事件的推动下，得以初步建立。3.2.4常态管理在鱼腥草事件的推动下，2009年1月开始的中药注射剂安全性再评价已经进入常态化。双黄连、参麦、鱼腥草等注射液己经分别作为重点，经历了全面的安全性评价。而作为常态管理重要标志，多个中药注射剂的药典标准也分别得到了更新。其中包括丹参注射液（2011年3月）、柴胡注射液（2011年3月）、鱼腥草注射液（2011年7月）、刺五加注射液（2011年11月）、冠心宁注射液（2011年11月）、红花注射液（2011年11月）等如图3.2所示。图3.2鱼腥草注射液再评价的成功案例3.3再评价体系的建立由以上的分析可以看出，“中药注射剂安全性再评价”体系的建立，并不是一朝一夕之功，而是经历了一个逐渐成熟的过程才建立起来的。3.3.1对注射剂的关注首先是于2007-2008年，国家药监局针对注射剂的生产工艺和处方进行了核查（关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知（国食药监办[2007]504号），关于进一步做好注射剂生产工艺和处方核查工作的通知（国食药监办［2008]687号）），并列出了重点核查的中药注射剂品种。此次工艺和处方的核查，重点在于大容量注射剂，以及相应的控制变更，而实际上为这是针对中药注射剂企业关于注册标准控制，以及GMP合规为核心的质量控制方面的第一次强调。通知严格要求企业的实际生产工艺要和注册工艺一致，并按照“申报登记、分类处理、建立档案、汇总报告”等四个步骤，要求了具体的执行方法。3.3.2中药注射剂基本技术要求的提出而在2007年年底，国家局发布了“关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知（国食药监注［2007)743号）”。这部通知强调了中药和天然药物的特殊性，以及中药注射剂的特殊性，指出了企业在中药注射剂上套用之前其他中成药制剂上的己有经验的不可取之处。通知指出，中药注射剂的设计，应当在科学的操作方法中，合理评估其有效性、安全性以及可控性，用充分的临床试验数据，以及药学数据，支持企业申请声明的主治功能及规格用量。值得注意的是，通知提出了立题依据方面的要求，明确地认为中药注射剂所解决的问题应当是其他剂型无法解决的问题。这点考虑表明了国家药监局对中药注射剂风险的基本认识。明确了中药注射剂的特殊性，以及其相对于其他制剂的不同，说明不可用之前其他剂型的处方配伍方案推知注射剂配伍的方案。中药、天然药物注射剂的开发需要通过研究充分说明其安全性、有效性及必要性，并保证其质量的可控性。这是对中药注射剂的特点做出的一个基本总结，同时也是对其药品根本属性要求的回归。通知中也根据中药注射剂的特点，列出了需要企业重点关注的高风险控制点，包括生产过程中原料、辅料、制备工艺、质量研究、质量标准等。在原料方面，通知明确要求了企业应对中药注射剂的原料进行审慎研究，并制定详细的质量标准以控制其质量。这是药监部门首次对中药注射剂的原料进行特别的要求，这对于中药注射剂生产企业来说是→个显著的信号，表明国家药监局对中药注射剂的重视以及希望通过科学、理性的管理，降低中药注射剂为患者带来的使用风险。该通知的重点还在于，又一次提示了中药注射剂的生产中，应通过指纹图谱方法，建立各物质的质量标准。而此次对指纹图谱标准的强调，则对测什么，怎么测、怎么汇报结果等内容作出了非常细致的规定。通知中对多张指纹图谱的要求，对需做指纹图谱化合物数量的要求，都出乎人们的意料，与当时的药品生产现状有着一定差距。这项通知有力地表明了国家药监局正在严肃对待鱼腥草事件所引起的中药注射剂争论，并且正在通过科学监管，在监管层面，对整个中药注射剂范围开始进行深刻反思。诸多企业的股东在该通知发布的时间内，将股权卖出井离开医药行业。3.3.3再评价工作的全面开展2009年1月，国家局正式发布了中药注射剂安全性再评价工作的通知（国食药监办（2009)28号），中药注射剂安全性再评价工作得以开展并付诸实施，正式开始了中药注射剂安全性再评价工作。相对于2007年底公布的“基本技术要求”，此次的再评价工作是一次系统、全面的对中药注射剂类品种的再评价。本次通知进一步对中药注射剂的基础化学、生化、生药学方面的研究、生产质量现状、临床使用现状、药品说明书与临床指征的适应等方面的不足明确了国家药监局的态度。并表明了国家药监局正视问题的态度，以及解决中药注射剂问题的决心。可以说，中药注射剂安全性再评价工作是国家药监局四年来工作成果的结晶，是国家药监局在凝结了之前四年所掌握的临床应用、药品流通、制药行业、药材供应、药用辅料供应、药剂制造等方面的经验后，在中国药品供应体系掀起的一次大浪。这次大浪的掀起，目的就在于解决前述中药注射剂的种种弊端。能改进的，在原料、质量标准、无菌保障、质量控制等方面进行足够的改进，并通过切实可靠、有代表性的临床试验数据完成对中药注射剂的再评估。而不能改进的，则应在当前的时代背景下予以淘汰，解放其所占用的资本以及劳动力，减少优质药材物料的浪费。同年7月，更为详细的技术要求，便随着“关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知（国食药监办［2009]359号）”出台了。具体的要求通过“附件1：中药注射剂安全性再评价质量控制要点”、“附件2：中药注射剂安全性再评价基本技术要求”、“附件3：中药注射剂安全性再评价资料报送要求”三份附件的形式进行描述。其中的技术要求覆盖了对风险排查，工艺、处方核查，风险收益评价，质量标准提高，不良反应监测，促进合理用药，加强上市抽检等各方面。而基本技术要求则进一步升级，在覆盖药学、非临床研究、临床研究等三个大的方面的基础上，对原料的指纹图谱控制、生产工艺中的除热源方法、无菌保证中微生物存活率的具体要求等，做出了非常详细的描述。这些文件体现了国家药监局对于中药注射剂问题坚持不懈的决心，以及对中药注射剂提高质量标准，提高生产工艺要求、原料要求的迫切诉求。以原料为例，文件中特别提到了应当对中药注射剂的原来斗固定产地，固定入药部位，固定采收时间，固定初步炮制的操作规程以及条件等，并大力鼓励GAP药材的应用。同时可追溯性也成为必要的要求，上游的生产商需要将所有相关信息存档备查。而制剂厂则需要保证所有相关制剂的原材料等，实现每批全时间的追溯性。对于中药注射剂，另一个重点的风险控制点为其无菌保证。对于无菌保证，除了要求严格执行GMP外，针对微生物存活率，文件中做了非常明确的要求。对于小容量注射剂，限度为千分之一，而对于大容量注射剂，限度则为十万分之一。可以说这里的要求大大超出了工业界对国家药监局的预期，如此具体的数字要求，在这里的出现，说明了国家药监局为了保障中药注射剂安全性评价不流于形式，希望把具体数字要求的非常具体，减小地方之间标准操作的差异，降低人的因素对评价的影响。真正通过安全性评价，把性能良好的中药注射剂产品留在市场上，而把在工艺上尚不成熟的一些其他产品，从市场上排除掉。同年浙江省局结合中药注射剂安全性再评价工作，开展中药注射剂药品质量安全专项行动。该行动以“全面覆盖、科学评价、提升质量、确保安全”为指导原则，通过加中药注射剂药品质量安全监管力度，进一步规范中药注射剂生产经营行为，推进中药注射剂质量再评价，不断提升中药注射剂药品质量管理水平。行动对产品建档、生产研究、标准提升、不良反应监测等都提出了具体的要求。尽管有些要求的合理性仍值得商榷，但药监部门向企业界明确传达了一个信号一一这次要动真格的了。尽管这份文件中的一些描述，有着各种可操作性方面的限制，但毫无疑问，这对进一步实现对中药注射剂的精细化管理提供了坚实的基础。这些要求在执行中，起到了极强的指导作用。同时也通过具体的试行，发现了各种需要进一步改进的地方，再评价体系进入了螺旋式快速渐进发展的时期。2010年3月，国家药监局发布了“非临床研究、临床研究、生产工艺质量可控性、企业对中药注射剂风险控制能力、风险效益”等评价技术原则，以及中药注射剂风险管理计划指导意见等共7个文件。这7个文件的出台，对于中药注射剂意味着，SFDA在药品的疗效、安全性、可靠性的基础上，己经将中药注射剂的再评价问题的处理，提升到更高的层次。通过对近年来国际上通行的风险管理概念PharmaceuticalQualitySystem）的应用，国家药监局形成了对中药注射剂再评价的完整体系。而这7个文件中所体现的内容，则都是针对中药注射剂以及中国国内临床诊疗情况，写就而成的。其实用性以及可操作性非常好。限于篇幅，本文再次不详细对齐进行展开讨论。至此，较为完善的中药注射剂再评价体系基本建立完成。SFDA通过一系列文件的发布，包括其中发布的征求意见稿，一步步地将中药注射剂的评价标准提高。从国内可以接受的水平，到国际先进药品质量管理理念在中药注射剂中的应用，SFDA成功完成了监管标准的提高。另一方面，对于企业的管理层，SFDA发出的信号也是明确的、逐步的。从最开始的处方核查，到之后一步步收紧注射剂申报标准，加强对原材料、无菌保障、质量控制标准的要求，使得企业对SFDA的要求产生了正确的预期，减少了抵触情绪的过渡激化。可以说新的中药注射剂在评价体系的建立是非常成功的。3.4结论正大青春宝的实施案例以及对专项行动的总结，体现了新的评价体系的优越性，证明评价体系的完善，是改善、保障产品质量的重要环节。中药注射剂的成功建立表明了国家药监局正视问题的态度，以及解决中药注射剂问题的决心。

第4章结论与讨论4.1再评价体系运行由2009年初，以及之后每年发布的关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知”牵头，“中药注射剂安全性再评价基本技术要求”作为纲领，中药注射剂的再评价工作己经延续至今。7个己发布的试行评价技术原则作为详细要求，中药注射剂的再评价体系得以完善，并进入了常态化管理。第一批的双黄连注射液、参麦注射液，第二批的鱼腥草注射液，都己初步完成了再评价工作。并结合具体企业特点，对再评价过程中发现的问题进行了改进，很多不足得到了提高，并在不良反应的检测结果中，看到了切实的成效。在浙江省的具体执行过程中，结合国家局的要求，于2009年4月开展了“浙江省中药注射剂药品质量安全专项行动工作总结”。专项行动覆盖了全省7家药品生产企业在产的9个中药注射剂品种，15个规格，于2010年7月基本完成首轮工作，对这些产品的工艺特性、无菌保障、使用特性及不良反应等进行了系统评价。从整个专项行动开展情况来看，各企业研究水平高低不一，各产品研究特性难易不一，但大都按专项行动要求，积极开展生产研究，建立相关内控标准、制度和措施，进一步提高产品质量。主要表现以下几方面：4.1.1专项活动开展情况提高无菌保障水平从中药注射剂产品特点而言，保证产品安全性重点就是提高无菌保障水平。各企业都充分认识无菌保障重要性和工艺难点，采用以下三类措施或方法，加强控制生产环节，降低微生物负载量。其一，尽可能采用连续生产，以降低生产周期过长带来微生物滋生的风险。其二，因产品特性需分段生产的，加强储存环节研究管理，以降低储存环节微生物滋生，提高无菌保障水平。如鸦胆子油（提取物）储存后配制前经160℃、2小时高温灭菌，薄芝菌粉（干粉）、康莱特提取物低温保存，以降低中间储存环节微生物滋生的风险。其三，生产过程增加0.22um薄膜除菌过滤或超滤等手段，大大降低微生物污染负载量和污染风险。加强对药材的控制中药材是中药注射剂起始物料，是控制中药注射剂质量均一性的前提。目前浙江省中药注射剂使用的药材除红茵香（以野生为主）、降香（以进口为主）外，其他品种使用的药材通过专项行动开展研究后，都明确或固定了药材的产地、采收季节、产地加工方法、储存条件等，以降低药材因产地差异带来产品质量的不稳定。因药材种植、价格实际，个别企业个别品种如红花等，现药材产地固定范围相对较宽，企业己制定下一步计划，继续研究并计划筹建GAP基地。除正大青春宝药业有限公司仍在进行降香、丹参、黄瓦药材指纹图谱研究，其余企业在药材的内控质量标准中，增加药材指纹图谱等重要指标，在固定药材来源基础上进一步加强药材质量控制。加强对辅料的控制传统的中药注射剂由于基础物质不明确，成分较复杂，不得不添加助溶剂、抗氧剂等。如香丹、参麦、红茵香、丹参注射液4个产品（9个药品批准文号，占全部的56%），加入了吐温-80C助溶剂）、亚硫酸氢纳等（抗氧剂）。而这些辅料特别是吐温-80，在发挥助溶、抗氧作用同时，也会导致增加不良反应甚至严重不良反应的发生。正大青春宝药业有限公司对吐温-80的质量控制及安全性风险开展了系列研究，制定了吐温-80可控质量标准及使用量，使添加吐温-80的相关产品不良反应发生率逐年下降。以该公司参麦注射液为例，浙江省药品不良反应中心近三年不良反应数据、销售量，不良反应发生率（按百万毫升计）下降明显：07年1.65例/百万毫升、08年1.52例/百万毫升、09年1.41例/百万毫升。浙江康恩贝制药股份有限公司的丹参注射液添加亚硫酸氢纳，增加稳定性和澄清度，对其相关研究仍在进行中。加大安全性项目检验力度（提高内控质量标准）无菌、热原（或细菌内毒素）、异常毒性等涉及安全性项目检验，是对中药注射剂产品质量安全的最后保障。大部分中药注射剂存在工艺局限性（无菌保障水平低）、基础物质较复杂的先天不足，各企业对检验重要性的认识有了大幅度的提高。对涉及安全性的质量检验项目，采用增大成品检验数量或检验浓度等办法，提高检验可靠性，提高安全保障度。如正大青春宝药业有限公司提高热原的检测剂量，浙江康恩贝制药股份有限公司提高热原的检测浓度等。同时，各企业制订中间体可控的质量标准，对中间体增加抽样和检测，严格监控中间重要环节的微生物负载。如康莱特注射液为最终灭菌产品，但浙江康莱特药业有限公司不仅对原料药（惹0:仁油）微生物限度控制，对物料（水、瓶、胶塞）进行微生物限度、热原控制，同时对灌装的药液也进行微生物负荷控制，增加元菌保障水平。细化生产工艺参数通过专项行动，每个企业对产品关键点工艺点进行深入研究，细化工艺参数，并固定制度及SOP，使批次之间的差异性逐渐缩小。如浙江泰康药业集团股份有限公司红茵香注射液原工艺规定静置过夜，通过总结研究生产经验，把“静置过夜”参数固定至小时为单位。4.1.2专项行动取得成果建立全新的科学监管模式通过此次专项行动，不但对全省中药注射剂品种各生产环节质量风险进行摸底，而且对辖区内各企业生产、质量管理和研究能力有进一步了解，更重要的是对监管方法的一种探索和研究。专项行动彻底改变过去检查、核查等运动式整治模式，企业从被动监管向主动研究转变，从按标准检查向深入研究、提高产品内在质量转变，使企业真正树立质量第一责任人的主体意识，形成了监管和被监管互动的有利局面，为以后日常监管探索出全新的方法、模式。帮助企业树立正确的研究理念此次专项行动使药品生产企业正确理解专项行动目的，研究提高产品内在质量，提高产品质量和安全。一方面，改变了企业“仅在药品研制阶段需开展生产研究”错误观点，促使企业在实际生产过程不断进行生产质量研究，对每个中药注射剂从物料起始环节到灭菌最终环节进行深入、细致分析，自我剖析每个品种质量管理上存在风险，研究解决办法，并通过建立制度及标准的形式，提高产品质量。另一方面，也加强企业与企业之间、辖区与辖区之间经验交流，认清差距，取长补短，使各企业质量管理水平进一步得以提高。巩固和转化了相关工作的成果早在20