原发性肝癌指南2025

原发性肝癌指南2025原发性肝癌（PrimaryLiverCancer,PLC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在近年来呈现动态变化趋势。根据2025年最新流行病学数据，全球每年新增病例约90万例，死亡病例约83万例，其中中国占比超过50%，仍是疾病负担最重的国家。随着乙肝疫苗普及、直接抗病毒药物（DAA）广泛应用及代谢性疾病管理水平提升，乙肝病毒（HBV）相关肝癌占比逐渐下降，丙型肝炎病毒（HCV）相关肝癌因存量患者仍处于高发阶段，而非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝癌发病率呈显著上升趋势，预计到2030年将成为我国肝癌首要病因。一、危险因素与致病机制肝癌的发生是多因素、多阶段的复杂过程，主要危险因素可分为感染性、代谢性及环境/遗传因素三类。感染性因素中，HBV感染仍是我国肝癌最主要诱因，约60%-70%的肝癌患者合并HBV感染。HBV通过整合宿主基因组、诱导慢性炎症及肝细胞再生、激活致癌通路（如Wnt/β-catenin、MAPK）等机制促进癌变。HCV虽不整合宿主DNA，但其核心蛋白可诱导氧化应激、抑制凋亡，联合慢性炎症持续损伤肝细胞。代谢性因素包括酒精性肝病（ALD）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及糖尿病。酒精通过代谢产物乙醛直接损伤DNA，同时激活肝星状细胞促进肝纤维化；NAFLD相关肝癌（MAFLC）与胰岛素抵抗、脂毒性（游离脂肪酸堆积）、肠道菌群失调（内毒素入血激活TLR4通路）密切相关，约20%的NASH患者可进展为肝硬化，其中3%-5%最终发展为肝癌。2型糖尿病通过高胰岛素血症（促进细胞增殖）、慢性炎症（IL-6、TNF-α升高）增加肝癌风险，独立于肝脂肪变。环境与遗传因素中，黄曲霉毒素B1（AFB1）暴露（如霉变谷物）通过诱导p53基因249位密码子突变（AGG→AGT）促进癌变，在我国南方及东南亚地区仍为重要协同因素。遗传易感性涉及多个基因多态性，如HLA-DP、MICA基因变异与HBV相关肝癌风险相关；TGF-β1、TNF-α基因多态性可能影响炎症微环境。近年研究发现，肠道菌群失调（如产肠毒素脆弱类杆菌增多）通过代谢物（短链脂肪酸减少、次级胆汁酸增加）破坏肠肝轴稳态，参与肝癌发生发展。二、筛查与早期诊断早期肝癌（肿瘤直径≤5cm，无血管侵犯及转移）患者5年生存率可达70%以上，因此高危人群筛查是改善预后的关键。高危人群定义：①HBV感染者（无论病毒载量）；②HCV感染者；③酒精性或NAFLD相关肝硬化患者；④有肝癌家族史（一级亲属）且合并上述因素者；⑤年龄≥40岁男性或≥50岁女性（尤其合并糖尿病、肥胖者）。筛查方案：推荐每6个月进行血清甲胎蛋白（AFP）检测联合肝脏超声检查。AFP诊断肝癌的界值为≥400ng/mL（持续4周或≥200ng/mL持续8周），但约30%肝癌患者AFP始终正常，需结合其他标志物。新型血清标志物如异常凝血酶原（DCP，PIVKA-II）、高尔基体蛋白73（GP73）及多指标组合（如AFP+DCP+AFP-L3）可提高检出率，2025年指南推荐将DCP（界值≥40mAU/mL）纳入常规筛查组合。影像学诊断：超声发现肝脏占位（≤2cm）时，需行多期增强CT或MRI（肝胆特异性对比剂如钆塞酸二钠）。典型肝癌表现为动脉期强化、门脉/延迟期廓清（“快进快出”）。对于≤2cm病灶，需2种影像学检查均符合典型特征；＞2cm病灶1种影像学符合即可诊断。新兴技术：液体活检技术逐步进入临床，循环肿瘤DNA（ctDNA）中TERT启动子突变、TP53突变及HBV整合位点检测可提高早期诊断敏感性；外泌体miRNA（如miR-21、miR-122）联合蛋白标志物（如VEGF）在小肝癌中显示出潜力。人工智能（AI）辅助影像诊断系统通过自动识别病灶特征（强化模式、边缘清晰度），可将超声漏诊率从15%降至5%以下。三、分期与多维度评估2025年指南采用“肿瘤-肝脏-全身状态-分子特征”四维分期体系，整合BCLC（巴塞罗那临床肝癌分期）、CNLC（中国肝癌分期）及分子分型信息，强调个体化治疗决策。BCLC分期更新：-0期（极早期）：单个结节≤2cm，肝功能Child-PughA级，ECOG评分0分；-A期（早期）：单个结节≤5cm或≤3个结节均≤3cm，肝功能Child-PughA/B级（无门脉高压或轻度），ECOG0分；-B期（中期）：多结节（＞3个）或单个＞5cm，肝功能Child-PughA/B级，ECOG0-1分；-C期（晚期）：门脉主干/分支癌栓、肝外转移或ECOG≥2分；-D期（终末期）：Child-PughC级或多器官功能衰竭。肝功能评估：除Child-Pugh评分外，引入吲哚菁绿15分钟潴留率（ICG-R15）评估肝脏储备功能，ICG-R15＜10%为正常，10%-20%为轻度受损，＞20%为重度受损，直接影响手术切除或消融的可行性。分子分型：基于TCGA（癌症基因组图谱）数据，肝癌可分为增殖型（高表达细胞周期基因，如TP53突变、CTNNB1野生型）和非增殖型（代谢相关，如CTNNB1突变、TP53野生型）。增殖型对系统治疗敏感，非增殖型更易出现肝内转移，需结合局部治疗。HBV相关肝癌常表现为增殖型，合并CDKN2A缺失；NASH相关肝癌多为代谢型，伴PI3K/AKT通路激活。四、治疗策略与优化治疗选择需综合肿瘤分期、肝功能、患者全身状态及分子特征，强调多学科团队（MDT）决策。（一）根治性治疗（0/A期）手术切除：仍是首选，适用于单个结节（≤5cm）或≤3个结节（均≤3cm），肝功能Child-PughA级且ICG-R15≤20%。2025年指南扩大手术指征：对于合并轻度门脉高压（脾脏增大但血小板＞50×10⁹/L）的患者，若余肝体积≥30%（肝硬化患者≥40%），仍可考虑切除。术中采用荧光导航（如吲哚菁绿显影）精准定位肿瘤边界，联合腹腔镜/机器人手术降低创伤，术后5年生存率可达50%-70%。肝移植：适用于符合米兰标准（单个≤5cm或≤3个≤3cm）或扩展标准（如UCSF标准：单个≤6.5cm或≤3个最大≤4.5cm、总直径≤8cm）的患者。近年活体肝移植（LDLT）比例上升，供肝短缺问题部分缓解。术前需评估肿瘤生物学行为（如AFP＞1000ng/mL提示高复发风险），对于AFP显著升高者，建议先予TACE或局部消融降期后再行移植。局部消融：包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）及冷冻消融。适用于单个≤3cm或≤3个≤2cm的结节，尤其肝功能储备差（ICG-R1520%-30%）无法耐受手术者。MWA因升温快、受血流影响小，对靠近大血管的肿瘤（距离＜5mm）疗效优于RFA。立体定向放射治疗（SBRT）作为补充，用于消融后残留或邻近胆管/肠道的病灶。（二）中期肝癌（B期）经导管动脉化疗栓塞（TACE）：仍是标准治疗，推荐使用载药微球（DEB-TACE），通过缓慢释放化疗药物（如多柔比星、表柔比星）提高局部药物浓度，减少全身毒性。2025年指南强调“规范化TACE”：治疗前评估肿瘤血供（DSA显示肿瘤染色程度），栓塞终点为肿瘤血管完全闭塞；间隔周期根据肿瘤反应调整（通常6-8周），最多3-4次。联合治疗：TACE联合局部消融（“冷热水疗”）可提高完全坏死率；TACE联合免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗、替雷利珠单抗）通过“原位疫苗”效应激活抗肿瘤免疫，III期临床试验显示中位无进展生存期（PFS）从5.5个月延长至9.2个月。对于大肝癌（＞10cm），可先予TACE联合靶向治疗（仑伐替尼）降期，待肿瘤缩小后评估手术切除可能（转化治疗）。放射栓塞（SIRT）：使用Y90微球选择性栓塞肿瘤动脉，适用于TACE抵抗（肿瘤血供差、碘油沉积不良）或肝功能Child-PughB级（7-8分）患者，客观缓解率（ORR）可达35%-45%。（三）晚期肝癌（C期）系统治疗：一线方案推荐免疫联合靶向或双免疫联合。IMbrave150研究5年随访数据显示，阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）+贝伐珠单抗（抗VEGF）中位总生存期（OS）达25.4个月，成为HBV相关肝癌首选。对于中国人群，仑伐替尼+帕博利珠单抗（“可乐组合”）ORR达46%，OS21.2个月；双免疫方案（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）在PD-L1阳性患者中OS显著延长（22.7个月vs15.8个月）。二线治疗：瑞戈非尼（RESORCE研究）、卡博替尼（CELESTIAL研究）及雷莫芦单抗（仅AFP≥400ng/mL者）为标准选择。新型药物如多纳非尼（ZGDH3研究）中位OS12.1个月，优于索拉非尼（10.3个月），成为国产优选。分子靶向与精准治疗：针对MET扩增（Capmatinib）、FGFR2融合（Infigratinib）、NTRK融合（拉罗替尼）的靶向药物进入II期临床；KRASG12C突变抑制剂（Adagrasib）在肝癌模型中显示活性。HBV相关肝癌需持续抗病毒治疗（恩替卡韦、替诺福韦），病毒反弹（HBVDNA＞2000IU/mL）与系统治疗耐药相关。（四）终末期肝癌（D期）以支持治疗为主，目标是缓解症状、提高生活质量。疼痛管理遵循WHO三阶梯原则，优先选择口服阿片类药物（如羟考酮）；腹水治疗予限钠（＜2g/d）、利尿剂（螺内酯+呋塞米），顽固性腹水可行腹腔穿刺引流或经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）；肝性脑病需限制蛋白摄入，予乳果糖、利福昔明调节肠道菌群。营养支持推荐高蛋白（1.2-1.5g/kg/d）、高热量饮食，必要时补充支链氨基酸（BCAA）。五、随访与复发管理肝癌根治性治疗后5年内复发率高达70%，规范随访可早期发现复发灶（≤3cm）并争取二次干预。随访方案：治疗后2年内每3个月复查AFP、肝脏超声；2-5年每6个月复查；5年后每年复查。超声发现可疑病灶时，立即行增强CT/MRI或肝穿刺活检。复发处理：单个复发病灶（≤5cm）首选手术切除或消融；多发但局限于一叶