临床试验中的随机化分层变量选择策略

临床试验中的随机化分层变量选择策略演讲人01临床试验中的随机化分层变量选择策略02分层变量选择的核心原则：科学性、临床意义与可行性的平衡03常见分层变量类型及其适用场景：从人群特征到疾病本质04分层变量选择中的挑战与应对策略：从理论到实践的跨越05分层变量的质量控制与动态优化：确保分层“有效且可持续”06总结：分层变量选择——连接试验设计与临床实践的“桥梁”目录01临床试验中的随机化分层变量选择策略临床试验中的随机化分层变量选择策略随机化是临床试验的基石，其核心目的在于通过概率手段消除选择偏倚、混杂偏倚，确保受试者组间基线特征的可比性，从而为治疗效应的准确评估提供可靠前提。然而，在现实研究中，人群往往存在显著的异质性——不同年龄、疾病分期、病理类型或生物标志物状态的受试者，其对治疗的反应可能存在本质差异。此时，单纯的完全随机化可能因“偶然性”导致组间关键变量分布不均，降低试验效能。分层随机化（StratifiedRandomization）应运而生，即在随机化前按特定变量（分层变量）对受试者进行分层，再在各层内独立实施随机化，从而确保各层内组间均衡，最终提升整体试验的稳健性。分层变量的选择直接决定分层随机化的成败：选对了，能精准控制混杂、强化结果可靠性；选错了，则可能因过度分层导致样本碎片化，或遗漏关键混杂因素而前功尽弃。本文将从分层变量的选择原则、常见类型、实践挑战与应对策略、质量控制与动态优化四个维度，系统阐述临床试验中分层变量选择的科学逻辑与实操要点，旨在为研究者提供一套兼具理论深度与实践指导的框架。02分层变量选择的核心原则：科学性、临床意义与可行性的平衡分层变量选择的核心原则：科学性、临床意义与可行性的平衡分层变量的选择并非“拍脑袋”的主观决策，而是基于试验设计目标、疾病特征和统计方法的科学权衡。其核心原则可概括为“四个必须”，即必须与主要研究终点相关、必须具备临床可解释性、必须满足数据可获得性、必须避免过度分层导致的效能损失。这四者相辅相成，共同构成分层变量选择的“黄金标准”。必须与主要研究终点或关键安全性终点存在已知关联分层变量的首要价值在于控制“混杂偏倚”（ConfoundingBias）——即某个既与暴露（治疗）相关，又与结局（疗效/安全性）相关的变量，若不在随机化时均衡，会扭曲真实治疗效应的估计。因此，分层变量的选择必须基于现有医学证据，明确其与主要研究终点（如肿瘤临床试验的无进展生存期PFS、心血管试验的主要不良心血管事件MACE）或关键安全性终点（如严重不良事件发生率）的关联性。例如，在评估新型抗肿瘤药的临床试验中，若已知肿瘤分期（如Ⅲ期vs.Ⅳ期）是影响患者预后的独立因素（晚期患者PFS通常更短），且该药物在不同分期的疗效可能存在差异（如对早期患者肿瘤缩小更明显），则分期必须作为分层变量。若忽略分期，完全随机化可能出现某一治疗组晚期患者比例显著高于另一组，导致最终疗效评估出现“假阴性”或“假阳性”结果——这并非药物无效或无效，而是基线不均衡导致的偏倚。必须与主要研究终点或关键安全性终点存在已知关联同样，在抗高血压药物试验中，基线血压水平（如收缩压≥160mmHgvs.140-159mmHg）不仅直接影响血压达标率（疗效终点），还可能与药物不良反应（如低血压风险，安全性终点）相关，因此必须纳入分层。笔者曾参与一项降压药试验，初期因未考虑“合并糖尿病”这一变量（糖尿病患者常合并血压晨峰，影响药物疗效），结果中期分析发现治疗组间基线糖尿病比例差异达12%，导致血压下降值的组间差异出现统计学波动，不得不调整分层变量并增加样本量，最终延长了试验周期。这一教训印证了：分层变量若与终点无关，则“过度分层”徒增操作复杂度；若与终点相关但未纳入，则“关键混杂”将直接威胁试验validity（有效性）。必须具备明确的临床可解释性与实践指导意义分层变量的选择不仅需满足统计学要求，更需具备临床意义——即该变量应能反映疾病的本质特征、治疗的作用机制或患者的预后差异，从而为后续结果解读和临床转化提供依据。换言之，分层变量不应是“为了分层而分层”的统计学工具，而应成为连接试验设计与临床实践的桥梁。以精准医疗时代的肿瘤临床试验为例，“生物标志物状态”（如EGFR突变、ALK融合、PD-L1表达）已成为核心分层变量。其临床意义在于：一方面，这些标志物常驱动肿瘤的发生发展（如EGFR突变是非小细胞肺癌的关键驱动基因），靶向药物对其阳性患者的疗效显著优于阴性患者（如EGFR-TKI对突变患者的ORR可达60%-80%，而对野生型患者不足10%）；另一方面，标志物状态可直接指导临床用药——若试验中未按标志物状态分层，可能导致阳性患者与阴性患者混在一起，掩盖药物的真实获益人群，最终即使试验显示“整体无效”，也可能因亚组分析发现“突变患者有效”而错失有价值的治疗方案。必须具备明确的临床可解释性与实践指导意义再如，在老年患者临床试验中，“年龄分层”的边界（如65岁vs.<65岁）并非随意设定，而是基于老年药理学研究：65岁以上患者常因肝肾功能减退、药物代谢酶活性降低，导致药物清除率下降、不良反应风险增加（如化疗药物的骨髓抑制风险）。因此，按年龄分层不仅能确保组间年龄均衡，更能为后续老年患者用药剂量的调整、安全性监测提供数据支持——这正是临床可解释性的直接体现。必须满足数据可获得性与测量准确性分层变量的选择需立足现实——即该变量必须在受试者入组时可快速、准确地获取，且测量方法需具备良好的重复性（Reliability）。若变量数据难以获得（如需复杂基因检测且周期长）、测量误差大（如依赖主观评估的“患者生活质量”），或需在入组后较长时间才能确认（如术后病理结果），则其作为分层变量的实用性将大打折扣。例如，在评估糖尿病药物疗效的试验中，“糖化血红蛋白（HbA1c）”是反映长期血糖控制的金标准，但其检测需空腹血样且耗时1-2天，而“空腹血糖”虽检测快速（即时出结果），但易受饮食、药物等短期因素影响。若试验入组流程要求“24小时内完成随机化”，则空腹血糖可能比HbA1c更适合作为分层变量；若试验周期较长（如3个月），且HbA1c检测中心可快速出结果，则优先选择HbA1c——这体现了“数据可获得性”的优先级。必须满足数据可获得性与测量准确性又如，“影像学评估的肿瘤缓解”（如RECIST标准的客观缓解ORR）需在治疗一段时间后（如8周）才能评估，显然无法作为入组时的分层变量；而“基线肿瘤负荷”（如最大靶病灶直径之和）可在入组时通过CT/MRI测量，且与治疗早期缓解相关，更适合作为分层变量。笔者曾见过一项试验因误将“治疗2周后的炎症标志物（如CRP）”作为分层变量，导致部分受试者因CRP检测结果延迟而无法及时入组，最终增加了脱落率——这一反面案例警示我们：分层变量必须“即时可得”，否则将干扰试验流程。必须避免过度分层导致的样本碎片化与效能损失分层变量的数量并非“越多越好”——每增加一个分层变量，相当于将样本量“拆分”到更多的亚组中。若分层变量过多或亚组划分过细（如同时按“年龄、性别、分期、生物标志物状态、既往治疗史”分层，形成2×2×3×2×2=48个亚组），可能导致每个亚组的样本量过小，无法达到预设的统计效能（StatisticalPower），甚至出现某些亚组“零入组”而不得不排除的情况。统计模拟研究显示：当总样本量为200例时，若仅按1个二分类变量分层（如“是/否”），每个亚组平均100例，组间比较的检验效能可达80%；若同时按3个二分类变量分层（8个亚组），每个亚组平均仅25例，检验效能将骤降至不足50%。这意味着即使治疗真实存在效应，也可能因样本碎片化而无法检测出，最终得出“阴性”结论（假阴性）。必须避免过度分层导致的样本碎片化与效能损失因此，分层变量的选择需遵循“最小必要原则”——即优先选择1-3个与终点关联最密切、临床意义最明确的变量，避免“贪多求全”。例如，在非小细胞肺癌一线化疗试验中，分期（Ⅲ期vs.Ⅳ期）和体能状态评分（PS评分0-1分vs.2分）是两个核心变量，两者共同影响患者对化疗的耐受性和生存期，可作为分层变量；而“吸烟史”虽与肺癌相关，但若已知其对特定化疗方案的疗效影响较小，则不必纳入分层。03常见分层变量类型及其适用场景：从人群特征到疾病本质常见分层变量类型及其适用场景：从人群特征到疾病本质基于上述原则，临床试验中的分层变量可归纳为四大类型：人口学特征、疾病相关特征、治疗史与合并疾病、生物标志物。不同类型的变量适用于不同试验目的、疾病领域和分期，需结合试验具体目标进行选择。人口学特征：最基础但不可或缺的均衡工具人口学特征是最常用、最基础的分层变量，其核心逻辑在于：不同人群的生理状态、疾病进展和治疗反应存在固有差异，需确保组间均衡以排除“人群因素”对结果的干扰。1.年龄：几乎所有涉及年龄相关疾病（如肿瘤、心血管病、糖尿病）或药物年龄依赖性差异（如老年患者药物代谢减慢）的试验均需考虑年龄分层。分层边界需结合疾病特征设定：如肿瘤试验常以“65岁”为界（老年vs.非老年），心血管病试验可能细分为“<50岁、50-65岁、>65岁”（反映动脉粥样硬化进展的年龄差异），儿科试验则需按“新生儿、婴幼儿、儿童、青少年”等生长发育阶段分层。2.性别：性别差异在药物代谢（如女性CYP酶活性常高于男性）、疾病表现（如男性冠心病发病率高于女性，但女性发病后预后更差）中普遍存在。例如，在激素受体阳性乳腺癌试验中，性别是“天然分层变量”（因男性乳腺癌发病率不足1%，试验通常仅纳入女性，无需分层）；但在抗抑郁药试验中，因女性患病率约为男性的2倍，且药物对性激素水平的影响存在性别差异，需按性别分层。人口学特征：最基础但不可或缺的均衡工具3.种族/民族：种族差异可影响药物代谢酶（如CYP2C9在亚洲人群中的突变频率高于白种人）、疾病易感性（如黑人高血压患者对ACEI的降压反应可能弱于白人）和临床试验参与率（如少数族裔在肿瘤试验中的代表性不足）。例如，FDA曾要求在部分降压药试验中纳入足够比例的黑人受试者，并单独分析种族亚组，因黑人患者常合并盐敏感性高血压，对利尿剂和钙拮抗剂反应更佳。需注意，种族分层的伦理争议在于：过度强调种族差异可能强化“生物决定论”，需结合遗传背景和社会环境因素综合考量。疾病相关特征：反映疾病异质性的核心维度疾病相关特征是分层变量的“主力军”，其直接关联疾病严重程度、进展速度和治疗反应，是控制“疾病混杂”的关键。1.疾病分期/分型：这是肿瘤临床试验中最核心的分层变量。例如，在结直肠癌试验中，按TNM分期分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期，不同分期患者的5年生存率差异显著（Ⅰ期>90%，Ⅳ期<10%），且治疗方案完全不同（Ⅰ期可能仅需手术，Ⅳ期需系统治疗）。在精神分裂症试验中，按“阳性症状为主型、阴性症状为主型、混合型”分型，因不同分型对抗精神病药物的反应存在差异（如对阴性症状有效的药物如氨磺必利，对阳性症状的疗效可能弱于奥氮平）。疾病相关特征：反映疾病异质性的核心维度2.疾病严重程度/基线水平：对于慢性病（如高血压、糖尿病、哮喘），基线指标水平直接影响治疗达标率。例如，在2型糖尿病试验中，按“HbA1c<7.5%vs.≥7.5%”或“空腹血糖<8mmol/Lvs.≥8mmol/L”分层，因基线血糖越高的患者，降糖药物的治疗空间越大，若组间基线不均，可能掩盖真实疗效；在哮喘试验中，按“基线FEV1（第一秒用力呼气容积）占预计值%”分层（如<50%vs.≥50%），因重度肺功能损害患者对支气管扩张剂的反应可能弱于轻度患者。3.症状特征/并发症：某些疾病的症状或并发症是治疗反应的独立预测因素。例如，在心力衰竭试验中，“是否合并糖尿病”是重要的分层变量，因糖尿病患者常合并心肌纤维化，对β受体阻滞剂的反应可能更差；在阿尔茨海默病试验中，“是否携带APOE4基因”虽属于生物标志物，但APOE4也与疾病进展速度相关，可作为分层变量；在疼痛试验中，“疼痛类型（神经病理性疼痛vs.伤害感受性疼痛）”因发病机制不同，对镇痛药物的反应差异显著（如加巴喷丁对神经病理性疼痛更有效）。治疗史与合并疾病：控制“既往干预”与“共病”的混杂治疗史（既往接受的治疗）和合并疾病（Comorbidity）是影响当前治疗反应的重要“混杂因素”，尤其在难治性疾病或慢性病长期管理试验中，需通过分层确保组间均衡。1.既往治疗史：包括“是否接受过标准治疗”“治疗线数”“既往治疗反应”等。例如，在肿瘤二线/三线试验中，“是否接受过靶向治疗”是关键分层变量，因既往靶向治疗可能改变肿瘤的生物学行为（如EGFR-TKI耐药后出现T790M突变，影响后续化疗敏感性）；在慢性阻塞性肺疾病（COPD）试验中，“是否规律使用吸入性糖皮质激素（ICS）”分层，因ICS可减少急性加重次数，若治疗组间ICS使用比例不均，可能干扰对新型支气管扩张剂疗效的评价。治疗史与合并疾病：控制“既往干预”与“共病”的混杂2.合并疾病与合并用药：合并疾病（如肝肾功能不全、心血管疾病）可能影响药物代谢和安全性；合并用药（如抗凝药、CYP酶抑制剂/诱导剂）可能与试验药物发生相互作用。例如，在抗凝药试验中，“是否合并肾功能不全（eGFR<60ml/min）”分层，因肾功能不全患者出血风险显著增加，需确保组间肾功能均衡；在抗癫痫药试验中，“是否合并使用CYP3A4诱导剂（如卡马西平）”分层，因诱导剂会降低新型抗癫痫药物的血药浓度，影响疗效。生物标志物：精准医疗时代的“分层利器”随着分子生物学和基因组学的发展，生物标志物（Biomarker）已成为分层变量的“新宠”，其核心优势在于能直接反映疾病的分子分型和药物作用机制，实现“精准分层”和“精准治疗”。1.遗传标志物：包括基因突变、多态性等。例如，在BRCA突变相关的卵巢癌试验中，“BRCA1/2突变状态”是分层变量，因PARP抑制剂对突变患者的ORR可达40%以上，而对野生型患者不足5%；在CYP2C19基因多态性相关的抗血小板治疗试验中，“慢代谢型（PM）、中间代谢型（IM）、快代谢型（EM）”分层，因慢代谢患者使用氯吡格雷后出血风险更高，需确保组间基因型均衡。生物标志物：精准医疗时代的“分层利器”2.蛋白标志物：包括受体表达、循环蛋白等。例如，在HER2阳性乳腺癌试验中，“HER2蛋白表达水平（IHC3+或FISH阳性）”是分层变量，因HER2靶向药（如曲妥珠单抗）仅对阳性患者有效；在心力衰竭试验中，“NT-proBNP（N末端B型脑钠肽）水平”分层，因基线NT-proBNP越高，患者死亡和再住院风险越大，需均衡组间心功能严重程度。3.影像标志物：包括影像学特征、代谢活性等。例如，在脑胶质瘤试验中，“MRI强化模式（环形强化vs.非环形强化）”分层，因不同强化模式反映肿瘤的血管生成状态和侵袭性，影响对替莫唑胺等化疗药物的敏感性；在肿瘤免疫治疗试验中，“基线肿瘤葡萄糖代谢（FDG-PETSUVmax）”分层，因高代谢肿瘤常提示免疫微环境更活跃，对PD-1抑制剂反应可能更好。04分层变量选择中的挑战与应对策略：从理论到实践的跨越分层变量选择中的挑战与应对策略：从理论到实践的跨越分层变量的选择看似“有据可依”，但在实际操作中常面临证据不足、变量冲突、动态变化等挑战。需结合统计学方法、临床经验和伦理考量，制定灵活的应对策略。挑战一：缺乏高质量证据支持变量与终点的关联性部分疾病（如罕见病、新发传染病）或新型干预措施（如细胞治疗、基因编辑）因研究基础薄弱，缺乏关于“哪些变量与终点相关”的高质量证据（如前瞻性研究、Meta分析），此时分层变量的选择易陷入“主观臆断”。应对策略：1.基于历史数据与专家共识：回顾既往类似试验的亚组分析结果，或通过德尔菲法（DelphiMethod）组织临床专家、统计学家、药学家进行多轮咨询，形成初步变量清单。例如，在COVID-19早期药物试验中，因缺乏临床数据，研究者基于SARS/MERS的经验，选择“年龄、基础疾病（高血压/糖尿病/心血管病）、疾病严重程度（轻症/重症）”作为分层变量，这些变量后续被证实与病死率显著相关。挑战一：缺乏高质量证据支持变量与终点的关联性2.开展预试验（PilotStudy）：通过小样本预试验探索候选变量与终点的关联性。例如，在评估某新型抗纤维化药物时，预试验纳入50例患者，检测10个潜在生物标志物（如透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原），发现“基线透明质酸水平”与治疗6个月的FibroScan值改善显著相关（r=0.62，P<0.01），因此将其作为正式试验的分层变量。3.采用适应性分层设计（AdaptiveStratification）：在正式试验中预留“分层变量调整”的机制，如期中分析（InterimAnalysis）时根据累积数据增减分层变量。例如，一项试验初期按“年龄、性别”分层，中期分析发现“基线铁蛋白水平”与疗效显著相关，经监管机构同意后，将铁蛋白纳入分层变量，后续入组受试者按“年龄、性别、铁蛋白”分层。挑战二：多个候选变量间的“冲突”与“冗余”实践中常遇到多个变量均与终点相关，但变量间可能存在“冲突”（如变量A与变量B负相关，纳入A则无法均衡B）或“冗余”（如变量C与变量D高度相关，纳入一个即可控制混杂）。应对策略：1.多因素回归分析与关联性评估：通过多因素Cox回归或Logistic回归模型，计算各候选变量的标准化回归系数（β值）和P值，优先选择β值绝对值大、P值小的变量；通过计算变量间的相关系数（如Pearson系数、Cramer'sVV系数），剔除高度相关的冗余变量（如相关系数>0.7的变量）。例如，在糖尿病试验中，“空腹血糖”和“HbA1c”相关系数达0.85，若HbA1c与终点关联更强，则优先选择HbA1c。挑战二：多个候选变量间的“冲突”与“冗余”2.主成分分析（PCA）降维：对于多个连续型或有序分类变量，可通过主成分分析提取“主成分”（如“代谢综合征组分”主成分，包含腰围、血压、血糖、甘油三酯），以主成分作为分层变量，减少变量数量。例如，在心血管试验中，将“血压、血脂、血糖、腰围”4个指标通过PCA提取“心血管风险主成分”，按主成分分位数（如P33、P33-P67、>P67）分层，既控制了多重混杂，又避免了过度分层。3.最小化法（MinimizationMethod）：当存在多个关键变量时，可采用“最小化法”而非简单分层——即根据已入组受试者的变量分布，动态计算新入组受试者分配到各组后“组间差异的减少量”，优先选择使组间差异最小的组别。最小化法可同时平衡多个变量（甚至连续变量），且不受分层变量数量的限制，适用于样本量较小或变量较多的试验。例如，一项纳入“年龄、性别、分期、生物标志物”4个变量的试验，通过最小化法确保各组在4个变量上的分布高度均衡，而无需预设复杂的分层矩阵。挑战三：动态临床试验中的“变量时变性”在适应性临床试验（AdaptiveClinicalTrial）、basket试验（篮子试验）、platform试验（平台试验）等新型设计中，受试者可能在中期根据新数据调整治疗（如交叉组、剂量调整），或入组标准动态变化（如新增生物标志物检测），导致分层变量的“时变性”——即入组时的分层变量可能无法反映后续治疗过程中的真实状态。应对策略：1.定义“动态分层变量”与“静态分层变量”：静态变量（如基线分期、基因型）在试验过程中不变，可作为常规分层变量；动态变量（如治疗过程中的影像学缓解、生物标志物变化）需在特定时间点重新评估，并作为后续阶段的分层变量。例如，在platform试验中，受试者入组时按“疾病类型”静态分层，治疗12周后按“是否达到疾病控制（CR+PR+SD）”动态分层，未达控制者换用新方案，并按新的“动态分层变量”调整随机化。挑战三：动态临床试验中的“变量时变性”2.采用“动态分层随机化”算法：通过计算机程序实时更新各组的变量分布，动态调整随机化概率。例如，在basket试验中，不同肿瘤类型（如肺癌、乳腺癌、结直肠癌）共享同一试验药物，若中期发现“肺癌中的EGFR突变患者疗效显著”，则动态增加“EGFR突变状态”在肺癌亚组中的分层权重，确保后续入组的肺癌受试者按突变状态均衡分配。3.预设“分层变量调整”的触发条件：在试验方案中明确界定何时可调整分层变量（如期中分析P<0.1、样本量达到50%、监管机构批准），避免随意调整导致试验偏倚。例如，一项免疫治疗试验预设“当基线PD-L1表达水平与PFS的关联性P<0.1时，可将PD-L1纳入分层变量”，并经独立数据监查委员会（IDMC）审核后执行。05分层变量的质量控制与动态优化：确保分层“有效且可持续”分层变量的质量控制与动态优化：确保分层“有效且可持续”分层变量的选择并非“一选定终身”，需在试验全周期进行质量控制和动态优化，确保分层过程规范、数据准确、策略有效。分层前：通过模拟试验评估分层效能在试验设计阶段，需通过统计模拟（StatisticalSimulation）评估分层变量的合理性与样本量充足性。模拟步骤包括：1.设定参数：基于历史数据设定各分层变量的分布比例（如“65岁以上占30%”“女性占60%”）、治疗效应大小（如HR=0.75）、Ⅰ类错误率（α=0.05）、检验效能（1-β=80%）。2.模拟分层与随机化：按预设的分层变量和比例生成模拟数据，实施分层随机化，计算1000次模拟试验中“成功检测出治疗效应”的比例（即模拟效能）。3.调整分层策略：若模拟效能<80%，可减少分层变量数量、合并亚组（如将“65岁以上”与“65岁以下”合并为“全人群”，仅按“性别”分层），或增加总样本量。例如，一项试验初始计划按“年龄、性别、分期”3个变量分层（8个亚组），模拟显示效能仅65%，后改为仅按“分期”分层（2个亚组），模拟效能提升至85%，最终确定分期为唯一分层变量。分层中：确保数据采集与随机化执行的规范性分层变量的质量控制核心在于“数据准确”和“随机化合规”。1.数据采集标准化：制定分层变量的标准操作规程（SOP），明确定义、测量方法、判断标准和数据录入要求。例如，“疾病分期”需依据国际标准（如AJCC第8版分期系统），并由病理科医师确认；“生物标志物”需在中心实验室检测，避免不同中心因检测方法差异（如IHC抗体clones不同）导致结果判读不一致。2.随机化过程可追溯：采用中央随机化系统（CentralRandomizationSystem），实时记录受试者的分层变量信息、分组结果和随机化时间点，确保数据可溯源。系统需设置“逻辑校验”功能——如当输入的分层变量值超出预设范围（如“性别”输入“未知”）时，自动提示并锁定数据录入，避免错误数据影响分层。分层中：确保数据采集与随机化执行的规范性3.定期监查与稽查：研究监查员（CRA）需定期核查分层变量的原始数据（如病历、检验报告）与电子数据采集（EDC）系统的一致性；独立稽查员可随机抽取10%-20%的受试者，确认分层变量的定义、测量和记录是否符合方案要求。例如，笔者曾参与一项试验，稽查发现某中心将“PS评分2分”误判为“1分”，导致该中心分层偏倚，经核实后对受试者重新分组，避免了数据污染。（三）分层后：通过期中分析与亚组评估优化分层策略分层后并非“高枕无忧”，需通过期中分析和亚组评估验证分层变量的有效性，并动态调整策略。1.期中分析：评估分层均衡性与疗效一致性：在期中分析时，除检验主要终点外，需重分层中：确保数据采集与随机化执行的规范性点评估：-组间均衡性：比较各治疗组在各分层亚组中的基线特征（如年龄、分期、生物标志物），若某变量的组间差异具有统计学意义（P<0.05），提示分层未达到均衡，需分析原因（如数据录入错误、随机化系统故障）并纠正。-亚组疗效一致性：检验不同