妊娠期慢性乙肝的管理和治疗策略

妊娠期慢性乙肝的管理和治疗策略

中国乙肝感染现状LiangX,etal.Vaccine2009;27:6550-6557LiangX,etal.JInfectDis2009;200:39-47目前我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%中国是乙型肝炎的中高流行区其中，5岁以下儿童HBsAg携带率仍有0.96%乙型肝炎病毒传播方式宫内感染胎儿在分娩前在母亲的子宫内即被乙肝病毒所感染产时感染母亲生产过程中，婴儿接触乙肝病毒阳性母亲的血液或体液而被感染产后感染出生后母儿日常生活密切接触中的传播血液传播输血、血制品、微量血液母婴传播HBV由母亲传播给其婴儿性接触传播乙肝是性接触疾病（STD）骆抗先.乙型肝炎：基础和临床联合免疫能完全阻断乙肝母婴传播吗？每年乙肝孕妇约115万例115万*10%10%-15%12-17万例新生儿乙肝母婴传播其中，5岁以下儿童HBsAg携带率仍有0.96%LiangX,etal.Vaccine2009;27:6550-6557LiangX,etal.JInfectDis2009;200:39-47乙型肝炎病毒（HBV）感染的孕期管理很复杂,孕期可诱发肝炎活动，婴儿感染乙肝病毒常常导致慢性化孕妇筛查和新生儿普遍接受联合免疫已大大减少HBV传播率没有联合免疫，出生于HBeAg阳性母亲的婴儿高达90%将成为慢性HBV感染但即使接种HBIG和HBVac，尤其是在高病毒载量和HBeAg阳性的母亲,仍然有较高的垂直传播率背景联合免疫没有HBIG+Vaccine母亲:HBsAg+,HBeAg+62%围产期感染70-90%在6月龄内可能感染HBV Beasley,SeminLiverDis1984;4:113-21.38%没有发生围产期感染(38%中大约90%在4岁前HBsAg阳性) BurkRD,etal,TheJournalofInfectiousDiseases1994;170:1418—23经过HBIG+Vaccine没有HBVac无HBIGHBIG+Vaccine婴儿HBV感染率70-95%28%5%Beasleyetal.AmericanJofEpidemiology1977;105:94-98YaoJLetal.Gut1996;38(suppl2):S37-8StevenCEetal.NEJM1975;292:771-4Ranger-RogezS,etal.ExpertRevAntInfectTher.2004;2:133-145CDC.MMWR2008;57(No.RR-8):1-20.HBVac显著降低HBV的围产期和水平传播12345678024681012HBsAg阳性率(%)0.71.51.27.89.39.51.01.11.31.11.810.710.510.19102.52.51992在1992年和2006年10岁以下儿童的HBsAg阳性率1992、2006

TheseroepidemiologicalsurveyofhepatitisB2006yrs病毒学因素

HBeAg

DNA

其他可能的危险因素

羊膜穿刺术?

先兆流产

先兆早产

基因-HLADRB107,HLA B35,DR3,A0206

垂直传播的危险因素

2005.05-2010.10我院分娩所有HBeAg+母亲（N=1849）1242例纳入607例排除多因素logistic回归分析6-6.99（n=298）7-7.99(n=531)≥

8(n=239)感染例数(n=9)感染例数(n=29)感染例数(n=23)1068例高病毒载量(HBVDNA>6log10copie/mL）感染例数(n=0)<

6(n=174)排除原因:7

例合并HCV感染1例合并HEV感染599例服用抗病毒药HBeAg阳性孕妇分娩婴儿联合免疫失败相关因素母亲不同水平HBVDNA分娩新生儿感染率联合免疫失败率(%)母亲分娩前DNA水平(log10copies/mL)3.02%

4.91%

5.46%

0%

9.62%

各率卡方检验比较P<0.001

实验组:61例婴儿在28-48周龄HBsAg

(+)

病例对照分析研究61例对应母亲分娩情况61例对应母亲分娩情况对照组:61例婴儿在28-48周龄HBsAg

(-)

配对母亲和婴儿基线特征:年龄，孕次，产次，HBeAg滴度,分娩前HBVDNA水平,ALT水平，婴儿出生时情况

HBV垂直传播非病毒因素分析单因素分析结果实验组(n=61)对照组(n=61)OR95%（CI）P脐带异常230.66(0.11-4.07)0.648相对头盆不称10120.80(0.32-2.02)0.638早产350.58(1.32-2.54)0.715胎膜早破12170.63(0.27-1.47)0.288分娩方式择期剖宫产16171.00.839急诊剖宫产13140.98(0.36-2.73)0.979阴道顺产32301.13(0.49-2.64)0.772实验组(n=61)对照组(n=61)OR95%（CI）P产前出血1243.49(1.06-11.5)0.032羊水污染1663.26(1.18-9.02)0.023羊水过少20102.49(1.05-5.90)0.036单因素分析结果研究结论虽然新生儿接受主被动联合免疫,在HBeAg+HBVDNAlevels≥6log10copies/mL的母亲垂直传播仍然会发生。母亲HBVDNA水平是HBeAg+母亲发生垂直传播的独立危险因素。发生产前出血，羊水过少和羊水污染母亲分娩新生儿更容易发生联合免疫失败。母亲有以上危险因素时新生儿需密切关注和长期随访。产前预防母婴传播婴儿出生前我们能做什么？抗病毒治疗阻断孕期的HBV垂直传播所有婴儿接受HBVac(10g)+HBIG(200IU)主要终点:婴儿1岁时HBsAg+次要终点：HBsAb+,HBVDNA+XuWM,etal.JournalofViralHepatitis,2009,16,94–103LAM100mg/day(n=56)安慰剂(n=58)自孕32±2w到产后4wHBsAg+妊娠孕妇HBVDNA

>1000mEq/mL(N=114)服用拉米夫定组婴儿结果改善婴儿在52W时血清学指标,%LAM(n=56)安慰剂(n=59)P值HBsAg+1839.014HBVDNA+2046.003HBsAb+8461.008替比夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝妊娠妇女的疗效和安全性97

没有服用抗病毒药物作为对照组基线孕(20–30)w

137

口服替比夫定

600mg/day*

分娩产后4w产后28w血清HBVDNAHBV-M肝功能安全性，临床随诊/4w血清HBVDNAHBV-M肝功能出生缺陷和安全性相关指标血检HBV-MHBVDNA安全性相关指标血检HBV-MHBVDNA安全性随访阶段234

亚洲妊娠妇女HBeAg+且DNA>7xlog10c/mL依据病人的愿望分配*CHBpatientcontinuedonLtdto28wksGRHan,etal.JournalofHepatology,Volume55,Issue6,December2011,Pages1215–1221替比夫定可以明显降低母亲HBVDNA水平MeanHBVDNA水平

(log10copies/mL)

基线分娩前X2=37.924P<0.001替比夫定组(n=135)对照组(n=94)*ShanghaiKehuaBio-engineeringCo,Ltd,ChinaPCR-basedassay;LLQ=500copies/mL.

P=0.128P<0.001P<0.0018.10

7.98

2.44

7.82DNA检测不到率*

0%0%32.59%(44/135)0%

(%)婴儿HBsAg+伴有或不伴有DNA可测替比夫定组婴儿

(n=135)P<0.001出生时出生后28周随访（灵敏性分析）出生后28周随访（ITT分析*）29.79%9.63%0%7.95%2.22%13.8%对照组婴儿(n=94)7/8813/9428/9413/1350/1323/135*TheprimaryITTanalysesbasedonmissing=failuresP=0.001P=0.001替比夫定明显减少母婴传播安全性母亲AE发生率两组相似（8.89%vs5.32%,p=0.311）孕龄、产后出血、刨宫产例数两组没有统计学差异婴儿在7个月随访期间，接受替比夫定治疗的妇女分娩的婴儿发育正常且无先天畸形GRHan,etal.JournalofHepatology,Volume55,Issue6,December2011,Pages1215–1221替比夫定组(n=135)对照组

(n=94)torχ2P母亲孕龄,天,中位数(范围)277

(239-291)276

(232-293)–0.5370.592产时出血,n(%)23(24.47)19(20.65)0.3870.534剖腹产,n(%)47(50.00)43(46.74)0.1980.656产后ALT波动n(%)*7(5.19)17(18.48)5.0350.025妊娠异常,n(%)7(5.19)5(5.43)0.3120.577母亲安全性*没有因为药物不良反应而终止治疗55例产后4周停用Ltd，其中7例发生ALT波动，DNA水平反弹至治疗前替比夫定组(n=135)对照组

(n=94)torχ2P婴儿性别，男性，n(%)55(57.89)42(45.65)2.8060.094Apgar评分,中位数(范围)10

(9-10)10

(9-10)–1.6630.098畸型,n(%)0(0.00)0(0.00)0.00>0.05出生体重,g,中位数(范围)3300

(1810-4550)3350

(1750-4150)–1.4930.137新生儿体长,cm,中位数(范围)50

(44-55)50

(43-53)–0.5110.610分娩方式,

剖腹产,n(%)47(50.00)43(46.74)0.1980.656婴儿安全性23

妊娠第二孕期和第三孕期

使用替比夫定预防HBV垂直传播

HanGetal.47thEASL;Barcelona,Spain;April18-22,2012.Abst.513.出生时HBsAg阳性率7个月月龄时HBsAg/HBVDNA阳性率

(24/200)(4/75)(8/92)(0/200)(28/92)(0/75)2T开始LdT治疗3T开始LdT治疗对照组

分娩前母亲HBVDNA水平：2T

vs3T

vs对照组（3.68±0.66vs3.87±0.73

vs7.83±0.67log10,P<0.001)出生时及7个月月龄时的HBsAg/HBVDNA阳性率比较替比夫定治疗组275例婴儿均实现HBsAg转阴和HBVDNA检测不到；婴儿7月龄时，对照组8.7%（8/92）婴儿的HBsAg和HBVDNA均为阳性。Telbivudine600mg/day

Baseline20–32weeksofgestationperiodDelivery*4weeksAfterbirthFollow-up**Long-termsafetyfollow-up(1–4years)SerumHBVDNAHBVserologyLiverfunctionSafety,clinicalf/uQ4wks

*NewbornsaregivenHBIG200IUbyinjectionimmediatelyafterbirthandatday15.TheyarealsoinjectedwithgeneticallyengineeredHBvaccine20ug,within12hofbirth,atweek4,andatweek24.FU,follow-up;mo,months;wks,weeks**Corestudyhadacontrolarm(noantiviraltreatment),howeverwithoutanylong-termfollow-up.200PregnantwomenwithHBeAg+andHBVDNA>7log10copies/mLStudyDesign:Single-arm,InterventionalStudyM-IHBVDNAHBVserologyLiverfunctionEfficacyResultsNoneofthe202infantsacquiredHBVinfectionforupto4yearsfollow-upTheblockingofHBVperinataltransmissionwas100%;allinfantshadeffectiveHBsAbSerumHBsAblevelsAgeMean±SD(IU/L)1year552.12±394.892years340.30±336.373years390.86±393.984years184.12±155Pregnantwomen(N=200)treatedwithtelbivudineatthe20–32wkofgestationperiodwereenrolledinthisstudyHeadCircumference

Nodifferencesininfantsborntotelbivudine-treatedmothers(Ref.ChinaorWHOstandards)Meanvaluesoftheheadcircumferencein202infantsinallagegroupsMeanvaluesoftheheightin202infantsinallagegroupsMeanvaluesoftheweightin202infantsinallagegroupsBodyWeight

Nodifferencesininfantsborntotelbivudine-treatedmothers(Ref.ChinaandWHOstandards)SeriousAdverseEventsSAEsininfantsborntotelbivudine-treatedmothersInfants(N=202)SAEs,n(%)18(8.9)Pneumonia8(4.0)Inguinalhernia4(2.0)Diarrhea2(1.0)Tonsillitis1(0.5)Asthma1(0.5)Acutegastroenteritis1(0.5)Herpeticangina1(0.5)Noneoftheseriousadverseevents(SAEs)wererelatedtotelbivudineexposureduringtheirmothers’pregnancyperiodTheSAEsreportedinthetableiscommonlyobservedininfantsborninChinaSafetyResults我院2007年12月至2015年3月总共分娩8374例

围产儿出生缺陷率为0.824%(69/8374)(9/1823)(60/6551)2011年国家卫计委发布：中国围产儿出生缺陷率为0.88-1.53%（监测期限妊娠满28周-出生7天）32中国出生缺陷的状况据卫生部《中国出生缺陷防治报告(2012)》统计，目前我国每年新生儿约为1600万人，出生缺陷发生率约为5.6%，全国每年新增出生缺陷数约90万例，并呈逐年上升趋势。其中，约35%的患儿在出生后死亡，40%的患儿出现终生残疾，不仅终身受到出生缺陷的困扰，还给家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。中国出生缺陷防治形势十分严峻。32在APR*中心注册的不同孕期暴露于LAM,TDF和其他抗病毒药治疗方案的出生缺陷率孕期暴露于抗病毒药LAM治疗方案TDF治疗方案所有抗病毒治疗方案孕早期出生缺陷数/活产婴儿91/308914/606126/4329流行率(95%CI)2.9%(2.4-3.6%)2.3%(1.3-3.9%)2.9%(2.4-3.5)孕中晚期出生缺陷数/活产婴儿121/46315/336145/5618流行率(95%CI)2.6%(2.2-3.1%)1.5(0.5-3.4%)2.6%(2.2-3.0)*DatacollectedJanuary1,1989–July31,2008;APRinterimreportissuedDecember2008疾病预防控制中心登记出生缺陷率=2.72%BrownR,etal.,EASL2009;Oralpresentation#3.替比夫定对E抗原阳性、HBVDNA高载量孕妇妊娠中晚期治疗能有效减少HBV母婴传播，并使孕期肝功能稳定替比夫定治疗孕妇的婴儿4年长期随访中，其生长发育及智能指标与正常儿童相符我们的研究支持对高危孕妇应用替比夫定安全有效Conclusions报告者：Anna.S.F.Lok,MD;美国密歇根大学肝病学家、AASLD乙型肝炎指南主要执笔者2013年11月，AASLD乙型肝炎指南主要执笔者，美国著名肝病学家--密歇根大学AnnaS,F.Lok教授在第64届美国肝病研究学会（AASLD）年会会议中做了《慢性乙型肝炎育龄妇女管理》相关报告，探讨了慢性HBV感染的育龄妇女所面临的种种困扰。指出当这些慢性HBV感染的育龄妇女准备建立家庭时，她们迫切渴望医护人员给予指导和安抚。如何管理育龄期CHB患者？慢性HBV感染育龄妇女和婴儿

的随诊和管理生育前的咨询、评估、制定生育计划孕期的监管孕妇产后随诊婴儿的动态管理和随访心理的关怀生育前的咨询、评估、制定生育计划评估能否妊娠家族史HBsAg(+)时间既往有无肝炎活动既往治疗情况目前肝功能、HBV-DNA的滴度配偶是否感染妊娠期HBV感染的管理孕前、第一孕期检测HBsAg,anti-HBc,anti-HBsHBsAg,anti-HBc,anti-HBs阴性孕妇接受疫苗注射婴儿出生时接受疫苗HBsAg阳性检测HBVDNA定量HBeAg定量妊娠期HBV感染的管理HBsAg阳性既往子女感染否监测是抗病毒治疗（LAM,LTD,TDF）HBVDNA<107to108Copies/mLHBVDNA>107to108Copies/mLHBVDNA>106Copies/mLHBVDNA<106Copies/mL婴儿出生时接受HBIG+HBVVaccine对CHB女性做到计划妊娠HBV-MHBVDNA肝病严重程度合并其他病毒感染情况评估其对妊娠的承受能力及母婴传播的风险。基线评估生育前的咨询、评估、制定生育计划妊娠风险对妊娠的承受能力对婴儿的传染性孕期方案的制定保护肝脏、维持妊娠母婴阻断婴儿的动态管理和随访婴儿HBVm、DNA的动态解读及意义HBsAg、HBeAg、DNA、抗-HBs的消长婴儿联合免疫治疗再干预免疫失败儿童的长期随访抗病毒治疗孕妇及婴儿的登记和随访最终的目标婴儿清除病毒产生保护性抗体母亲（孕妇）安全度过孕期后续的治疗抗病毒治疗至今FDA认证为妊娠B级的抗病毒药物有替比夫定（LdT）和替诺福韦（TDF）鉴于拉米夫定（LAM）在临床应用中的安全性数据不断增加，美国NIH将LAM升为妊娠B级的药物，即妊娠B级药物有LAM、LdT、TDF。妊娠相关情况处理2015中国指南推荐意见2：有生育要求的CHB患者：若有事适应症，应尽量在孕前应用IFN或NAs治疗，以期在孕前6个月完成治疗。在治疗期间应采用可靠避孕措施。（A1）妊娠期间CHB患者：ALT轻度身高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后使用，可以使用TDF或LdT抗病毒治疗（B1).抗病毒抑治疗期间意外妊娠患者：如应用IFN-@治疗，建议终止妊娠（B2）。如应用口服NAs药物，妊娠B级药物（LdT、TDF、LAM），在充分沟通、权衡利弊的情况下，可以继续治疗，可以继续妊娠（A1）妊娠相关情况处理2015中国指南推荐意见2：免疫耐受期妊娠患者：血清HBVDNA高载量是母婴传播的高危因素之一，新生儿标准乙肝免疫预防及母亲有效的抗病毒治疗可显著降低HBV母婴传播的发送率。妊娠中后期如果HBVDNA载量>2*106IU/ml，与患者充分沟通、知情同意的基础上，可于妊娠第24-28周开始给予TDF、LdT或LAM（A1),建议于产后1-3个月停药，停药后可以母乳喂养（C2）。男性抗病毒治疗患者的生育问题：应用IFN-α

治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育，目前尚无证据表明Nas治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育（C2）。47妊娠相关情况处理（2012亚太指南）推荐10-1：对于育龄妇女，尚未怀孕者优先考虑选用基于干扰素的治疗(IA)，在干扰素治疗期间不宜怀孕。怀孕需要治疗的可以用妊娠B级口服药治疗(IIA)。

推荐10-2：为了防止母婴传播，对于HBVDNA>2x106IU/mL的妊娠妇女在妊娠晚期可以用替比夫定(IIA)治疗，替诺福韦也可作为选择之一(IIIA)。2012版亚太肝病学会慢性乙型肝炎防治指南妊娠阶段建议抗病毒药