【《一例淋巴瘤化疗继发肺孢子菌肺炎患者药物治疗的病例实证分析》9500字】

一例淋巴瘤化疗继发肺孢子菌肺炎患者药物治疗的病例实证分析摘要目的：探讨一例纵膈大B细胞淋巴瘤化疗后继发肺孢子菌肺炎（PneumocystisPneumonia，PCP）患者的药物治疗及相关药学监护。方法：以1例纵膈大B细胞淋巴瘤化疗后继发PCP患者的治疗过程为例，根据PCP的诊断方法及治疗原则，从使用莫西沙星进行经验性抗感染治疗、针对肺孢子菌的磺胺类药物及卡泊芬净的药物治疗、磺胺类药物脱敏治疗及糖皮质激素使用的合理性等方面讨论纵膈大B细胞淋巴瘤化疗后继发肺孢子菌肺炎的药物治疗及药学监护特点。结果：因该患者既往使用磺胺类药物产生胃肠道不良反应，故临床医师改用卡泊芬净静脉滴注治疗，患者治疗17日后症状好转出院。因复方磺胺甲恶唑（Sulfamethoxazole-Trimethoprim，SMZ-TMP）目前仍为治疗PCP的一线用药，回顾此病例，临床药师建议可采用SMZ-TMP药物脱敏后再行常规剂量治疗以获得更好的治疗效果。结论：临床药师应发挥自身专业特长，结合患者情况及临床指南，协助临床医师制定更加安全、有效的药物治疗方案，促进临床合理用药。关键词：肺孢子菌肺炎莫西沙星复方磺胺甲恶唑卡泊芬净脱敏治疗糖皮质激素药学监护目录TOC\o"1-3"\h\u64611前言 120982患者病历资料 1269312.1病例摘要 1114612.2辅助检查 176162.3入院诊断 224133患者住院治疗经过 2300744讨论 390264.1莫西沙星抗感染治疗分析 316804.2PCP治疗方案分析 539404.2.1SMZ-TMP治疗PCP方案分析 5129624.2.2卡泊芬净治疗PCP方案分析 7199454.2.3SMZ-TMP脱敏治疗分析 8293104.2.4糖皮质激素治疗PCP方案分析 10207895小结 11153参考文献 121前言肺孢子菌肺炎（PneumocystisPneumonia，PCP），是由条件致病菌耶氏肺孢子菌感染而引起的肺间质性疾病。人类免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiencyVirus，HIV）感染、长期使用皮质类固醇、血液学或实体恶性肿瘤、器官移植及接受免疫抑制剂治疗的患者感染PCP的风险更高[[1]赵美,王晓旋.免疫抑制患者间质性肺炎的药学监护[J].医药导报,2018,37(03):322-324.]。近年来，PCP发病率随着各类免疫缺陷人群的增加尤其是HIV阴性相关免疫缺陷患者的增多呈升高趋势。非HIV感染人群中，造血干细胞或实体器官移植术后患者、白血病或淋巴增殖性疾病患者以及因自身免疫性疾病而接受免疫抑制剂治疗的患者为继发PCP的高危人群[[]丛佳,杨磊,叶进,等.利妥昔单抗介导的肺损伤的临床特点、处理经验及危险因素[J].临床血液学杂志,2018,31(03):185-188+192.]。且有报道发现非HIV感染者相对HIV感染者而言，病情更易恶化，常出现呼吸衰竭的症状，如抢救不及时患者预后较差，死亡率较高[[]孙武,岑雨贞,黎燕玲.非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔单抗化疗后肺部并发症的特点及对生存率的影响[J].现代肿瘤医学,2021,29(22):3999-4002.]。本文结合一例纵膈大B细胞淋巴瘤化疗后继发肺孢子菌肺炎感染患者，通过分析莫西沙星的经验性抗感染治疗、针对PCP的磺胺类及卡泊芬净的药物治疗、磺胺类药物脱敏治疗及糖皮质激素使用的合理性，探讨临床药师在临床治疗及药学监护中的作用，并为类似患者提供治疗参考。[1]赵美,王晓旋.免疫抑制患者间质性肺炎的药学监护[J].医药导报,2018,37(03):322-324.[]丛佳,杨磊,叶进,等.利妥昔单抗介导的肺损伤的临床特点、处理经验及危险因素[J].临床血液学杂志,2018,31(03):185-188+192.[]孙武,岑雨贞,黎燕玲.非霍奇金淋巴瘤患者利妥昔单抗化疗后肺部并发症的特点及对生存率的影响[J].现代肿瘤医学,2021,29(22):3999-4002.2患者病历资料2.1病例摘要患者，40岁，女性，于2021.10.04-2021.10.13因咳嗽、咳少量白色黏痰，痰中带血就诊于我院。入院后胸部CT检查提示“左肺上叶可见多发斑片状磨玻璃密度影；左肺上叶前段部分支气管远端闭塞；上纵膈、左肺上叶前段肿块。”2021.10.12复查胸部CT提示“前上纵膈软组织密度类圆形肿块未见明显改变，左肺上叶炎症较前进展”，病理检查结果回报提示“纵膈大B细胞淋巴瘤”。患者因“淋巴瘤”于外院行第4次化疗后出现咳嗽，咳痰症状，行第5次化疗后症状较前加重，吸入刺激性气味后咳嗽明显，多为稀薄白痰，痰量增多，以白天更为显著，为进一步治疗，就诊于我院门诊，于2022.10.12以“间质性肺炎待查”收入我院呼吸科。患者自发病以来，精神、睡眠、饮食可，大小便正常，体重未见明显变化。患者既往“纵膈大B细胞淋巴瘤”病史4月余，于外院已行5次规律化疗，第5次化疗方案为：“依托泊苷、吡柔比星、长春地辛、利妥昔单抗、甲泼尼龙、地塞米松”具体用量不详。既往磺胺类药物过敏史。入院查体：T：36.5℃，P：84次/分，R：22次/分，BP：111/83mmHg，身高：166cm，体重：51kg，BMI：18.5。2.2辅助检查2022.02.12血常规：WBC7.99*109/L，RBC3.47*1012/L，NE6.49*109/L，NE%81.20%，LY0.53*109/L，LY%6.60%；血生化：Cr64.00umol/L，ALT11.6U/L，AST14.7U/L。2.3入院诊断1.间质性肺炎待查；2.纵膈大B细胞淋巴瘤。3患者住院治疗经过患者入院后及时采集痰标本进行病原学检查，并完善其他相关检查。入院第2天（2022.02.13）患者偶有咳嗽，T：36.2℃，P：84次/分，R：21次/分，BP：103/75mmHg。患者目前偶有咳嗽且结合患者既往淋巴瘤病史，曾应用利妥昔单抗进行化疗，外院PETCT提示双肺间质性改变，考虑以下可能：①应用利妥昔单抗化疗导致的感染及侵染类疾病的副作用；②化疗后因免疫抑制而出现的机会致病菌感染，包括细菌、病毒以及真菌感染特别是耶氏肺孢子菌感染，应行支气管镜检查、细菌培养及肺泡灌洗液检查以明确诊断。患者目前首先考虑社区获得性肺炎（Community-AcquiredPneumonia，CAP），予莫西沙星氯化钠注射液，静脉滴注，0.4g，Q.D进行抗感染治疗。入院第3天（2022.02.14），患者未诉明显不适，T：36.2℃，P：84次/分，R：21次/分，BP：103/75mmHg。痰标本革兰氏染色查见革兰氏阳性球菌及革兰氏阴性杆菌，抗酸染色提示抗酸杆菌（-），肺炎支原体抗体FYZ检查（-）。患者今日行电子气管镜检查，留取肺泡灌洗液进行细胞学分类、培养，并进行下一代测序技术（Next-generationsequencingtechnology，NGS）检查明确感染源。糖皮质激素可抑制肺部炎症，降低呼吸衰竭发生率及病死率，对药物性肺损伤也有保护作用[[]梁蓓蓓,王睿.喹诺酮类药物在下呼吸道感染中的临床应用[J].临床药物治疗杂志,2018,16(03):28-32+41.]。故今日在抗感染治疗基础上加用甲泼尼龙琥珀酸钠针，40mg，Q.D，静脉注射；雷贝拉唑片，20mg，Q.D[]梁蓓蓓,王睿.喹诺酮类药物在下呼吸道感染中的临床应用[J].临床药物治疗杂志,2018,16(03):28-32+41.入院第6天（2022.02.17），T：36.6℃，P：89次/分，R：19次/分，BP：116/76mmHg。相关检查回报淋巴细胞及干扰素水平测定阴性，普通细菌培养提示副流感嗜血杆菌，肺泡灌洗液NGS回报提示肺炎链球菌，惠普尔养障体，耶氏肺孢子菌。临床上一旦确诊为肺孢子菌感染应尽早开始治疗，目前针对治疗PCP的常用药物为SMZ-TMP、喷他脒、氨苯砜、克林霉素-伯氨喹、卡泊芬净等。指南推荐PCP治疗首选SMZ-TMP，疗程为21天。由于该患者曾有磺胺类药物过敏史，临床医师并未采用SMZ-TMP作为首选治疗方案，本院没有克林霉素、伯氨喹、氨苯砜、喷他脒等药物，但目前有报道过接受卡泊芬净治疗PCP成功的病例，结合已报道病例给药剂量和说明书推荐剂量，给予首剂70mg负荷剂量+每日50mg维持剂量的卡泊芬净针静脉滴注治疗。入院第9天（2022.02.20），T：36.7℃，P：80次/分，R：20次/分。目前对于是否应继续激素治疗存在争议，对于HIV阳性的中至重度PCP患者，辅助性使用递减剂量的糖皮质激素能够预防免疫重构反应综合征，降低呼吸功能恶化的发生率。而在HIV阳性伴轻度PCP或者在非HIV感染的患者中，使用激素的必要性仍有待评估。该患者并未达到中重度PCP的标准，也未合并HIV感染，且患者目前整体状况平稳，药师认为该患者加用激素治疗的合理性有待商榷。告知医师，意见采纳，于今日停用激素治疗。入院第12天（2022.02.23），T：36.4℃，P：68次/分，R：17次/分。血常规：WBC6.12*109/L，RBC3.37*1012/L，NE3.84*109/L，NE%62.70%，LY0.78*109/L，LY%12.70%；TP52.3g/L，ALB38.2g/L，GLO14.10g/L，ALT16.5U/L。患者目前病情平稳，血常规、肝肾功能未见明显变化，继续当前治疗。入院第17天（2022.02.28）患者目前病情平稳，复查胸部CT提示前上纵膈肿块较前明显减小；左肺上叶炎症较前好转，准予今日出院。住院期间主要药物治疗见表3-1。表3-1主要治疗药物起止时间药物单次剂量给药途径给药频次2.12-2.27莫西沙星氯化钠注射液0.4givgttqd2.14-2.20甲泼尼龙琥珀酸钠针40mgivqd2.14-2.28雷贝拉唑片20mgp.oqd艾司唑仑片2mgp.oqn2.16注射用卡泊芬净70mg+0.9%NS100mLivgtt负荷剂量2.16-2.27注射用卡泊芬净50mg+0.9%NS100mLivgttqd4讨论4.1莫西沙星抗感染治疗分析相关研究表明，应用利妥昔单抗后易导致间质性肺炎，且间质性肺炎多于化疗的第4个疗程后出现[[]李耘,吕媛,郑波,等.中国细菌耐药监测研究2017-2018年革兰氏阳性菌监测报告[J].中国临床药理学杂志,2019,35(19):2494-2507+2528.]。利妥昔单抗化疗后继发肺损伤主要分为3种类型：①早发型，在第一剂利妥昔单抗化疗后数小时内发病，患者常有呼吸窘迫、低氧血症及呼吸衰竭的症状；②延迟型，利妥昔单抗化疗后3个多月出现发病高峰期，距最后一次输注利妥昔单抗约2周左右，患者多有发热、咳嗽等临床症状，胸部CT多表现为双肺毛玻璃影；③迟发型，距最末次利妥昔单抗治疗约8周左右，临床上起病隐匿[[]李耘,郑波,吕媛,等.中国细菌耐药监测研究2019-2020革兰氏阳性菌监测报告[J].中国临床药理学杂志,2022,38(04):369-384.]。此外，也可根据最后一次给予利妥昔单抗后的起病时间分为超急性反应（1天以内）、急性和亚急性反应（7-21天）、慢性反应（＞28天），其中以急性和亚急性反应最为常见。研究表明，经利妥昔单抗化疗后，163例非霍奇金淋巴瘤患者中约37例出现肺部并发症，发病时间集中于化疗后[]李耘,吕媛,郑波,等.中国细菌耐药监测研究2017-2018年革兰氏阳性菌监测报告[J].中国临床药理学杂志,2019,35(19):2494-2507+2528.[]李耘,郑波,吕媛,等.中国细菌耐药监测研究2019-2020革兰氏阳性菌监测报告[J].中国临床药理学杂志,2022,38(04):369-384.结合患者情况分析，该患者既往大B细胞淋巴瘤确诊并长期化疗，于第4次化疗后出现咳嗽、咳痰症状，第5次化疗后症状较前加重，白痰增多，上述症状加重时间与相关研究中应用利妥昔单抗后诱发间质性肺炎的时间较为一致，故目前首先考虑该患者为应用利妥昔单抗化疗后引起的肺部损伤继发细菌感染。依据《中国成人社区获得性肺炎诊疗指南》（2016年版），首先考虑患者为肺炎链球菌感染，其次为非典型性病原体（如肺炎支原体、衣原体）及呼吸道病毒感染。治疗推荐使用的抗菌药物为青霉素类；第二、三代头孢菌素；青霉素类或头孢类联合四环素类或大环内酯类；单用呼吸喹诺酮类。所有患者经验性抗感染方案应当覆盖肺炎链球菌和非典型病原体。与联合用药相比,呼吸喹诺酮类单药治疗不良反应少,且不需要皮试[[]孙铁英.从指南看呼吸喹诺酮类药物在下呼吸道感染中的治疗地位[J].临床药物治疗杂志,2019,17(12):29-32+56.]。我国革兰氏阳性菌耐药监测数据表明，肺炎链球菌对大环内酯类药物保持高耐药状态，而对呼吸喹诺酮类药物敏感度更高。肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药率见表4-1。肺炎链球菌对呼吸喹诺酮类药物的敏感率见表4-2[]孙铁英.从指南看呼吸喹诺酮类药物在下呼吸道感染中的治疗地位[J].临床药物治疗杂志,2019,17(12):29-32+56.表4-1肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药率时间红霉素阿奇霉素2013-201496.2%97.4%2015-201695.2%96.2%2017-201897.0%97.0%2019-202095.3%96.0%表4-2肺炎链球菌对呼吸喹诺酮类药物的敏感率时间左氧氟沙星莫西沙星2013-201491.8%98.2%2015-201697.9%97.9%2017-201897.7%98.3%2019-202094.9%99.6%同为呼吸喹诺酮类的代表药物，但相比于左氧氟沙星，莫西沙星存在以下优势：①左氧氟沙星结构中C-8位与C-1位形成含氧杂环，其光毒性增加；而莫西沙星C-8位以甲氧基取代，光毒性大大降低；②肺炎链球菌R6菌株基因点突变数量影响此类药物的耐药性，左氧氟沙星仅3个位点突变就达到高耐药水平，而莫西沙星需出现5个位点突变方能达到该水平，因此莫西沙星相较左氧氟沙星不易发生耐药情况[[]姚芳,路敏,孔妍,等.耶氏肺孢子虫肺炎患者复方磺胺甲噁唑剂量调整分析[J].中国临床药理学杂志,2022,38(03):267-269.]。[]姚芳,路敏,孔妍,等.耶氏肺孢子虫肺炎患者复方磺胺甲噁唑剂量调整分析[J].中国临床药理学杂志,2022,38(03):267-269.莫西沙星为广谱抗菌药，对大部分革兰氏阳性菌、阴性菌以及非典型性病原体等均有较好的抗菌活性。莫西沙星在体内分布广泛，组织富集浓度高于血浆药物浓度，在支气管黏膜、肺泡上皮衬液以及肺泡巨噬细胞中的浓度为血浆药物浓度的2倍、10倍及50—70倍[[]曹明雪,赵庆国.复方磺胺甲恶唑在人类免疫缺陷病毒感染者中不良反应的研究进展[J].中国医院用药评价与分析,2018,18(10):1309-1311.]。且莫西沙星在肾功能不全以及轻、中度肝功能不全的患者中使用中无需调整剂量，使用较为安全。依照抗菌药物的代谢动力学,莫西沙星为浓度依赖性抗菌药物，每日给药一次。依据药品说明书，每日静脉滴注0.4g，针对CAP疗程为7-14天。该患者肝、肾功能正常，因此给予盐酸莫西沙星氯化钠注射液0.4g，Q.D，静脉滴注，[]曹明雪,赵庆国.复方磺胺甲恶唑在人类免疫缺陷病毒感染者中不良反应的研究进展[J].中国医院用药评价与分析,2018,18(10):1309-1311.药学监护：在使用莫西沙星注射液时应密切监测患者是否出现头晕、头痛、恶心、腹泻及过敏等不良反应。此外莫西沙星使用期间可能会诱发某些心脏疾病，如QT间期延长、心动过缓、尖端扭转型室性心动过速等，要随时关注患者用药后心脏超声的变化。4.2PCP治疗方案分析4.2.1SMZ-TMP治疗PCP方案分析目前国内尚无针对PCP治疗的相关指南。根据欧洲血液病ECIL指南，SMZ-TMP仍为HIV阴性血液病患者PCP的首选治疗方案，标准疗程为21天[[]石磊.卡泊芬净在肺孢子菌肺炎治疗中的临床应用[J].临床合理用药杂志,2019,12(03):180-181.]。依据《热病（新译第50版）》指南，SMZ-TMP的剂量选择见表4-3[]石磊.卡泊芬净在肺孢子菌肺炎治疗中的临床应用[J].临床合理用药杂志,2019,12(03):180-181.表4-3SMZ-TMP的剂量选择PCP严重程度SMZ-TMP剂量选择PCP非急性病例（PaO2＞70mmHg）TMP160mg/SMZ800mg2片poq8h*21dPCP急性病例（PaO2＜70mmHg）应用SMZ-TMP前15-30min使用泼尼松40mgpobid*5d→40mgqd*5d→20mgpoqd*11d+SMZ-TMP（TMP15mg/kg/d）q6-8h*21divSMZ-TMP作用于肺孢子菌滋养体，磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole，SMZ）和甲氧苄啶（trimethoprim，TMP）分别抑制菌体的二氢叶酸合成酶（dihydropteroatesynthase，DHPS）及二氢叶酸还原酶（dihydrofolatereductase，DHFR），协同阻断菌体叶酸的合成，继而从蛋白质水平上影响生物合成代谢，起到杀菌作用。虽然SMZ-TMP目前为治疗PCP的首选方案，但其使用期间产生的不良反应也是造成其临床治疗失败的一项原因。Chang等研究表明，在SMZ-TMP众多不良反应中，恶心、呕吐等胃肠道症状的平均发生时间明显短于其他不良反应平均发生时间。报道的一例IgA肾病患者服用SMZ-TMP治疗PCP后出现恶心、呕吐等胃肠道不良反应，临床药师进行血药浓度监测后怀疑该不良反应为药物在患者体内蓄积所致，而产生蓄积的原因可能为药物代谢异常及肾功能减退。曹明雪等研究表明SMZ在肝脏中的代谢主要经N-乙酰基转移酶进行代谢，另有少部分通过细胞色素P450系统代谢，也可以经氧化转变为羟胺类衍生物，羟胺类衍生物在体内可与巨球蛋白结合产生一定毒性作用[[]杨桂玲,高义玲,朱明辉,等.卡泊芬净单药治疗非人类免疫缺陷病毒感染肺孢子菌肺炎一例[J].中华医学杂志,2020,100(35):2796-2796.]。慢乙酰化代谢人群有相对较高的磺胺类药物不良反应发生率，因SMZ更多通过氧化途径代谢而生成有毒代谢产物，一旦患者体内谷胱甘肽等解毒物质含量下降，则会导致有毒代谢产物在体内蓄积。SMZ主要经肾小球滤过，部分可经肾小管重吸收；TMP主要从肾小球滤过，并经肾小管分泌排出，因此肾功能不全可导致SMZ-TMP[]杨桂玲,高义玲,朱明辉,等.卡泊芬净单药治疗非人类免疫缺陷病毒感染肺孢子菌肺炎一例[J].中华医学杂志,2020,100(35):2796-2796.因此在使用SMZ-TMP进行PCP治疗时应综合评估患者是否有肾功能不全等影响药物体内代谢排泄的因素，并给予个体化治疗方案。根据《热病（新译第50版）》中关于成人肾功能不全患者的抗感染药物剂量调整，建议肾功能异常时需根据反应肾小球滤过率的肌酐清除率（CreatinineClearance，CrCl）估计值进行剂量调整。SMZ-TMP剂量调整见表4-4。表4-4SMZ-TMP剂量调整肾功能SMZ-TMP剂量调整正常TMP5-20mg/(kg.d)po/ivq6-12hCrCl＞50-90(ml/min)TMP5-20mg/(kg.d)q6-12h30＜CrCl＜50(ml/min)TMP5-20mg/(kg.d)q6-12h10＜CrCl＜29(ml/min)TMP5-10mg/(kg.d)q12hCrCl＜10(ml/min)指南不推荐（若使用，则TMP5-10mg/kgq24h）除了使用期间可能会产生不良反应，近年来相关研究表明，SMZ-TMP的耐药性问题也在一定程度上导致了其临床治疗的失败。王梦嫣等研究表明，因磺胺类药物在PCP预防性治疗中的普及，肺孢子菌DHPS及DHFR产生了基因突变，相比于未进行预防性治疗的患者，肺孢子菌基因突变体在预防治疗患者体内的比例更高。Ponce等研究证明长期使用磺胺类药物作为PCP预防用药与DHPS基因突变之间存在关联，且DHPS基因突变会使磺胺类药物疗效降低及预防PCP治疗失败。其研究还表明，在需要机械通气辅助治疗的HIV感染者中，携带DHPS突变菌株的患者所需机械通气时间更长，且住院天数也相应延长。目前具体的突变机制尚不明确，但DHPS及DHFR的突变会使磺胺类药物在治疗PCP时的敏感率下降从而降低疗效，导致患者临床结局较差。因此若初始SMZ-TMP治疗失败或不耐受（如产生严重的恶心呕吐、皮肤过敏、肾功能严重损伤等），则可考虑换用二线治疗方案。4.2.2卡泊芬净治疗PCP方案分析肺孢子菌不同于其他真菌，其细胞壁中无麦角固醇，这就使得肺孢子菌对唑类以及多烯类这两种最常见的抗真菌药物有抵抗作用。近年来研究发现，在PCP的二线治疗方案中卡泊芬净的作用已被证实。β-葡聚糖为肺孢子菌包囊细胞壁的主要成分，卡泊芬净通过抑制菌体细胞壁β-葡聚糖的合成，使细胞壁的结构完整性受到破坏致菌体破裂死亡。但肺孢子菌滋养体中无β-葡聚糖结构，因而卡泊芬净对包囊有效而对滋养体作用较弱，故无法彻底杀灭肺孢子菌。卡泊芬净口服的生物利用度小于0.2%，因此一般使用静脉给药的方式进行治疗，且卡泊芬净半衰期（12h-16h）较长，临床上每日给药一次。卡泊芬净进入体内后经肝脏水解及乙酰化代谢，代谢产物无活性，且卡泊芬净的代谢不会抑制细胞色素P450酶系的活性，联合其他药物治疗PCP时也不会影响其他药物的正常代谢。近年来卡泊芬净联合用药或单药治疗PCP的有效性已得到证实，有望成为PCP治疗的替代方案。SMZ-TMP和卡泊芬净分别作用于肺孢子菌滋养体和包囊，二者联合应用可以产生协同作用，可明显提高治疗效果并降低磺胺类药物不良反应发生率，尤其在单用SMZ-TMP不能控制的情况下疗效更佳。李爱新等研究表明，加用卡泊芬净联合治疗在HIV阳性PCP患者中的效果明显优于SMZ-TMP单药治疗，且动脉血氧分压、乳酸脱氢酶的变化值高于单药组。宋贤等统计分析表明卡泊芬净联合SMZ-TMP治疗的有效率优于SMZ-TMP单药组，且安全性良好。Koshy等报道的一例弥漫性大B细胞淋巴瘤相关激素治疗后继发PCP感染的患者在使用卡泊芬净联合SMZ-TMP治疗后症状好转，也证实了两药联用的有效性。一项回顾性研究表明，在HIV阳性的中-重度PCP患者治疗中，接受卡泊芬净联合SMZ-TMP治疗的患者症状改善率更高，住院期间的存活率更高，全因住院死亡率降低，且不良反应发生率较低。这表明卡泊芬净联合SMZ-TMP治疗PCP在未来会是一种有效且有希望的一线疗法。除联合磺胺类药物，卡泊芬净联合克林霉素作为替代治疗方案，也可达到令人满意的效果。周庆涛等病例报告中，参与治疗的2例重症PCP患者因既往磺胺过敏史而接受卡泊芬净单药治疗，后因症状无明显改善，给予克林霉素联合治疗后治愈，且无不良反应。Yang等病例报告中，一例老年女性患者因系统性红斑狼疮而进行长期的免疫抑制治疗后继发PCP，初始PCP治疗药物为SMZ-TMP及克林霉素，后因患者出现磺胺类药物不耐受症状而改用卡泊芬净联合克林霉素治疗后体温恢复正常，呼吸系统症状得到有效改善。虽然卡泊芬净联合克林霉素的治疗有效性已得到证实，但目前多为个案报道，有待更深入的大样本研究。卡泊芬净单药用于PCP初始治疗在临床中并不常见，多为SMZ-TMP使用后出现严重不良反应而作为其替代治疗，且Hof等及杨桂玲等已有病例报道过SMZ-TMP治疗失败或不耐受的患者换用卡泊芬净后可以取得很好的临床疗效且在随访过程中PCP未再复发。但关于棘白菌素类药物单药治疗轻-中度PCP是否容易复发尚无定论，有待进一步研究。目前对于轻—中度HIV阴性PCP患者，当对一线治疗不耐受或出现严重并发症且无法进行其他二线治疗时，可考虑卡泊芬净单药治疗。该患者既往磺胺类药物过敏史且未感染HIV，结合已报道病例给药剂量和说明书推荐剂量，给予卡泊芬净针首剂70mg+每日维持剂量50mg，Q.D，静脉滴注治疗，用法用量合理。药学监护：有统计研究表明，消化系统症状为卡泊芬净使用过程中的主要不良反应，以转氨酶升高为主，其次为药物热（如寒战发热），离子紊乱（如血钾降低），偶有报道心血管系统不良反应。在使用卡泊芬净时应密切监测患者的肝功能情况，若出现异常应及时调整药物剂量或加用保肝药物。肝功能不全患者剂量调整见表4-5。使用卡泊芬净治疗期间，若患者出现畏寒症状时可放慢滴速，发生寒战时需暂停输液并注意保暖，若出现发热症状则予大动脉冰敷，并根据医嘱酌情使用解热镇痛药。用药期间建议多进食钾元素含量较为丰富的食物，预防体内离子紊乱。心血管系统不良反应目前多考虑为卡泊芬净滴速过快导致，故输注过程中应做好相关心电监护并控制滴速，以免诱发心律失常。表4-5肝功能不全患者剂量调整肝功能卡泊芬净剂量调整轻度无需调整中度首剂70mg+每日35mg重度不建议使用4.2.3SMZ-TMP脱敏治疗分析该患者既往曾有磺胺类药物过敏史，临床医师在本次治疗中并未将SMZ-TMP作为首选治疗方案。因本院无治疗PCP的二线药物，故医师最终选用卡泊芬净静脉滴注治疗。但卡泊芬净价格昂贵，且SMZ-TMP是目前治疗PCP最有效的方案，临床药师建议可考虑对患者进行SMZ-TMP脱敏治疗后再使用常规剂量的药物进行治疗。《热病（新译第50版）》中指出，SMZ-TMP脱敏治疗应使用SMZ-TMP口服悬液（每5ml中含TMP40mg，SMZ200mg），每剂之后服用约180ml水。脱敏时勿使用皮质激素和抗组胺药。SMZ-TMP脱敏治疗剂量及时间见表4-6。表4-6SMZ-TMP脱敏治疗剂量及时间时间剂量（TMP/SMZ，mg）第0小时0.004/0.02第1小时0.04/0.2第2小时0.4/2第3小时4/20第4小时40/200第5小时160/800因本院没有SMZ-TMP口服悬液，故可考虑使用SMZ-TMP片剂代替。在冯雷等关于系统性红斑狼疮合并耶氏肺孢子菌感染患者的磺胺脱敏治疗及刘蕾等关于干燥综合征合并耶氏肺孢子菌感染患者的磺胺脱敏治疗中，均在磺胺脱敏过程中使用了糖皮质激素以及抗组胺药。指南中不推荐使用上述两种药物的原因可能为脱敏治疗前使用糖皮质激素以及抗组胺药物会使机体处于一个抗过敏状态，后续进行抗过敏治疗时无法准确判断患者没有出现过敏反应是因为脱敏治疗成功还是因为机体处于抗过敏状态而未表现出过敏反应。在一项固体器官移植接受者磺胺类药物脱敏治疗试验中，护理人员应每4小时监测1次脱敏治疗者的生命体征，若出现发热、皮疹或过敏情况，应立即终止脱敏治疗方案，若反应严重剧烈则使用肾上腺素、甲基强的松和苯海拉明进行抢救治疗。基于该患者情况，脱敏治疗前可不予抗组胺药及糖皮质激素，但应在脱敏治疗中做好出现速发型过敏反应的抢救方案。综合既往脱敏治疗案例，该患者脱敏治疗操作可参考表4-7。表4-7SMZ-TMP脱敏治疗方案时间操作方案TMP/SMZ（mg）第0小时取SMZ-TMP（SMZ400mg，TMP80mg）1片充分研碎，稀释成TMP浓度为4mg/ml的母液，再稀释成0.004mg/ml，给药1ml0.004/0.02第1小时将母液稀释成0.04mg/ml，给药1ml0.04/0.2第2小时将母液稀释成0.4mg/ml，给药1ml0.4/2.0第3小时取母液（4mg/ml）1ml给药4/20第4小时给药1/2片40/200第5小时给药2片160/800第6小时给药4片320/1600药学监护：脱敏治疗过程中应密切监测患者的各项生命体征及有无速发过敏反应。为了避免肾脏排泄过程中形成结晶尿、血尿、管型尿，特别嘱咐患者每天多饮水或口服等量碳酸氢钠片碱化尿液，使分子型药物变为离子型，加速从尿液中的排泄，减轻对肾脏的损害并保持每日高尿流量（＞2000ml），以降低尿液中药物的浓度。4.2.4糖皮质激素治疗PCP方案分析PCP为机会感染性疾病，大剂量激素的长期使用是诱发PCP的危险因素。该患者感染PCP与其长期接受化疗有关，除利妥昔单抗引起的肺损伤外，激素的使用也使患者的免疫功能受到抑制。指南表明辅助使用激素治疗可提高HIV阳性的中-重度PCP患者的生存率[[]刘晓东,熊梦瑶,朱旭,等.卡泊芬净药物不良反应的分析[J].中国临床药理学杂志,2018,34(13):1574-1576.]。Bozzette[]刘晓东,熊梦瑶,朱旭,等.卡泊芬净药物不良反应的分析[J].中国临床药理学杂志,2018,34(13):1574-1576.目前关于糖皮质激素在治疗HIV阴性PCP患者中的有效性，各研究之间存在不同的争论。Ding等一项系统性回顾研究表明，当非HIV感染PCP患者出现呼吸衰竭症状时，辅助性激素治疗能获得更好的临床结局。Moon等研究表明，无论是否联合皮质类固醇治疗，HIV阴性中-重度PCP患者的临床结局无显著差异。故对于肺孢子菌感染后是否应使用激素治疗，目前尚无明确规定，需根据患者个体情况酌情考虑。该患者治疗PCP过程中整体状况平稳且目前并未达到中重度PCP的标准，也未合并HIV感染，因此在治疗过程中可不予使用糖皮质激素类药物。5小结PCP是一种机会感染性