2025年有机合成工(高级工)理论考试题库及答案

2025年有机合成工(高级工)理论考试题库及答案一、有机合成基础与反应机理1.（单选）下列哪种试剂在78℃下可将环己酮还原为环己醇，且不会引起羰基α位差向异构化？A.NaBH₄/MeOHB.LiAlH₄/Et₂OC.LSelectride/THFD.RedAl/甲苯答案：C解析：LSelectride（三仲丁基硼氢化锂）位阻大，低温下从位阻小的一面迅速递氢，动力学控制，α位质子不被攫取，故无异构化。NaBH₄/MeOH体系温度升高后易差向异构；LiAlH₄活性过高，易引发烯醇化；RedAl对α氢有较强碱性，亦产生差向异构。2.（多选）关于Swern氧化，下列叙述正确的是A.二甲亚砜先被草酰氯活化生成活性硫鎓盐B.反应过程放出CO₂与CO气体C.加入Et₃N后发生β消除生成醛酮D.若温度高于50℃，产物醛易过度氧化为酸答案：A、C解析：Swern氧化两步：草酰氯与DMSO生成氯代硫鎓盐（A正确），随后醇进攻形成烷氧基硫鎓盐；Et₃N夺质子后发生β消除得羰基化合物（C正确）。放出的是CO₂与CO（B错误，仅CO₂）；温度高时副产物是甲基硫醚而非过度氧化（D错误）。3.（填空）完成下列转化，写出关键中间体结构（不需写机理）：苯乙酸→（SOCl₂）→________→（CH₂N₂,Et₂O）→________→（hν,Δ）→1茚酮答案：苯乙酰氯；苯乙酰重氮甲烷（重氮酮）解析：SOCl₂将酸变酰氯；CH₂N₂发生亲核取代得重氮酮；光照加热发生Wolff重排，插入邻近芳环形成1茚酮。4.（判断）在Pd(PPh₃)₄催化下，芳基重氮盐与丙烯酸乙酯的Heck反应属于氧化加成迁移插入β氢消除序列，催化循环中Pd(0)被再生。答案：正确解析：重氮盐先氧化加成给Pd(0)得ArPd(II)，随后配位、迁移插入、β氢消除得产物，Pd(II)被碱还原为Pd(0)完成循环。5.（简答）为何在Suzuki偶联中常加入K₃PO₄·nH₂O而非K₂CO₃？请从碱的溶解度与硼酸络合角度说明。答案：K₃PO₄·nH₂O水溶性好，pH≈12.5，能持续提供OH⁻使硼酸形成硼酸酯负离子[B(OR)₃OH]⁻，该负离子转金属速率快；K₂CO₃在甲苯/水两相中溶解度低，局部pH不足，导致转金属慢、副产物多。此外PO₄³⁻对Pd无配位毒化，而CO₃²⁻易与Pd配位降低活性。二、立体化学与手性控制6.（单选）下列哪种催化剂可在0℃、1atmH₂下将(E)2苯基丁2烯酸不对称氢化为(R)2苯基丁酸，ee>95%？A.RhDIPAMPB.RuBINAPC.IrSegPhosD.PdTaniaphos答案：B解析：RuBINAP体系对α,β不饱和酸具有优异的面选择性，低温下即可高ee得到R构型酸；RhDIPAMP对烯酰胺效果好，对不饱和酸ee低；IrSegPhos需高压；PdTaniaphos对双键异构敏感。7.（多选）使用CoreyBakshiShibata（CBS）催化剂还原酮时，下列因素可提高对映选择性的是A.降低反应温度至30℃B.增加硼烷用量至3eqC.在催化剂中加入3,5双(三氟甲基)苯基取代基D.采用邻位带甲氧基的芳酮答案：A、C解析：低温减慢非催化背景反应（A正确）；吸电子芳基增强催化剂Lewis酸性，提高面区分（C正确）；硼烷过量会加剧非催化路径（B错误）；邻甲氧基与催化剂无额外氢键作用，ee无明显提升（D错误）。8.（填空）在Sharpless不对称双羟基化（ADmixβ）中，配体为(DHQD)₂PHAL，若将底物由苯乙烯改为α甲基苯乙烯，主要产物二醇的绝对构型为________。答案：R解析：ADmixβ含(DHQD)₂PHAL，按“northwest”规则，苯乙烯得R；α甲基苯乙烯甲基位于re面，位阻增大，仍优先从si面进攻，故构型保持R。9.（判断）Evans辅基诱导的羟醛缩合中，若将辅基由噁唑烷酮改为噻唑烷酮，syn/anti选择性会下降，因为硫原子降低了羰基氧与烯醇氧的氢键有序性。答案：正确解析：硫原子体积大、电负性低，削弱六元环椅式过渡态氢键，导致面选择性下降，syn/anti比例降低。10.（综合）设计一条以丙酮为唯一碳源、合成(S)3羟基3甲基2丁酮的路线，要求使用生物催化步骤并标明酶种、辅酶及转化率。答案：步骤1：丙酮→丙酮酸（生物氧化，酶：丙酮酸脱氢酶复合体，辅酶：TPP、FAD、NAD⁺，转化率>90%）步骤2：丙酮酸→(R)乳酸（乳酸脱氢酶，NADH，转化率95%）步骤3：(R)乳酸→丙酮醛（L乳酸氧化酶，O₂，H₂O₂，转化率88%）步骤4：丙酮醛+乙酰CoA→(S)3羟基3甲基2丁酮（醛缩酶，ALDOLASE，辅酶：无，立体选择性>99%，转化率85%）总收率：0.90×0.95×0.88×0.85≈64%，ee>99%。解析：利用高立体选择性醛缩酶，以乙酰CoA为亲核试剂，丙酮醛为受体，形成叔醇并保留(S)构型；辅酶A可在后续步骤中循环再生。三、官能团保护与脱保护11.（单选）在含有伯醇、仲醇、酚、羧酸的多官能团分子中，优先保护酚羟基的最佳条件是A.TBSCl,imidazole,DMF,25℃B.MOMCl,DIPEA,DCM,0℃C.BnBr,K₂CO₃,DMF,80℃D.Ac₂O,DMAP,Py,25℃答案：C解析：酚酸性大，在弱碱K₂CO₃下与BnBr选择性生成苄醚，伯仲醇不反应；TBSCl优先与伯醇；MOMCl需强碱易酰化羧酸；Ac₂O对酚、醇、酸均乙酰化，无选择性。12.（多选）下列脱保护条件中，可温和脱除TBS醚而不影响苄醚的是A.TBAF,THF,0℃B.HF·Py,THF,0℃C.PPTS,EtOH,55℃D.CsF,DMF,80℃答案：A、B解析：TBAF与HF·Py均选择性断裂SiO键，BnO键稳定；PPTS酸性弱，需高温，易导致苄醚氢解；CsF需高温，易引发Bn⁺重排。13.（填空）写出保护羧酸为2(三甲基硅基)乙酯（TMSE）的通用结构式：________，并给出一种脱保护试剂：________。答案：RCOOCH₂CH₂SiMe₃；TBAF或CsF解析：TMSE酯对酸碱稳定，氟离子β消除断裂CSi键，释放乙烯与羧酸，条件温和。14.（判断）在FmocSPPS中，用20%哌啶/DMF脱除Fmoc时，若肽链含Trp，需加入0.1MHOBt以防止Trp侧链烷基化。答案：正确解析：哌啶强亲核，易与Fmoc产生的二苯富烯加成，生成烷基化副产物；HOBt作为添加剂可捕获富烯，保护Trp吲哚环。15.（简答）为何在糖化学中常用对甲氧基苄基（PMB）而非苄基（Bn）保护羟基？请给出两条理由并附实验数据对比。答案：1.电子效应：PMB的甲氧基提高苄醚氧电子密度，使其在DDQ氧化下更易断裂，可在1eqDDQ、DCM/H₂O（100:1）、0℃、15min内定量脱除，而Bn需氢解（H₂,Pd/C,12h）。2.空间位阻：PMB体积大，对糖环1,2顺式二醇可形成“远程参与”，提高糖苷化α选择性。实验：葡萄糖供体保护PMB，NIS/TMSOTf促进糖苷化，α/β=9:1；换Bn后α/β=3:1。四、金属催化与偶联反应16.（单选）下列哪种配体可显著提高Pd催化氯代芳烃Suzuki偶联的活性，TON>10⁵？A.PPh₃B.P(oTol)₃C.SPhosD.dppe答案：C解析：SPhos（2二环己基膦2′,6′二甲氧基联苯）富电子、大位阻，促进Pd氧化加成，稳定Pd(0)，对惰性ClArTON高；PPh₃活性低；P(oTol)₃易形成Pd黑；dppe螯合刚性大，转金属慢。17.（多选）在Negishi偶联中，下列操作可降低有机锌试剂β氢消除副反应的是A.使用THF/NMP混合溶剂B.降低反应温度至40℃C.加入2eqZnCl₂D.采用BrZnCH₂SiMe₃作为亲核试剂答案：B、D解析：低温抑制β氢消除（B正确）；BrZnCH₂SiMe₃无β氢（D正确）；THF/NMP提高极性反而加速消除（A错误）；额外ZnCl₂促进Schlenk平衡，增加RZnX比例，对消除无抑制（C错误）。18.（填空）写出Kumada偶联中，Ni(dppp)Cl₂催化PhMgBr与PhBr反应的催化循环第一步氧化加成产物结构：________。答案：(dppp)Ni(Ph)Br解析：Ni(0)先与PhBr氧化加成，生成Ni(II)络合物，配位饱和，dppp双齿配位。19.（判断）在BuchwaldHartwig胺化中，若使用tBu₃P作为配体，需严格无水，否则tBu₃P易被氧化为tBu₃P=O，导致催化剂失活。答案：错误解析：tBu₃P位阻大、电子富，氧化电位高，常温下对空气稳定，微量水不影响催化；真正失活原因是胺与Pd形成稳定胺络合物，需高温解离。20.（综合）某药物中间体需完成C(sp³)C(sp³)偶联：底物A：环丙基溴甲烷底物B：叔丁基锌试剂请给出催化体系、溶剂、温度、时间及主要副产物控制方案。答案：催化体系：Fe(acac)₃(5mol%)配体：TMEDA(10mol%)溶剂：NMP/THF=1:1温度：10℃时间：2h副产物控制：1.环丙甲基二聚：加入1.2eqZn粉，维持Fe(II)态，抑制自由基链增长。2.β氢消除：低温+TMEDA螯合，减少FeH形成。收率：85%，副产物<3%。解析：Fe催化C(sp³)C(sp³)偶联可避免Pd的β氢消除；TMEDA稳定Fe(II)中间体；NMP提高极性，促进转金属。五、多步合成与路线设计21.（路线设计）以苯为起始原料，合成2氨基3甲氧基苯乙酸，要求：a)不使用硝化还原策略；b)甲氧基在氨基邻位；c)总步数≤6，总收率≥35%。答案：步骤1：苯→苯乙酸（FriedelCrafts乙酰化→Willgerodt重排，收率60%）步骤2：苯乙酸→3羟基苯乙酸（微生物羟化，Beauveriabassiana，收率45%）步骤3：酚羟基保护，MOMCl，DIPEA，DCM，收率90%步骤4：邻位锂化，nBuLi/TMEDA，78℃，随后加入TsCN，得2氰基3甲氧甲氧基苯乙酸甲酯，收率65%步骤5：酸性甲醇解，同时脱MOM，得2氰基3羟基苯乙酸甲酯，收率85%步骤6：RaneyNi/H₂,NH₃/MeOH，还原氰基为氨基，酯水解，得目标产物，收率80%总收率：0.60×0.45×0.90×0.65×0.85×0.80≈36%解析：避开硝化，利用微生物区域选择性羟化；邻位锂化引入氰基再还原为氨基，实现邻位甲氧基。22.（单选）在VilsmeierHaack反应中，下列取代苯最难形成醛的是A.苯甲醚B.氯苯C.苯腈D.苯磺酸答案：D解析：苯磺酸强吸电子，大幅降低芳环电子密度，亲电取代活性最低；苯甲醚给电子，活性最高。23.（多选）利用PictetSpengler反应合成四氢β咔啉时，提高ee可采用A.手性磷酸催化B.加入4Å分子筛C.使用(S)BINOLderived硫脲催化D.微波辅助120℃答案：A、C解析：手性磷酸/硫脲提供氢键网络，控制立体面（A、C正确）；分子筛除水提高速率但对ee无显著影响（B错误）；高温破坏手性氢键，ee下降（D错误）。24.（填空）写出由乙烯基环丙烷到环戊烯的Rh催化[5+2]环加成关键中间体金属杂环结构：________。答案：Rh杂七元环（rhodacycloheptadiene）解析：乙烯基环丙烷C1C3键氧化加成，形成Rh(III)杂五元环，再与炔烃插入，扩环得七元金属杂环，还原消除得环戊烯并七元环。25.（路线纠错）某文献路线：苯甲醛→（NaBH₄）→苯甲醇→（PBr₃）→苄溴→（Mg）→苄基溴化镁→（CO₂）→苯乙酸指出两步潜在危险及改进。答案：1.PBr₃放热剧烈，易生成二苄醚副产物；改用PPh₃/CBr₄，室温，收率92%，安全。2.苄基溴化镁与CO₂反应易过度加成得二苯丙酮；改进：CO₂通入速率<5mL/min，20℃，淬灭用饱和NH₄Cl，抑制二次加成。改进后总收率由55%提至78%。六、绿色化学与工艺放大26.（单选）在吨级生产中，用哪种溶剂替代DMF可显著降低生殖毒性并保留Suzuki偶联活性？A.NMPB.DMSOC.2MeTHFD.Cyrene答案：D解析：Cyrene（二氢左旋葡萄糖酮）可再生，极性相近，对Pd溶解性好，毒性低；NMP、DMSO仍具生殖毒性；2MeTHF极性不足。27.（多选）下列措施可降低Pd残留至<10ppm的是A.使用SiliaMetS硫脲树脂吸附B.加入三乙烯四胺六乙酸（TTHA）水洗C.采用SPhosPdG3预催化剂D.反应结束后通入H₂S气体答案：A、B、C解析：硫脲树脂、TTHA螯合、G3预催化剂均有效；H₂S产生PdS沉淀，但颗粒细