神经内分泌肿瘤指南

神经内分泌肿瘤指南神经内分泌肿瘤（NeuroendocrineNeoplasms,NENs）是一类起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身多个器官系统，其中以胃肠道（胃、肠、胰腺）和呼吸系统（肺）最为常见。这类肿瘤的生物学行为差异显著，从惰性生长的低级别肿瘤到高度侵袭性的高级别癌均有涵盖，因此精准的诊断和个体化治疗是改善预后的关键。神经内分泌细胞广泛分布于人体，承担着内分泌调节和神经传导的双重功能，其异常增殖可形成肿瘤。根据2022年世界卫生组织（WHO）最新分类标准，NENs主要分为三大类：神经内分泌瘤（NeuroendocrineTumor,NET）、神经内分泌癌（NeuroendocrineCarcinoma,NEC）和混合性腺神经内分泌癌（MixedAdenoneuroendocrineCarcinoma,MiNEN）。其中，NET为低-中级别肿瘤，组织学表现为细胞形态相对一致、核分裂象少（≤20个/10高倍视野）且Ki-67增殖指数低（≤20%）；NEC为高级别肿瘤，核分裂象＞20个/10高倍视野或Ki-67指数＞20%，包括小细胞癌和大细胞神经内分泌癌；MiNEN则同时包含腺癌和神经内分泌癌两种成分，各成分占比均≥30%。此外，根据原发部位不同，NENs还可细分为胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）、肺神经内分泌肿瘤（L-NENs）及其他部位（如胸腺、肾上腺、皮肤等）的神经内分泌肿瘤，不同部位的肿瘤在临床表现、生物学行为和治疗策略上存在差异。临床表现方面，NENs可分为功能性和非功能性两类。功能性肿瘤因异常分泌生物活性物质（如5-羟色胺、胃泌素、胰岛素、血管活性肠肽等）而出现特征性症状，非功能性肿瘤则因缺乏激素分泌或分泌量不足以引起症状，常因肿瘤增大压迫周围组织或出现转移时才被发现。例如，胰岛素瘤（胰腺NET的一种）主要表现为空腹或运动后低血糖，典型症状包括心悸、出汗、意识模糊甚至昏迷；胃泌素瘤（Zollinger-Ellison综合征）因大量胃泌素分泌导致胃酸过多，表现为顽固性消化性溃疡、腹泻；类癌（多起源于肠道或肺）分泌5-羟色胺、组胺等物质，可引起类癌综合征，表现为阵发性皮肤潮红（面颈部为主）、腹泻、支气管痉挛（喘息）及右心瓣膜病变；血管活性肠肽瘤（VIP瘤）则因VIP分泌过多导致严重水样腹泻、低血钾和胃酸缺乏（WDHA综合征）。非功能性肿瘤早期多无特异性症状，随着肿瘤生长，可能出现腹痛、腹胀、腹部包块（胃肠胰部位）、咳嗽、胸痛（肺部）或黄疸（胆道受累）等表现，部分患者以肝转移为首发症状，表现为肝大、肝功能异常或腹水。诊断需结合临床症状、生物标志物检测、影像学检查及病理活检，其中病理诊断是金标准。生物标志物检测中，嗜铬粒蛋白A（ChromograninA,CgA）是最常用的通用标志物，约80%-90%的NENs患者血清CgA水平升高，其浓度与肿瘤负荷相关，可用于疗效监测和复发预警；神经元特异性烯醇化酶（NSE）在NEC中升高更显著；特定激素检测（如胰岛素、胃泌素、5-羟吲哚乙酸[5-HIAA]）对功能性肿瘤具有定位和定性诊断价值，例如24小时尿5-HIAA升高提示类癌可能。影像学检查需根据肿瘤部位选择，超声（经腹或内镜超声）可用于胰腺、胃十二指肠及直肠NENs的初步筛查；增强CT和MRI对评估肿瘤大小、侵犯范围及转移（如肝转移）具有重要价值；生长抑素受体显像（SomatostatinReceptorImaging,SRI）利用68Ga标记的生长抑素类似物（如68Ga-DOTATATE）进行PET/CT扫描，可检测生长抑素受体（SSTR）阳性的NENs，灵敏度和特异性高达90%以上，尤其适用于小病灶定位和转移灶筛查；对于肺部NENs，胸部高分辨率CT是首选，必要时结合支气管镜检查。内镜检查（胃镜、肠镜、十二指肠镜）可直接观察胃肠黏膜病变并获取组织活检，超声内镜（EUS）还可评估肿瘤浸润深度及周围淋巴结情况。病理诊断需通过活检或手术标本进行，HE染色观察细胞形态（如巢状、小梁状排列），免疫组化检测神经内分泌标志物（突触素[Syn]、嗜铬粒蛋白A[CgA]、CD56）以确认神经内分泌分化，同时通过核分裂象计数和Ki-67指数（标记增殖活跃细胞的比例）进行分级（G1：Ki-67≤2%，核分裂≤2/10HPF；G2：Ki-673%-20%，核分裂3-20/10HPF；G3：Ki-67＞20%或核分裂＞20/10HPF）。对于怀疑遗传性NENs（如多发性内分泌腺瘤病1型[MEN1]、vonHippel-Lindau综合征[VHL]、神经纤维瘤病1型[NF1]）的患者，需进行基因检测，明确致病基因（如MEN1、VHL、RET）以指导家系筛查和治疗。治疗需根据肿瘤的分级、分期（原发部位、大小、浸润深度、淋巴结及远处转移情况）、功能状态（是否分泌激素）及患者整体状况制定个体化方案，多学科团队（MDT）协作是关键。手术治疗是局限性NENs（无远处转移）的首选，目标是达到R0切除（肿瘤完全切除，切缘阴性）。对于胃肠胰NET（G1/G2），手术方式取决于部位：胃NET（多为I型，与自身免疫性萎缩性胃炎相关）＜1cm且无转移者可内镜下切除（如EMR、ESD），≥2cm或G2级需外科手术；小肠NET常合并肠系膜淋巴结转移及纤维化，需切除受累肠段、区域淋巴结及纤维化组织；结直肠NET中，直肠NET＜2cm、G1/G2且浸润深度未达肌层者可内镜切除，否则需外科手术；胰腺NET（pNET）无论功能性与否，≥2cm或G2级建议手术，＜2cm且G1级可密切观察（尤其是老年或合并症多者），手术方式包括胰十二指肠切除术（胰头肿瘤）、胰腺节段切除或剜除术（胰体尾肿瘤）。对于NEC（G3），若为局限性病变（如早期肺小细胞癌），手术可作为辅助手段，但多数NEC发现时已转移，手术仅用于减瘤或缓解症状（如肠梗阻）。药物治疗适用于无法手术的局部进展期或转移性NENs，以及术后辅助/姑息治疗。生长抑素类似物（SSAs）是功能性NENs的基础治疗，通过与SSTR结合抑制激素分泌（缓解类癌综合征、腹泻等症状）并抑制肿瘤生长。奥曲肽长效制剂（LAR）和兰瑞肽缓释制剂（Autogel）是一线选择，对SSTR阳性的G1/G2NET控制症状的有效率＞90%，肿瘤控制率（稳定或缩小）约50%-70%，推荐用于不能手术或术后残留/复发的患者。靶向治疗药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司和多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼。依维莫司适用于进展期pNET（无论功能性）及肺NET，可延长无进展生存期（PFS）；舒尼替尼主要用于晚期pNET，通过抑制VEGF和PDGF受体发挥抗血管生成作用。化疗在NENs中的应用因分级而异：G1/G2NET对化疗不敏感，仅在快速进展或SSAs/靶向治疗失败时考虑，常用方案为链脲佐菌素联合5-FU或多柔比星（针对pNET）；G3NEN（包括NETG3和NEC）对化疗较敏感，NEC（小细胞或大细胞型）首选依托泊苷联合顺铂（EP方案），NETG3（分化相对较好，Ki-6721%-55%）可尝试替莫唑胺联合卡培他滨（CAPTEM方案）或EP方案。肽受体放射性核素治疗（PRRT）利用放射性核素标记的SSAs（如177Lu-DOTATATE）靶向作用于SSTR阳性肿瘤细胞，通过发射β射线杀伤肿瘤，适用于SSTR高表达（68Ga-PET阳性）、进展期G1/G2NET或经SSAs/靶向治疗失败的患者，客观缓解率约20%-30%，疾病控制率＞80%，可显著延长PFS。局部治疗用于控制寡转移灶（如肝转移灶数量≤3-5个）或缓解症状。肝动脉栓塞（TAE）或化疗栓塞（TACE）通过阻断肿瘤血供（联合化疗药物）缩小肝转移灶，缓解因肿瘤负荷过大引起的疼痛、黄疸或肝功能异常；射频消融（RFA）或微波消融适用于直径≤3cm的肝转移灶；立体定向放疗（SBRT）可用于骨转移或脑转移的局部控制。支持治疗贯穿全程，重点在于症状管理和生活质量改善。功能性肿瘤的激素相关症状需针对性处理：类癌综合征患者需避免诱因（如酒精、辛辣食物），SSAs是控制潮红和腹泻的首选，严重腹泻可联合洛哌丁胺；低血糖（胰岛素瘤）需频繁进食或静脉输注葡萄糖，二氮嗪可抑制胰岛素分泌；高胃泌素血症（胃泌素瘤）需大剂量质子泵抑制剂（PPI）控制胃酸分泌。营养支持对合并慢性腹泻、食欲减退或恶病质的患者至关重要，必要时给予肠内/肠外营养。心理干预可帮助患者应对疾病带来的焦虑、抑郁，提高治疗依从性。随访管理需根据肿瘤分级、分期及治疗方式制定个性化计划。对于根治性手术后的G1/G2NET，建议每6-12个月监测血清CgA（或特定激素）及影像学（增强CT/MRI），持续5年；对于转移性或不可切除的G1/G2NET，每3-6个月评估肿瘤标志物和影像学，若疾病稳定可延长至6-12个月；G3NEN（NEC或NETG3）恶性程度高，随访间隔需缩短至每3个月，重点监测转移（如肝、肺、骨）及复发。生长抑素受体显