产品共线风险评估方案

-产品共线风险评估报告

工艺员起草/日期

设备员起草/日期

车间主任审核/口期

设备部经理审核/日期

质保部QA审核/日期

创造部总监审核/日期

质保部总监审核/日期

总经理批准/日期

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-产品共续风险评估报告「R-HC-6--26002-F-13彳自一版/F

目录

1.评估侬....................................................................4

2评估目的.....................................................................4

3.评估依据....................................................................4

4.评估小组....................................................................4

5.产品信息....................................................................5

6.生产共用设备评估..........................................................8

7.共用设备生产清洗验证评估.................................................8

8.生产共线潜在风险分析....................................................13

9.评估总结论...............................................................18

2/30

3/30

1.评估概述

1.1—现有A、B、C3个生产品种。

1.2评估共分三个部份：

1.2.1生产用设备评估：对生产共用设备进行评估，确定共用设备能够满足该品种

生产要求。

1.2.2设备清洗评估：对各产品间生产共用设备的清洗进行评估，确定清洗后的设

备能满足各品种生产要求，不会产生交叉污染。

1.2.3生产过程风险评估：对生产过程中潜在的风险因素进行分析评估，确定通过

相关控制措施能将风险降至最低。

2.评估目的

通过对A、R、C3个生产品种共线风险评估，证明A、R、C3个产品相互之间产生影

响；同时对生产过程中潜在的风险因素进行分析评估，通过相关控制措施将风险降

至最低。

3.评估依据

药品生产质量管理规范

ICHQ9风险评估管理

EUGMP附录20质量风险管理要求

本公司标准操作规程

4.评估小组

4.1评估领导小组

小组成

职责人员

员

组长评估报告的批准总经理

组员评估报告的审核创造部总监、质保部总监、车间主任、

4/30

设备部经理

4.2评估实施小组

小组成

职责人员

员

组长评估报告的审核车间主任、质保部QA

组员评估报告的起草、实施车间管理人员、QA

5.产品信息

5.1产品概述

5.1.1品名：A

5.L2化学名:双环［4.2.0］辛-2-烯-2-竣酸

5.1.3份子式：5.1.4结构式：

5.1.5份子量：5.1.6性状：应为微黄色至黄色结晶性粉末；有微臭。应在O.lmol/L

磷酸盐缓冲液中略溶，在水、乙醇、乙醴中不溶。比旋度应为-58°~-66°。

5.1.7酸度：pH值应为2.5~4.5。

5.1.8作用及用途：口服头抱类抗生素。

5.2.1品名：C

5.2.2化学名：（

5.2.4结构式：

5.2.5份子量：557.61

5.2.6性状：应为类白色至淡黄色结晶型粉末；无臭；味苦

5.2.7作用及用途：

5/30

5.3.1品名：B(Cefcapenepivoxilhydrochloride)

5.3.2化学名：7p-［(Z)-2-(2-氨基-1,3-/嗖-4-基)戊-2-烯酰胺基］-3-(氨基甲

酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-甲酸2,2-二甲基为酰氧甲

基酯盐酸盐

5.3.3份子式：CHN0SHC1.H0

23295822

5.3.4结构式：

•HC1・H0

2

5.3.5份子量：622.11

5.3.6性状：白色或者淡黄色结晶性粉末。有微微的特殊气味，极易溶于二甲基甲

酷

胺和甲醇，略溶于乙醇，微溶于水。

5.3.7作用及用途：抗生素类药。

5.4生产共用设备一览表

序设备编

名称型号生产品种岗位备注

号号

搪玻璃反B7位缩合化工

11000LRE-01

应釜A取代区

搪玻璃反A脱保护

化工

22000LRE-04

应釜C缩合区

搪玻璃反

化工

32000LRE-05A取代、水解

应釜区

搪玻璃反

化工

42000LRE-06A环合、保护

应釜区

RE-07氯代化工

5搪玻璃反2000LA

6/30

区

应釜C缩合

搪玻璃反A精制

化工

6300LRE-09

区

应釜C精制

搪玻璃反

7位缩合、4位缩合、化工

7500LRE-14B

区

应釜脱保护

搪玻璃反A氯代

化工

82000LRE-15

区

应釜C取代

搪玻璃反A缩合T

化工

92000LRE-16

区

应釜C纯化

B

搪玻璃反碘代、4位缩合

化工

102000LRE-17A缩合-2

应釜区

C纯化

精制析晶A精制

洁净

11WOOLRE-18

精制区

釜C

搪玻璃反

化工

12200LRE-19C保护、碘代工序

应釜区

搪玻璃反

水解、4位缩合、脱保化工

13500LRE-20B

应釜护区

搪玻璃反

碘代、4位缩合、脱保化工

14200LRE-21B

应釜护区

热风干燥C缩合、纯化

化工

15CT-C-0DE-01

箱B7位缩合区

7/30

真空干燥

化工

16FZG-15DE-05A缩合T、脱保护

箱区

精制

真空干燥B

洁净

17FZG-非DE-06C精制

箱区

A精制

真空干燥B水解、4位缩合、成盐

化工

18FZG-15DE-08

箱A缩合-2区

7位缩合、4位缩合、

B

成盐化工

19离心机PSB800CT-01

缩合T、缩合-2、脱区

A

保护

化工

20离心机PSB1000CT-03A环合、保护、水解

区

旋转蒸发B脱保护

R2002K-1化工

21EV-02

碘代区

器(E)C

6.生产共用设备评估

6.1评估原因

—现有A、B、C3个生产品种存在设备共用，因此，需要对生产共用设备进行确认，

以确定设备能满足A、B、C3个生产品种生产要求，各设备性能评估详见下列设备验

证信息表中验证文件。

6.2设备验证信息表

序设备

设备名称验证文件名称验证文件编号

号编号

1000L搪玻璃反应釜系统再验

搪玻璃反

1RE-01VR-HC-6--24000-F-1303

应釜证报告

2搪玻璃反RE-042000L搪玻璃反应釜系统再验VR-HC-6--24023-F-1102

8/30

应釜证报告

搪玻璃反搪玻璃反应釜设备再验证报

3RE-05VR-HC-6-—24003-F-1203

应釜告（RE-05）1

搪玻璃反搪玻璃反应釜设备再验证报

4RE-06VR-HC-6-—24004-F-1303

应釜告（RE-06）1

搪玻璃反2000L搪玻璃反应釜系统再验

5RE-07VR-HC-6--24024-F-1102

应釜证报告

搪玻璃反搪玻璃反应釜设备再验证报

6RE-09VR-HC-6-—24013-F-1303

应釜告（RE-09）1

搪玻璃反

7RE-14反应釜验证报告VR-6--20045-E-1001

应釜

搪玻璃反2000L搪玻璃反应釜系统再验

8RE-15VR-HC-6--24027-F-1102

应釜证报告

搪玻璃反2000L搪玻璃反应釜系统再验

9RE-16VR-HC-6--24028-F-1102

应釜证报告

搪玻璃反2000L搪玻璃反应釜系统再验

10RE-17VR-IIC-6-—24029-F-1102

应釜证报告

精制析晶精制析晶釜设备再验证报告

11RE-18VR-HC-6--24014-F-1303

釜（RE-18）1

搪玻璃反

12RE-19反应釜验证报告VR-6--20035-E-0901

应釜

13搪玻璃反RE-20反应釜验证报告VR-6--20046-E-1001

9/30

应釜

搪玻璃反

14RE-21反应釜验证报告VR-6--20047-E-1001

应釜

热风干燥

15DE-01热风循环干燥箱再验证报告VR-HC-6--24031-F-1102

箱

真空干燥真空干燥箱再验证报告

VR-HC-6-—24012-F-1303

16DE-051

箱(DE-05)

低温真空干燥箱系统再验证

真空干燥

17DE-06报告VR-HC-6--24017-F-1203

箱

(DE-06)

真空干燥FZG-15真空干燥箱再验证报

18DE-08VR-HC-6--24001-F-1202

箱告(DE-08)

平板式离心机设备再验证报

19离心机CT-01VR-HC-6--24008-F-1304

[(CT-01)1

LB1000平板密闭离心机设备

20离心机CT-03VR-IIC-6-—24026-F-1202

再验证报告(CT-03)

旋转蒸发

21EV-0220L旋转蒸发器再验证报告VR-HC-6-—24032-F-1102

器

6.2上述设备均进行了设备验证，设备性能能够达到产品生产过程中工艺要求的设

备参数范围。

6.3结论:

10/30

结论人/日期:审核人/日期:

7.共用设备生产清洗验证评估

7.1评估原因

同一设备生产的同产品不同中间体以及不同产品都需做清洗验证，需要对生产结束

后设备的清洗效果进行评估，确保不会产生交叉污染。

7.2车间生产品种及其批量等信息

7.2.1A产品批量信息

序最小批量含碳在清洗溶剂中的

产品名称份子量清洁溶剂

号（kg）数溶解性

2%氢氧化钠

1A中间体①354.0159.146易溶

溶液

2%氢氧化钠

2A中间体②383.2193.586易溶

溶液

2%氢氧化钠

3A中间体③150.0215.237易溶

溶液

2%氢氧化钠

4A中间体④362.4699.8645易溶

溶液

5A中间体⑤313.2671.80432%氢氧化钠易溶

11/30

溶液

2%氢氧化钠

6A中间体⑥128.4880.0452易溶

溶液

2%氢氧化钠

7A中粗品63.2395.4214易溶

溶液

2%氢氧化钠

8A成品58.0395.4214易溶

溶液

7.2.2C产品批量信息

序最小批量含碳在清洗溶剂中的

产品名称份子量清洁溶剂

号(kg)数溶解性

2%氢氧化钠

1C中间体①11.73318.0512易溶

溶液

2%氢氧化钠

2C中间体②8.4427.4615易溶

溶液

2%氢氧化钠

3C中间体③6.0258.066易溶

溶液

2%氢氧化钠

4C中间体④10.3557.6121易溶

溶液

2%氢氧化钠

5C粗品7.15557.6121易溶

溶液

6C成品6.5557.61212%氢氧化钠易溶

12/30

溶液

7.2.3B产品批量信息

序最小批量含碳在清洗溶剂中的

产品名称份子量清洁溶剂

号(kg)数溶解性

B碘代甲基特戊2%氢氧化钠

113.5242.066易溶

酸酯溶液

2%氢氧化钠

2B羟酸9.75230.18易溶

溶液

2%氢氧化钠

3B7-位物20.3553.522易溶

溶液

2%氢氧化钠

4B4-位物8.1667.628易溶

溶液

2%氢氧化钠

5B游离碱4.5567.523易溶

溶液

2%氢氧化钠

6B粗品4.5622.1123易溶

溶液

2%氢氧化钠

7B成品4.05622.1123易溶

溶液

7.3设备清洗评估

参照验证指南，清洗水的TOC为10X106时，可以确认设备清洗干净，故通过计算

各产品允许的残留限度，并及清洗水的T0C值进行比较，确定木次验证的合格标准。

13/30

7.3.1活性残留评估：

a.活性残留限度L：10ppm

1

b.活性残留限度L

2

C.据验证指南“原料药中的单个未知杂质的含量限度应不大于0.1%",故设备中

总残留物限度;最小批产量X0.1%。

d.活性残留允许限度计算公式：

L二(最小批产量X0.1%X碳原子量X含碳数)/(份子量X清洗溶剂量)

2

C.根据以上各项的评估结果，取最小值作为清洗验证的合格标准。

7.3.2评估结果：活性残留计算结果L及L(10ppm)的比较

21

待清洗产品TOC合

清洗格

下批产品TOC限值

设备剂标准

产品名称最小批量L2(ppm即

编号含C数份子量体积(ppm

SBS(mg)mg/L)

(L)即

mg/L)

A中间体①6159.14320.3

RE-0120.3X10650010

B7-位物22553.519.4

C中间体②15427.463.5

RE-048.4X1010003.5

A粗品14395.423.5

A中间体①6159.14131.7

RE-05291.2X106100010

A中间体⑤43671.8223.7

A中间体③45699.8658.5

RE-06150X106100010

A中间体④7215.23115.7

C中间体②15427.463.5

RE-078.4X10610003.5

A中间体②6193.58142.5

A14395.4218.4

RE-096.5X10615010

C21557.6119.5

RE-14B7一位物4.5X10622553.52508.68.6

14/30

B4一位物28667.69.1

B游离碱23567.58.8

C中间体④21557.614.6

RE-1510.3X10610003.8

A中间体②6193.583.8

C粗品21557.613.2

RE-167.15X10610003.0

A中间体⑥52880.045.0

C中间体⑤21557.613.2

B4-位物28667.603.6

RE-177.15X10610002.1

B碘酯6242.062.1

A中间体⑥52880.0491.0

A14395.425.5

RE-186.5X1065005.5

C21557.615.8

C中间体①12318.0527.2

RE-196.0X10.110010

C中间体③6258.0616.7

B羟酸8230.17.5

一位物

RE-20B44.5X1828667.62509.17.5

B游离碱23567.58.8

B碘代甲基特戊

6242.0613.4

酸酯

RE-21B4-位物4.5X10628667.610022.610

B游离碱23567.521.9

B7-位物22553.534.1

DE-018.4X10610010

C中间体②15427.4630.1

15/30

C粗品21557.6132.31

A中间体⑥52880.04448.1

DE-0563.2X10610010

A中间体⑦14395.42268.5

A14395.4234.4

DE-06C6.7X10621557.615036.610

B23622.1135.9

B羟酸8230.118.8

B4-位物28667.622.6

DE-08B粗品4.5X10623622.1110020.010

A中间体⑥125231.9

B7一位物22553.521.5/43.0

B4-位物28667.622.6/45.3

CT-01B粗品4.5X10c23622.1110020.0/40.010

A中间体⑥52880.0432.0/63.8

A中间体⑦14395.4219.1/38.2

A中间体③7215.23585.4

CT-03A中间体④150.0X10645699.861001157.310

A中间体⑤43671.801152.1

B游离碱23567.5218.9

EV-024.5X1061010

C中间体③6258.06125.5

上述数据已将各产品的TOC限值及合格标准列出，下表中将各产品在各自的共用设

备的清洗水检查结果进行分析:

TOC

TOC限合格

值标准

设备检测结果是否符数据来源设备清洗验

产品名称L2(ppm(ppm

编号(mg/L)合标准证报告的文件编号

即即

mg/L)mg/L

)

A中间体2.035/2.04■是口VR-HC-6--25003-F-

RE-01320.310

①9/2.050否12031

16/30

2.369/2.36

■是口

B7-位物19.4VR-6--20220-E-1001

2/3.074否

C中间体

2.134/1.92■是口

3.5VR-6-—20220-E-0901

6/1.524否

RE-04②3.5

1.715/1.74□VR-HC-6—-25014-F-1

A粗品3.5

1/1.730否203

A中间体2.042/2.05■是口

131.7

①3/2.040否VR-HC-6—-25000-F-

RE-0510

A中间体2.070/2.08■是口1205

223.7

⑤3/2.083否

A中间体1.761/1.76■是口

58.5

③3/1.761否VR-HC-6—-25018-F-1

RE-0610

A中间体2.348/2.15■是口202

115.7

④0/2.404否

C中间体2.398/1.85■是口

3.5VR-6--20221-E-0901

②0/1.775否

RE-073.5

A中间体2.084/2.01■是口VR-HC-6—-25001-F

142.51

②9/2.064否1204

2.153/2.39■是口VR-HC-6--25008-F-l

A18.4

4/2.360否205

RE-0910

2.581/1.85■是口VR-6-20053-E-090

C19.52

6/2.294否3

2.436/3.30■是口

B7-位物8.6

8/3.370否

2.504/2.67■是口

RE-14B4-位物9.18.6VR-6--20221-E-1001

8/3.461否

3.650/4.14■是口

B游离碱8.8

1/2.660否

1.860/1.58■是口

C中间体④4.6VR-6-—20224-E-0901

6/1.523否

RE-15A中间体3.8

2.334/2.32■是口V