《2025中国临床肿瘤学会再生障碍性贫血诊疗指南》

《2025中国临床肿瘤学会再生障碍性贫血诊疗指南》再生障碍性贫血（AA）是一组因造血干细胞数量减少或功能异常、造血微环境损伤及免疫异常介导的骨髓造血功能衰竭综合征，以全血细胞减少及相应临床症状为特征。本指南聚焦中国人群AA诊疗实践，覆盖非重型AA（NSAA）、重型AA（SAA）及极重型AA（VSAA）的规范化诊断、分层治疗及全程管理，适用于各级医疗机构血液科及相关科室临床医师，旨在通过精准评估、个体化干预及长期随访，改善患者生存质量并降低疾病相关死亡风险。一、诊断标准与分型AA诊断需结合临床表现、实验室检查及排除性诊断，核心依据为2022年国际AA工作组（IAAWG）修订标准：1.血象标准：需满足至少2系细胞减少（如仅1系减少需排除其他疾病），具体为血红蛋白（Hb）男性＜130g/L、女性＜120g/L；中性粒细胞绝对值（ANC）＜1.5×10⁹/L；血小板（PLT）＜100×10⁹/L。SAA需符合ANC＜0.5×10⁹/L、PLT＜20×10⁹/L、网织红细胞绝对值＜20×10⁹/L中至少2项；VSAA在此基础上ANC＜0.2×10⁹/L。2.骨髓象：多部位骨髓穿刺显示增生减低或重度减低（＜25%正常造血细胞），非造血细胞（淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞）比例增高；骨髓活检提示造血组织减少（＜30%），脂肪组织增多，无异常细胞浸润或网状纤维增生。3.鉴别诊断：需排除其他全血细胞减少性疾病，如骨髓增生异常综合征（MDS）（通过骨髓病态造血、染色体核型分析及FISH检测5q-、7q-等异常鉴别）、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）（流式细胞术检测CD55⁻/CD59⁻红细胞及粒细胞克隆，克隆数＞1%可诊断）、免疫相关性全血细胞减少（IRP）（骨髓单个核细胞Coombs试验阳性，血清中存在针对造血细胞的自身抗体）、急性造血功能停滞（多有明确感染或药物诱因，病程自限）及恶性血液系统疾病（如急性白血病，通过骨髓原始细胞比例及免疫表型鉴别）。二、治疗策略治疗需基于疾病分型、患者年龄、合并症及供者资源进行分层决策，目标为快速恢复造血功能、控制并发症并降低克隆演变风险。（一）支持治疗1.成分输血：Hb＜60g/L或伴心悸、气短等缺氧症状时输注红细胞，维持Hb≥70g/L（冠心病患者可放宽至80g/L）；PLT＜20×10⁹/L或有出血倾向（如牙龈出血、鼻出血）时输注血小板，活动性出血时目标PLT≥50×10⁹/L。需避免同种免疫，推荐输注去白红细胞及单采血小板。2.感染防控：中性粒细胞缺乏（ANC＜0.5×10⁹/L）患者需入住层流病房，严格手卫生及环境消毒；发热（体温＞38.5℃）时立即行血培养+药敏，经验性使用广谱抗生素（如头孢哌酮-舒巴坦或碳青霉烯类），若72小时无效需覆盖真菌（如伏立康唑或泊沙康唑）；预防用药推荐口服左氧氟沙星（ANC＜0.5×10⁹/L且预计持续＞7天）及复方磺胺甲噁唑（预防肺孢子菌）。3.铁过载管理：输血≥20单位红细胞后监测血清铁蛋白（SF），SF＞1000μg/L时启动去铁治疗。首选口服地拉罗司（起始剂量20mg/kg/d，根据SF调整），不耐受者改用去铁胺（20-40mg/kg/d，持续皮下输注8-12小时），目标SF＜1000μg/L。（二）免疫抑制治疗（IST）IST为无合适供者的SAA/VSAA及部分NSAA患者的一线选择，核心方案为抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合环孢素（CsA）。1.ATG选择：中国人群推荐兔ATG（r-ATG）2.5-3.5mg/kg/d，静脉滴注5天（第1-5天）；马ATG（h-ATG）10-15mg/kg/d，静脉滴注5天（需皮试，过敏反应风险较高）。用药前需预处理（地塞米松5mg静脉注射，苯海拉明25mg肌肉注射），输注期间监测血压、心率，警惕过敏性休克（发生率约5%）；用药后2周内易发生血清病（发热、皮疹、关节痛），予泼尼松1mg/kg/d（逐渐减量至2周内停用）。2.CsA应用：ATG疗程结束后开始口服CsA，初始剂量3-5mg/kg/d，分2次服用，目标谷浓度（HPLC法）150-250ng/mL（儿童100-200ng/mL）。需监测血肌酐（SCr），若较基线升高＞30%需减量或换药（如他克莫司）；长期使用需定期检测血压、血钾及血镁。3.联合治疗：近年研究证实，IST联合血小板生成素受体激动剂（TPO-RA，如艾曲泊帕）可提高反应率。推荐诊断后尽早加用艾曲泊帕50mg/d（中国人群起始剂量25mg/d，根据PLT调整至最大100mg/d），持续至少6个月。4.疗效预测：治疗前HLA-DR15阳性、骨髓细胞比例＞20%、年龄＜40岁者IST反应率较高（约70%-80%）；治疗后3个月ANC＞0.5×10⁹/L或PLT＞20×10⁹/L提示可能获得持续反应。（三）造血干细胞移植（HSCT）1.适用人群：年龄＜40岁的SAA/VSAA患者，若存在同胞全相合供者（MSD），推荐一线HSCT；无MSD者，年龄＜30岁或IST失败（3个月无反应）可考虑无关供者（UD）或单倍体供者移植。2.预处理方案：MSD移植首选清髓性方案（环磷酰胺50mg/kg/d×4天+兔ATG2.5mg/kg/d×3天）；UD或单倍体移植采用改良方案（氟达拉滨30mg/m²/d×5天+环磷酰胺30mg/kg/d×2天+兔ATG2.5mg/kg/d×4天），降低移植相关毒性。3.移植物抗宿主病（GVHD）预防：标准方案为CsA+甲氨蝶呤（MTX），单倍体移植需联合抗CD25单抗（如巴利昔单抗）或霉酚酸酯（MMF）。急性GVHD（aGVHD）Ⅱ-Ⅳ级发生率约30%-40%，予甲泼尼龙2mg/kg/d治疗，无效者加用抗胸腺细胞免疫球蛋白或JAK抑制剂（如芦可替尼）。4.移植后管理：监测植入证据（供者嵌合率＞95%），血小板植入中位时间14-21天，中性粒细胞植入中位时间12-18天；预防病毒感染（如巨细胞病毒、EB病毒），定期检测DNA载量，阳性者予更昔洛韦或膦甲酸钠；慢性GVHD（cGVHD）发生率约20%-30%，表现为皮肤、口腔、肝脏受累，治疗以糖皮质激素联合CsA为主，必要时加用利妥昔单抗。三、疗效评估与随访1.疗效标准（基于2020年IAAWG修订版）：-完全缓解（CR）：Hb男性≥130g/L、女性≥120g/L，ANC≥1.5×10⁹/L，PLT≥100×10⁹/L，骨髓增生程度正常；-部分缓解（PR）：Hb较基线升高≥30g/L（或脱离输血），ANC≥0.5×10⁹/L，PLT≥20×10⁹/L且较基线升高≥50%；-血液学改善（HI）：单系或多系较基线有临床意义提升（如Hb升高≥20g/L，PLT升高≥20×10⁹/L）；-无效（NR）：未达上述标准。2.评估时间点：IST后每3个月评估1次（第3、6、12个月），HSCT后每1-2个月评估1次（直至1年，之后每3-6个月）。3.长期随访：所有患者需终身随访，重点监测：-克隆演变：每年检测PNH克隆（流式细胞术）、染色体核型（20个分裂相）及FISH（5q-、7q-、20q-等），警惕向MDS或急性髓系白血病（AML）转化（年发生率约1%-2%）；-器官功能：每6个月检测肝肾功能、血糖、血脂（CsA相关代谢异常）；-生活质量：通过EORTCQLQ-C30量表评估心理状态，必要时联合心理科干预。四、特殊人群管理1.儿童AA：年龄＜18岁者，MSD移植为首选（3年总生存率＞90%），无供者时IST联合TPO-RA（艾曲泊帕起始剂量25mg/d），需注意生长发育监测（CsA可能影响身高，建议每3个月测量身高体重）。2.老年AA（年龄＞60岁）：多合并心脑血管疾病，IST时降低ATG剂量（r-ATG2.5mg/kg/d×5天），CsA目标浓度100-150ng/mL，优先选择口服TPO-RA（减少输血依赖）；HSCT仅推荐体能状态良好（ECOG评分≤2）者，采用非清髓预处理方案。3.妊娠合并AA：以支持治疗为主（输注红细胞维持Hb≥80g/L，PLT≥20×10⁹/L），避免使用CsA（可能致畸）及ATG（免疫原性风险）；孕晚期若PLT＜50×10⁹/L，可短期使用静脉丙种球蛋白（0.4g/kg/d×5天）或重组人血小板生成素