真菌治疗指南(2025中国版指南)

真菌治疗指南(2025中国版指南)一、常见致病真菌分类与流行病学特征我国侵袭性真菌病（InvasiveFungalDisease,IFD）的病原体分布呈现显著地域性和人群特异性。念珠菌属仍为最常见的血流感染病原体（占比约50%-60%），其中白念珠菌占比逐年下降（2020年数据约45%），光滑念珠菌（25%）、克柔念珠菌（12%）等非白念珠菌比例持续上升，且光滑念珠菌对氟康唑的原发耐药率已达15%-20%。曲霉属在血液系统恶性肿瘤及造血干细胞移植（HSCT）患者中占比突出（肺部IFD中约60%），以烟曲霉为主（70%），黄曲霉（15%）和土曲霉（10%）次之；值得关注的是，近5年我国部分地区报告烟曲霉对伏立康唑的耐药率从2%升至5%，主要与cyp51A基因TR34/L98H突变相关。隐球菌属感染以新生隐球菌（90%）为主，多见于HIV/AIDS患者（CD4+T细胞＜100/μL）及无基础疾病的免疫功能正常者（约30%）；格特隐球菌主要流行于南方地区（如广东、广西），常导致中枢神经系统以外的播散性感染。毛霉目真菌（根霉、毛霉）感染多见于糖尿病酮症酸中毒（DKA）、创伤及实体器官移植患者，发病率虽低（约占IFD的3%-5%），但死亡率高达50%-70%。肺孢子菌（耶氏肺孢子菌）仍是HIV/AIDS患者（CD4+＜200/μL）及接受高强度免疫抑制治疗患者（如大剂量激素、生物制剂）的重要病原体，近年来非HIV免疫缺陷人群中的感染比例逐渐增加（约占40%）。二、诊断标准与分层评估IFD的诊断需结合宿主因素、临床特征及微生物学/组织学证据，采用“确诊-临床诊断-拟诊”的分层标准：（一）宿主因素1.免疫抑制状态：中性粒细胞减少（＜0.5×10⁹/L持续＞10天）、血液系统恶性肿瘤（尤其是急性髓系白血病）、异基因HSCT（移植后＜1年）、实体器官移植（尤其是肺移植、小肠移植）、长期使用糖皮质激素（＞0.3mg/kg/d泼尼松等效剂量＞3周）、HIV/AIDS（CD4+＜200/μL）、接受生物制剂（如抗TNF-α单抗、CD20单抗）治疗。2.其他高危因素：ICU住院＞7天、中心静脉导管留置＞14天、广谱抗生素使用＞7天、全胃肠外营养、严重烧伤（体表面积＞30%）、糖尿病控制不佳（HbA1c＞8%）。（二）临床特征1.肺部感染：发热（＞38℃）或低体温（＜36℃），伴咳嗽、胸痛、呼吸困难；影像学表现为结节影（直径＞1cm）、晕轮征（早期）、空气新月征（恢复期）或实变影（毛霉感染常见楔形实变）。2.中枢神经系统感染：头痛（持续性加重）、脑膜刺激征（颈项强直）、意识障碍（嗜睡或昏迷），隐球菌感染常伴颅内压升高（＞250mmH₂O）。3.血流感染：发热（对广谱抗生素无反应）、寒战，可伴迁徙性病灶（如眼内炎、肝脓肿）。（三）微生物学与组织学证据1.直接镜检与培养：痰液、支气管肺泡灌洗液（BALF）、血液、脑脊液等标本中检出真菌菌丝（曲霉）、孢子（念珠菌）或酵母（隐球菌）；培养阳性需结合临床判断（如血培养念珠菌阳性可确诊念珠菌血症）。2.血清学检测：-(1,3)-β-D-葡聚糖检测（G试验）：敏感性70%-80%，特异性85%-90%，可提示念珠菌、曲霉、肺孢子菌感染（隐球菌、毛霉无细胞壁β-D-葡聚糖，G试验阴性）；-半乳甘露聚糖检测（GM试验）：BALF标本GM试验诊断曲霉病的敏感性（85%）和特异性（90%）优于血清（分别为60%和75%）；-隐球菌抗原检测（乳胶凝集试验或侧流免疫层析）：脑脊液标本敏感性＞95%，血清阳性提示播散性感染。3.分子检测：实时荧光定量PCR检测血液/体液中真菌DNA（如曲霉的ITS区、念珠菌的28SrRNA基因），适用于早期快速诊断；宏基因组二代测序（mNGS）可同时检测多种病原体，尤其适用于常规检测阴性的疑难病例，但需注意避免污染导致的假阳性。4.组织病理学：经皮肺穿刺、脑活检等组织标本中发现真菌成分（如曲霉的45°分支分隔菌丝、毛霉的无分隔宽菌丝），结合HE、PAS或六胺银染色可确诊。三、治疗原则与药物选择（一）早期经验性治疗对于存在高危因素且临床怀疑IFD的患者（如中性粒细胞减少伴持续发热＞3天，广谱抗生素治疗无效），需尽早启动经验性抗真菌治疗。药物选择需综合考虑感染部位、可能的病原体及当地流行病学：-血流感染或腹腔感染：优先选择棘白菌素类（如卡泊芬净首日70mg，维持50mg/d；米卡芬净100mg/d），覆盖大多数念珠菌（包括光滑、克柔念珠菌）；-肺部感染（中性粒细胞减少/HSCT患者）：首选伏立康唑（负荷剂量6mg/kgq12h×2次，维持4mg/kgq12h），覆盖曲霉及多数念珠菌；若怀疑毛霉感染（如DKA患者鼻窦-脑感染），则选用两性霉素B脂质体（3-5mg/kg/d）；-ICU患者（无明确免疫抑制）：念珠菌血症风险高，经验性使用棘白菌素类（如阿尼芬净首日200mg，维持100mg/d）。（二）目标治疗根据病原学结果调整为针对性治疗：1.念珠菌病：-白念珠菌（对氟康唑敏感）：首选氟康唑（400-800mg/d）；-光滑念珠菌：首选棘白菌素类（如卡泊芬净50mg/d），若对棘白菌素耐药（罕见），可换用两性霉素B脂质体；-克柔念珠菌：天然对氟康唑耐药，直接选用棘白菌素类或两性霉素B脂质体；-念珠菌血症疗程：至血培养转阴后14天，若存在心内膜炎或眼内炎，延长至4-6周。2.曲霉病：-肺曲霉病：首选伏立康唑（维持剂量需通过治疗药物监测（TDM）调整，谷浓度目标1-5.5μg/mL）；若不耐受或耐药（如cyp51A突变），换用伊曲康唑（200mgbid）或泊沙康唑（300mgbid×1天，维持300mg/d）；-中枢神经系统曲霉病：需联合治疗（伏立康唑+棘白菌素类），并延长疗程（至少6-12周）；-毛霉病：首选两性霉素B脂质体（5mg/kg/d），联合外科清创（如鼻窦坏死组织切除），疗程至临床症状缓解、影像学吸收。3.隐球菌病：-隐球菌脑膜炎：诱导期（2周）选用两性霉素B去氧胆酸盐（0.7-1mg/kg/d）联合氟胞嘧啶（100mg/kg/d，分4次），随后巩固期（8周）氟康唑（800mg/d），维持期（6-12个月）氟康唑（200mg/d）；HIV/AIDS患者需长期维持治疗（直至CD4+＞200/μL持续3个月）；-隐球菌肺炎（无中枢受累）：氟康唑（400mg/d）治疗6-12个月，重症患者可短期联用两性霉素B。4.肺孢子菌肺炎（PCP）：-首选复方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP，SMZ15-20mg/kg/d，分3-4次），疗程21天；-不耐受者换用喷他脒（4mg/kg/d）或阿托伐醌（750mgbid）；-中重度患者（PaO₂＜70mmHg或肺泡-动脉氧分压差＞35mmHg）需联合糖皮质激素（泼尼松40mgbid×5天，随后40mgqd×5天，20mgqd×11天）。（三）预防治疗针对极高危人群需进行一级预防：-异基因HSCT受者：移植后3-6个月使用泊沙康唑（300mg/d）预防曲霉及念珠菌感染；-急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征化疗后中性粒细胞减少期：泊沙康唑（300mg/d）或伏立康唑（200mgbid）；-HIV/AIDS患者（CD4+＜200/μL）：SMZ-TMP（1片qd）预防PCP；-实体器官移植受者（如肺移植）：根据中心流行病学选择氟康唑（200mg/d）或泊沙康唑（300mg/d），疗程3-6个月。四、特殊人群管理1.儿童患者：抗真菌药物剂量需按体重调整（如伏立康唑7mg/kgbid），避免使用两性霉素B去氧胆酸盐（肾毒性高）；新生儿（＜28天）首选棘白菌素类（米卡芬净2mg/kg/d），因唑类药物肝代谢未成熟。2.孕妇：仅推荐两性霉素B（B类）用于危及生命的IFD，避免使用唑类（C类，可能致畸）和棘白菌素类（C类，动物实验有胚胎毒性）；哺乳期妇女用药需暂停哺乳。3.老年人：肝肾功能减退，需减少药物剂量（如伏立康唑维持剂量降至3mg/kgbid），并监测血肌酐（CrCl＜50mL/min时避免使用氟胞嘧啶）。4.器官移植受者：注意抗真菌药与免疫抑制剂的相互作用（如伏立康唑可升高他克莫司血药浓度5-10倍），需通过TDM调整免疫抑制剂剂量（他克莫司目标浓度：肾移植5-10ng/mL，肝移植3-8ng/mL）。五、监测与随访1.疗效监测：每3-7天评估临床症状（体温、呼吸频率）、影像学（胸部CT每2周1次）及微生物学指标（血培养转阴、G试验/GM试验滴度下降）；2.药物不良反应监测：-两性霉素B：监测血钾（每周2次）、血肌酐（每周1次），若Cr＞2.5mg/dL需减量或换用脂质体；-伏立康唑：监测肝功能（ALT/AST＞5倍正常上限需停药）及视觉异常（如视物模糊，发生率约30%，多为可逆）；-棘白菌素类：监测胆红素（直接胆红素＞3倍正常上限需调整米卡芬净剂量至50mg/d）；3.长期随访：隐球菌脑膜炎患者需每3个月复查脑脊液（压力、常规、隐球菌抗原）至转阴后1年；曲霉病患者治疗结束后6个月内需定期复查胸部CT，警惕复发。六、耐药性应对策略1.建立全国真菌耐药监测网络（如CHIF-NET），定期发布耐药数据（如念珠菌对氟康唑、棘白菌素的耐药率，曲霉对伏立康唑的耐