新药创制中组合化学技术应用综述

一、新药创制的时代需求与组合化学的技术定位新药研发面临“高投入、长周期、低成功率”的行业困境：传统“单一化合物设计-合成-筛选”的线性模式，难以应对复杂疾病靶点（如GPCR、激酶家族）的多样性需求，先导化合物发现与优化阶段的效率瓶颈尤为突出。组合化学技术以“批量构建、平行筛选”为核心逻辑，通过一次性合成包含数十至数百万个化合物的“分子库”，结合高通量筛选技术，将先导物发现周期从数年压缩至数月，成为现代新药创制体系中“从靶点到临床”的关键技术支撑。二、组合化学的技术原理与核心策略组合化学的本质是通过系统化反应设计，在可控条件下同时合成结构相关但官能团/骨架多样的化合物集合，其技术体系围绕“合成策略-库设计-筛选耦合”三个维度展开：（一）合成策略：固相、液相与联用技术的协同1.固相合成：以不溶性载体（如Merrifield树脂）为支撑，将反应物共价连接于载体表面，通过“混合-分割（Split-Pool）”策略实现大规模平行合成。例如，肽库构建中，树脂经“分割-分别反应-混合”循环操作，可快速生成百万级肽库（“一珠一肽”技术）。优势是后处理简便（过滤分离载体）、产物易于富集；局限在于树脂负载量有限、反应动力学受传质影响。2.液相合成：在溶液相中进行平行合成，通过自动化液体处理系统实现多反应同步操作。反应条件更接近传统有机合成，产物活性更接近天然状态，但需解决产物分离纯化难题。近年发展的“捕获-释放”联用技术（可裂解连接臂固定反应物于载体，反应后释放至溶液），兼顾了固相操作便利性与液相反应高效性。（二）化合物库设计：理性与多样性的平衡1.基于靶点的理性设计：以生物靶点三维结构（如酶活性口袋、受体结合位点）为指导，设计互补结构的化合物库。例如，针对激酶ATP结合位点，设计含氢键供体/受体、疏水基团的分子骨架，系统变异R基团（烷基、芳基梯度修饰），精准匹配靶点结构特征。2.基于多样性的设计：通过“骨架跃迁”“官能团随机化”等策略，构建结构差异显著的化合物库，提高新颖活性分子的筛选概率。例如，利用“分子砌块”策略，将杂环骨架、连接基团组合，生成结构多样性库，适用于靶点未知的表型筛选。（三）高通量合成与筛选的技术耦合自动化合成平台（如TecanEVO系列）可实现试剂分液、反应温控、产物收集全流程自动化，单日完成数千个化合物合成；配套的高通量筛选技术（荧光共振能量转移、细胞表型筛选）快速识别活性分子，形成“合成-筛选-反馈”闭环，加速先导物优化。三、组合化学在新药创制中的应用实践（一）先导化合物的快速发现GPCR配体研发：科研团队通过固相组合合成构建数千个β-内酰胺衍生物库，结合细胞功能筛选，发现3个纳摩尔级亲和力的新型激动剂，为抗哮喘药物设计提供关键先导结构。抗肿瘤领域：针对Bcl-2蛋白BH3结构域，液相平行合成数百个肽模拟物库，筛选出的活性化合物IC₅₀达0.5μM，为凋亡诱导剂研发奠定基础。（二）候选药物的结构优化以某上市抗生素（如万古霉素）衍生物优化为例，研发团队组合修饰糖基侧链（引入不同烷基、芳基），构建300余个衍生物库。筛选发现2个衍生物口服生物利用度提升3倍、耐药菌活性增强10倍，成功推进至临床前研究。这类策略也用于改善药物hERG抑制、CYP450代谢等成药性问题。（三）天然产物类似物的合成与创新天然产物（如紫杉醇、喜树碱）活性复杂但来源有限、毒性高。通过组合化学，以紫杉醇C-13侧链为修饰位点，液相平行合成500余个类似物，部分类似物抗癌活性与紫杉醇相当、毒性降低40%，且可半合成规模化生产，解决天然产物供应瓶颈。（四）构效关系的深度解析在β-内酰胺酶抑制剂研发中，系统变异β-内酰胺环3位取代基（烷基、芳基、杂环），构建800余个化合物库。结合酶抑制活性测试，明确“取代基疏水性与空间位阻是活性关键因素”，为高效抑制剂设计提供SAR指导，也支撑“基于片段的药物设计（FBDD）”。四、当前面临的挑战与突破路径（一）化合物库的质量瓶颈合成中固相载体空间位阻、液相副反应常导致产物纯度不均一（如固相肽库纯度波动50%~90%）。解决方案：联用UPLC-HRMS实时监测反应，AI算法（随机森林模型）预测收率优化条件；引入“可降解连接臂”技术，释放产物时同步除杂，提升库纯度。（二）筛选体系的效能局限表型筛选易受细胞异质性干扰（假阳性/假阴性），靶点筛选易忽略多靶点效应。突破方向：发展高内涵筛选（HCS），结合单细胞成像与多参数分析（细胞周期、凋亡、代谢）；利用冷冻电镜解析化合物-靶点复合物结构，验证结合特异性。（三）合成规模与绿色化学的平衡传统组合合成消耗大量有机溶剂（DMF、DCM），不符合绿色化学理念。创新策略：微流控合成技术（微通道高效传质，反应体积缩至微升级，溶剂用量减90%）；酶催化生物正交合成（脂肪酶催化酯交换），实现温和绿色合成。某药企微流控合成肽库，溶剂消耗从10L降至0.1L，纯度提升至95%。五、未来发展趋势与多学科融合（一）AI驱动的智能设计机器学习（图神经网络）整合化合物结构、靶点、活性数据，指导组合库“精准设计”——优先合成高潜力化合物，减少冗余合成。例如，IBMWatson团队用深度神经网络筛选激酶抑制剂库，活性化合物命中率从15%提升至45%，大幅缩短筛选周期。（二）合成生物学与组合化学的协同改造微生物代谢途径（聚酮合酶、非核糖体肽合成酶模块重组），构建天然产物类似物生物合成库。例如，组合不同聚酮合酶的KR、DH模块，在大肠杆菌中合成50余种新型聚酮化合物，为抗生素研发提供新颖骨架。（三）靶向递送系统的组合创新针对纳米载体（脂质体、聚合物胶束）表面修饰，组合化学构建“靶向配体-PEG-功能基团”修饰库，实现药物精准递送。例如，肿瘤靶向脂质体表面变异叶酸、RGD肽等配体与PEG链长，优化载体使药物肿瘤蓄积量提升8倍，增强疗效。结语组合化学从“批量合成工具”逐步发展为“理性设计-高效筛选-成药性优化”的系统化解决方案，核心价值在于打