HER-2变异晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识要点解读（2025版）

HER-2变异晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识要点解读（2025版）适用范围：肿瘤科、呼吸科医生及研究人员编制依据：2025年CSCO指南会专家解读、DESTINY-Lung05研究、国际HER2检测共识一、核心概念与检测规范1.1HER-2变异类型定义HER-2变异主要包括三类，临床意义和治疗策略存在显著差异：变异类型发生率（NSCLC）预后特点治疗响应优先级HER-2突变1-4%早期复发转移风险高，预后差最高（对ADC响应最佳）HER-2扩增2-5%驱动作用较弱，常共存其他驱动基因中等（疗效数据不一致）HER-2过表达10-30%预后不良标志物较低（单抗疗效有限）1.2检测技术要求（2025年更新）首选方法：NGS（下一代测序）一次性检测突变、扩增和融合补充方法：IHC（免疫组化）评估蛋白过表达，FISH验证扩增必检人群：初诊晚期/转移性NSCLC患者检测时机：早期术后患者用于复发风险分层重要提示：HER-2突变与扩增/过表达并非完全重叠，需独立评估二、治疗策略分级2.1一线治疗现状核心共识：目前尚无获批的HER-2靶向一线疗法，化疗±免疫仍是标准方案化疗±免疫疗效数据：HER-2突变患者从免疫治疗获益较低（ORR仅7%）PD-L1表达水平较低（19%vsEGFR突变患者的48.6%）含铂化疗mPFS约5.1个月（远低于ALK/ROS1融合的9.2个月）2025年一线治疗推荐：1.含铂化疗方案（顺铂/卡铂+培美曲塞/紫杉醇）2.MDT模式决策：化疗科、放疗科、胸外科、介入科、病理科多学科协作3.临床试验优先：鼓励参加HER-2靶向药物一线研究（如ADC联合化疗/TCK）4.不推荐TKI单药：阿法替尼等泛HER-TKI因疗效低（ORR19%）已从指南移除2.2后线治疗重大更新（2025核心）（1）德曲妥珠单抗（T-DXd）上调为一级推荐关键研究：DESTINY-Lung05中国桥接研究研究设计：HER-2突变晚期NSCLC后线治疗（≥2线）核心数据：ORR：58%（独立评审）mPFS：有望超过12个月（最终数据待成熟）批准状态：已获NMPA批准用于HER-2突变后线治疗指南级别：CSCO指南上调为I级推荐（2025年更新）（2）国产ADC药物新选择维迪西妥单抗（RC48）：在HER-2过表达/突变NSCLC后线治疗显示疗效SHR-A1811：I/II期研究正在进行中定位：T-DXd不可及或耐药后的替代方案（3）HER-2选择性TKI新增推荐2025指南新增两款高选择性HER-2TKI：吡咯替尼（Pyrotinib）：II期研究ORR30%，mPFS6.9个月波齐替尼（Poziotinib）：II期研究ORR27.8%临床定位：作为ADC耐药后的选择三、精准治疗路径3.1HER-2突变患者治疗流程关键数据对比：T-DXd（DESTINY-Lung01）：ORR55%，mPFS8.2个月吡咯替尼：II期ORR30%，mPFS6.9个月，OS14.4个月3.2HER-2扩增/过表达患者治疗策略ADC疗效低于突变患者：DESTINY-Lung01中ORR仅24.5%，mPFS5.4个月不推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗：ORR仅13%，临床价值有限T-DM1疗效不一致：部分研究ORR44%（小样本），日本研究无效2025共识：扩增/过表达患者首选参加临床试验，或按驱动基因阴性NSCLC治疗四、耐药机制与应对策略4.1已知耐药机制1.IGFR-1扩增：继发耐药常见机制（占20-30%）2.HER-2表达丢失：需重新活检确认3.下游信号通路激活：PI3K/AKT/mTOR通路突变4.ADC耐药：药物外排泵上调、溶酶体功能改变4.22025年探索热点（1）ADC联合策略TKI+ADC：探索协同增效，延缓耐药（临床前显示潜力）ADC+免疫：DESTINY-Lung03研究进行中（T-DXd+帕博利珠单抗）ADC+化疗：增强旁观者效应，克服肿瘤异质性（2）双特异性抗体埃万妥单抗（EGFR/c-Met双抗）：对合并MET扩增的耐药患者可能有效（3）新型ADC研发HER-3靶向ADC：针对泛HER耐药机制（Patritumabderuxtecan）双特异性ADC：EGFR-HER-3、HER-2-Met等双靶点ADC4.3安全性管理T-DXd相关间质性肺炎：发生率为10-15%，需密切监测分级管理：1级：暂停用药，激素治疗恢复后可继续2级：永久停药，积极激素治疗2025年更新要点推荐级别关键证据检测NGS为首选，IHC/FISH补充；

区分突变/扩增/过表达必须检测DESTINY-Lung05一线化疗±免疫；强烈推荐临床试验II级ORR仅7%后线（突变）T-DXd为I级推荐（基于中国数据）I级ORR58%后线（扩增）首选临床试验，或按无驱动基因治疗III级ORR24.5%TKI选择吡咯替尼、波齐替尼为ADC后选项II级ORR30%MDT模式必须多学科讨论，尤其局部治疗决策强烈推荐寡转移处理监测频率：每3-4周胸部CT评估六、临床实践关键提示6.1必须避免的误区1.HER-2变异"一刀切"：突变与扩增的治疗策略截然不同2.免疫治疗过度使用：HER-2突变患者免疫获益低，需慎用3.忽视检测：不允许仅凭IHC2+/3+启动抗HER-2治疗4.延迟后线治疗：HER-2突变患者应尽早使用T-DXd6.2特殊人群管理脑转移患者：T-DXd有中枢活性（颅内ORR50%），优先考虑寡转移患者：MDT评估局部放疗或手术的时机（全身治疗+局部巩固）老年/体弱患者：ADC单药耐受性优于化疗，但需监测肺毒性6.3监测与随访疗效评估：每6-8周影像学评估，关注早期应答安全性：T-DXd治疗期间每3-4周监测肺功能再活检：耐药后尽可能二次活检明确机制免疫监测：不推荐TMB和PD-L1作为疗效预测标志物七、未来展望（2025-2026）1.一线治疗突破：期待ADC联合方案III期数据（DESTINY-Lung04）2.新靶点探索：针对HER-2不同突变亚型（YVMA、G778_P780dup）的精准药物3.生物标志物：寻找ADC疗效预测标志物（如HER-2表达水平阈值）4.辅助治疗：探索HER-2突变早期患者术后靶向治疗价值（ADAURA模式）5.液体活检：ctDNA监测在耐药预警中的应用附录：常用缩写对照缩写全称中文ADCAntibody-DrugConjugate抗体药物偶联物NSCLCNon-SmallCellLungCancer非小细胞肺癌NMPANationalMedicalProductsAdministration国家药品监督管理局CSCOChineseSocietyofClinica