CN109153661B 用于纯化大麻素化合物的方法 （西姆莱斯有限公司）

(12)发明专利(10)授权公告号CN109153661B(65)同一申请的已公布的文献号(85)PCT国际申请进入国家阶段日(86)PCT国际申请的申请数据PCT/EP2016/0609052016(87)PCT国际申请的公布数据WO2017/194173EN2(73)专利权人西姆莱斯有限公司地址德国霍尔茨明登(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司11227专利代理师顾晋伟梁笑权权(54)发明名称用于纯化大麻素化合物的方法本发明涉及使用模拟移动床色谱纯化一种或两种大麻素化合物的方法，其中在异构体杂质的总量低于检测水平的提取物和/或提余物中获得所述大麻素化合物。特别地，本发明涉及用于纯化通过对映体纯合成获得的大麻二酚、反式-21.一种用于纯化反式-(-)-△-9-四氢大麻酚或反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚的方法，包括以下步骤：i)提供混合物，所述混合物包含通过对映体纯合成获得的反式-(-)-△-9-四氢大麻酚或反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚和一种或更多种其异构体、以及任选地一种或更多种另外ii)同时进行以下过程：a)通过进料口将步骤i)的所述混合物连续进料到模拟移动床色谱设备中，所述设备包括至少四个串联连接并且包括固定相的柱，和b)通过洗脱剂口将洗脱剂连续进料到所述设备中，和c)通过提取物口连续排出提取物，和d)通过提余物口连续排出提余物，其中所述提取物或所述提余物分别包含反式-(-)-△-9-四氢大麻酚或反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚，并且其中包含反式-(-)-△-9-四氢大麻酚或反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚的所述提取物或所述提余物包含总计小于100ppm的步骤i)中存在的反式-(-)-△-9-四氢大麻酚或反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚的任何异构体。2.根据权利要求1所述的方法，其中包含反式-(-)-△-9-四氢大麻酚或反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚的所述提取物或所述提余物包含总计小于70ppm的步骤i)中存在的反式-(-)-△-9-四氢大麻酚或反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚的任何异构体。3.根据权利要求1所述的方法，其中包含反式-(-)-△-9-四氢大麻酚或反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚的所述提取物或所述提余物包含总计小于50ppm的步骤i)中存在的反式-(-)-△-9-四氢大麻酚或反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚的任何异构体。4.根据权利要求1所述的方法，另外包括以下步骤：iii)使包含反式-(-)-△-9-四氢大麻酚或反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚的所述提取物或所述提余物经受一个、两个或更多个进一步的萃取步骤，其中步骤iii)中分别获得的提取物或提余物包含反式-(-)-△-9-四氢大麻酚或反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚以及总计小于100ppm的步骤i)中存在的任何另外的有机化合物。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述步骤iii)使用油作为萃取剂。6.根据权利要求4所述的方法，其中步骤iii)中分别获得的提取物或提余物包含反式-(-)-△-9-四氢大麻酚或反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚以及总计小于70ppm的步骤i)中存在的任何另外的有机化合物。7.根据权利要求5所述的方法，其中步骤iii)中分别获得的提取物或提余物包含反式-(-)-△-9-四氢大麻酚或反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚以及总计小于70ppm的步骤i)中存在的任何另外的有机化合物。8.根据权利要求4所述的方法，其中步骤iii)中分别获得的提取物或提余物包含反式-(-)-△-9-四氢大麻酚或反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚以及总计小于50ppm的步骤i)中存在的任何另外的有机化合物。9.根据权利要求5所述的方法，其中步骤iii)中分别获得的提取物或提余物包含反式-(-)-△-9-四氢大麻酚或反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚以及总计小于50ppm的步骤i)中存在的任何另外的有机化合物。310.根据权利要求1至9中任一项所述的用于纯化反式-(-)-△-9-四氢大麻酚的方法，其中步骤i)包括以下步骤：用油橄榄醇酸酯将薄荷二烯醇转化成式(IX)的大麻二酚酸酯，11.根据权利要求10所述的方法，其中用油橄榄醇酸酯将薄荷二烯醇转化成式(IX)的大麻二酚酸酯以连续过程进行。12.根据权利要求10所述的方法，其中步骤i)包括用式HO-X的醇转化式(IX)的大麻二其中X为具有一个、两个、三个或多于三个羟基的脂族残基，其中所述脂族残基X中的C原子的总数不大于15,并且其中所述脂族残基为-饱和的或不饱和的以及支化的或非支化的，其中Y不同于X并且被选择使得在转化期间产生的式HO-Y的醇在1013hPa下比所用的式HO-X的醇在更低的温度下沸腾。13.根据权利要求12所述的方法，其中以这样的方式处理通过用式HO-X的醇转化式(IX)的大麻二酚酸酯而产生的化合物：使所述化合物脱羧和皂化以产生大麻二酚(II)。14.根据权利要求13所述的方法，其中使在脱羧皂化之后存在的大麻二酚环化成反式-15.根据权利要求14所述的方法，其中使在脱羧皂化之后存在的大麻二酚环化成反式-(-)-△-9-四氢大麻酚(III)在不存在卤化溶剂的情况下进行。16.根据权利要求10所述的方法，其中步骤i)中存在的一种另外的有机化合物或另外的有机化合物之一为橄榄酚。17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中步骤i)中提供的所述混合物包含反式-(-)-△-9-四氢大麻酚以及△-8-四氢大麻酚和/或△-9(11)-四氢大麻酚。18.根据权利要求1至9中任一项所述的用于纯化反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚的方法，其中步骤i)包括用式(IV)的次二酚酸酯将式(I)的薄荷二烯醇转化成式(V)的酯，+19.根据权利要求18所述的方法，其中步骤i)包括使式(V)的酯与式HO-X的醇进行酯交其中X为不具有羟基或者具有一个、两个、三个或多于三个羟基的脂族残基，其中所述脂族残基X中的C原子的总数不大于15,并且其中所述脂族残基为-饱和的或不饱和的以及支化的或非支化的，-无环的或环状的，条件是在X为不具有羟基的脂族残基的情况下，式HO-X的醇选自环己醇和己醇。20.根据权利要求18所述的方法，其中以这样的方式处理通过用式HO-X的醇转化式(V)的酯而产生的化合物：使所述化合物脱羧和皂化以产生次大麻二酚(VII)。21.根据权利要求20所述的方法，其中使在脱羧皂化之后存在的次大麻二酚环化成反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚(VIII)。22.根据权利要求21所述的方法，其中使在脱羧皂化之后存在的次大麻二酚环化成反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚(VIII)在不存在卤化溶剂的情况下进行。5[0001]本发明涉及使用模拟移动床色谱纯化一种或两种大麻素化合物的方法，其中在异构体杂质的总量低于检测水平的提取物和/或提余物中获得所述大麻素化合物。特别地，本发明涉及用于纯化通过对映体纯合成(enantiopuresynthesis)获得的大麻二酚、反式-(-)-△-9-四氢大麻酚、次大麻二酚(cannabidivarin)、反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚和大麻萜酚的方法。此外，本发明还涉及通过根据本发明的方法获得或可获得的提取物和/或提[0002]自从发现在管理和调节免疫系统和神经系统方面具有功能意义的内源性大麻素体系之后，因其选择性药物控制，一直需要天然大麻素和人造大麻素。特别地，因其不同的医疗功能，需要大麻素受体CB1(其主要见于神经元中，在基底神经节中、在海马和小脑中密度最高)和大麻素受体CB2(其主要见于免疫系统的细胞上和涉及骨形成和骨损失的细胞上)的靶向的单独刺激。[0003]假定大麻素受体CB1和CB2为具有大麻素结构的分子的作用的接受位点。尽管另一些受体被讨论作为潜在的CB3受体，但推测其主要作用通过CB1和CB2介导。内源性大麻素△-9-四氢大麻酚(△-9-THC)和众多合成大麻素与所述受体连接并通过它们对细胞发挥作[0004]CB1和CB2为G蛋白偶联受体(GProteinCoupledReceptor,GPCR)超家族的成员。更确切地，所述受体通过异聚G蛋白抑制腺苷酸环化酶，并且活化促分裂原活化的蛋白激酶A.C.Handb.Exp.Pharmacol.2005,168,53-79)。就CB1受体而言，据进一步描述其可以通过A-型离子通道调节钾流并且通过N和P/Q-型通道调节钙流。此外，CB1受体能够通过G蛋白将信号传递至表达细胞(Glass,M.,Felder,C.C.J.Neurosci.1997;17,5327-5333;Maneuf,Y.P.,Brotchie,J.M.J.Pharmacol.1997;120,139[0005]将CB1和CB2通过G:/传递信号和通过抑制腺苷酸环化酶进一步向下游的能力用于202;Pertwee,R.G.Handb.Exp.Pharmacol.2005a,168,1-51)以分析大麻素的结合和信号转[0006]CB1受体在其排布中具有正构结合部位和一个或更多个别构结合部位，其被认为17thAnnualSymposiCB1受体主要见于中枢神经元和外周神经元的末端，其在此通常赋予兴奋性神经递质和抑Ross,R.A.ProstaglandinsLeukotEssentFattySchlicker,E.Handb.Exp.Pharmacol.2005,168,327-365)。这些受体在中枢神经系统中以6G.A.,Staab,A.Handb.Exp.Pharmacol.2005,168,385R.G.Handb.Exp.Pharmacol.2005a,16[0008]还有一些证据表明，首先CB1受体通过非神经元细胞(包括免疫细胞)表达[0009]已经证实对前述受体CB1和CB2具有亲和力的已知化合物为大麻二酚(Cannabisindica)中分离纯的反式-(-)-△-9-THC是非常耗时且昂贵的过程(WO2002/045115A1),因此反式-(-)-△-9-THC越来越多地以名称屈大麻酚(dronabinol)来合成生产。其或者通过使从大麻植物中分离的前体反式-(-)-大麻二酚转化为屈大麻酚以部分合成的方式进行(WO2002/045115A1),或者如EP2842933B1中所述的以完全合成的方式进成不具有很高的选择性，并且所得产物以不经济的比例获得。四氢次大麻酚(在此表示为△-1-四氢次大麻酚(delta-1-tetrahydrocannabivarol))以相同的方式在较高温度下并[0014]WO2006/136273描述了用于通过大麻二酚(CBD)(2-[1R-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚)的环化由大麻二酚(CBD)来制备屈大麻酚((WO文献中表示为(6aR-反式)-6a,7,8,10a-四氢-6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡7喃-1-醇、△⁹-四氢大麻酚(△⁹-THC),如今根据IUPAC也表示为(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇或△-9-四氢大麻酚、delta-9-THC或△-9-THC)的方法，以生产△-9-THC。所述方法的特征在于，大麻二酚(CBD)提供于有机溶剂中并且在分子筛的存在下被加热且环化成△-9-THC。据WO2006/136273中所述，所使用的分子筛除迄今已被描述过的干燥特性外还表现出强催化特性，这是所述转化的焦点。可以仅在路易斯酸催化剂的存在下进行的环化通常显著地比在分子筛的存在下进行的环化更慢，并且提供更差的△-9-THC产率。[0015]例如Crombie等的文献Chem.Research1977,114,1301-1345中描述了另一些类型的合成。EP2314580中特别公开了更新的合成方法。推断其中描述的用于制造大麻素的方法适用于大麻素的所有立体异构体和同系物，并且分别由两个和三个化学合成步骤组成。因此在第一步中，烷基雷琐酸酯(6-烷基-2,4-二羟基苯甲酸酯)与不饱和烃、醇、酮(及其衍生物分别例如烯醇酯、烯醇醚和缩酮)缩合成相应的在3位取代的6-烷基-2,4-二羟基苯甲酸酯。在第二步中，使在第一步中产生的含酯官能团的中间体经受脱羧皂化，生成相应的无酯大麻素。根据需要，在第三步中进行酸催化的重排。该异构化不仅可以是如CBD的吡喃环的环合以生成屈大麻酚，还可以是双键的重排如△-9-THC重组为△-8-THC,或者酸催化的差向异构化如顺式-9-酮基大麻素重排成相应的反式化合物。[0016]US5,342,971描述了用于制备屈大麻酚及相关二苯并[b,d]吡喃的方法。根据摘要，这些通过在路易斯酸和惰性非极性溶剂的存在下加热二羟基苯甲酸衍生物而产生，其中二羟基苯甲酸实际上是可溶的，但是路易斯酸催化剂是不溶的或仅极微溶的。荷二烯醇与油橄榄醇酸酯反应以产生大麻二酚酸酯。然后使该酯经受酯交换，并且使产物皂化和脱羧成大麻二酚。在最后一步中，使大麻二酚环化成对映体纯形式的反式-(-)-△-[0019]根据EP2842933B1合成△-9-THC的细节可以在实施例1中找到。[0020]类似地，欧洲专利申请EP15156750.0中描述了次大麻二酚(CBDV)和四氢次大麻酚(THCV)的合成：其以薄荷二烯醇与次二酚酸酯(divarinicacidester)反应开始，随后进行酯交换、皂化和脱羧以产生次大麻二酚，随后环化成四氢次大麻酚。该产物也以对映体纯的形式作为反式-(-)-△-9-THCV获得。[0021]以下示意性地示出了如欧洲专利申请EP15156750.0中所述的次大麻二酚(CBDV)和四氢次大麻酚(THCV)的合成步骤的实例。反应条件可以从实施例2中推断。CN109153661B8次大麻二酚酸2-羟基乙酯次大麻二酚[0028]4.环化步骤次大麻二酚反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚65%至75%的△-9-THC和20%至30%的作为主要杂质的异构体△-8-四氢大麻酚。[0031]反式-(-)-△-9-THC的纯化证明是困难的，因为它不能以结晶形式获得。纯的△-9-THC是一种略微黄色的空气敏感的树脂。因此，当需要对映体纯产物时，与相关的大麻素、大麻二酚或次大麻二酚一样的结晶是不可能的。由于高沸点(在0.02毫巴下约200℃)和其热不稳定性，蒸馏也是不可行的。特别复杂的是存在可能阻碍纯化的具有几乎相同的化学特性和物理特性(极性、沸点等)的结构非常相似的化合物，例如两种异构体△-8-四氢大麻酚和△-9(11)-四氢大麻酚。[0033]对于通过如上所述的THCV合成而获得的粗产物，出现相同的问题，其中形成相应的异构体。[0035]WO2002/062782A1公开了用于生产屈大麻酚的方法：其以从纤维大麻中分离大麻二酚开始，然后进行化学环化。根据WO2002/062782的实施例，所得反应混合物包含86%的屈大麻酚，然后在硅胶柱上进行色谱分离。除去溶剂，并通过高真空蒸馏或结晶纯化产物。然而，如上所指出的，屈大麻酚的蒸馏由于其热不稳定性而非常低效，并且结晶化只能用对映体纯混合物进行。[0036]根据WO2009/133376A1,从植物材料中提取△-9-THC和△-9-THC羧同溶剂中使△-9-THC羧酸转化成△-9-THC。为了进一步纯化，使产物在炭柱上行进，将包含△-9-THC的级分合并，浓缩，然后通过反相色谱纯化。将包含产物的合并级分再次浓缩，用MTBE萃取并过滤。向滤液中添加乙醇并使溶液浓缩以产生从中蒸发掉溶剂的油。[0037]US2015/0126596A1涉及用于以几种不同的方式生产反式-(-)-△-9-THC和反式-(+)-△-9-THC的方法。在一种情况下，制备以对映体混合物开始，其中两种对映体通过对映体。另一种方式也以对映体混合物开始，使其与硝基苯磺酸酯反应，结晶并反应回到纯净的对映体混合物，然后再通过手性色谱分离。描述了又一种方式，其中合成两种单独的对映体，混合以进行结晶，随后再通过手性色谱分离。然而，通过与(+)-对映体一起结晶并随后手性分离来纯化反式-(-)-△-9-THC似乎是非常复杂的纯化方法，这必然导致相当大的材料损失并且难以以有效的方式按比例放大。[0038]制备型HPLC仅在非常小的规模上是成功的，此时应避免大的产率损失。如图1a)和1b)所证实的，只有少量的粗产物(25mg)可以被分离成屈大麻酚和主要杂质△-8-THC。图la)示出了25mg在根据EP2842933B1的合成中获得的粗产物的制备型HPLC纯化，其中两个峰是作为主要产物的屈大麻酚(较大的峰)和作为主要杂质的△-8-THC(较小的峰)。图1b)示出了200mg包含作为主要产物的屈大麻酚和作为主要杂质的△-8-THC的粗产物的制备型HPLC纯化，证实在该量下这些化合物无法拆分。Chromatography,SFC),其中使用液态CO₂作为洗脱剂。WO2005/061480A1中描述了通过处理期间蒸发并损失。[0040]另一些方法是将屈大麻酚或其前体衍生化为可以结晶的化合物。为了进行结晶，将粗产物转化为可结晶的衍生物，然后通过结晶进行纯化，最后在化学转化步骤中转化回晶盐，随后进行结晶和热脱羧以产生屈大麻酚。另一种选择是将原始的屈大麻酚衍生化为1-萘酰基酯，随后结晶化并最终皂化以产生纯的屈大麻酚(参照WO2006/007734A1)。[0041]总之，现有技术中可用的纯化大麻素化合物的方法相当复杂、耗时且昂贵。此外，结构可能非常相似的源自例如合成制备步骤的某些杂质(例如，期望产物的异构体)无法以令人满意的程度除去。当该方法以经济相关的规模进行时尤其如此。[0042]因此，仍然需要提供用于纯化大麻素化合物的方法，其适于实现最大的纯度程度，同时允许以经济适当的方式(即，时间和成本有效的方式)大规模地纯化。[0043]模拟移动床色谱(SMB色谱)是基于真实移动床原理的连续过程，其中固相沿与液相相反的方向移动并因此不是固定的。由于这种相反的移动，可以分离两种纯的化合物，或者可以从复杂的混合物中分离出纯的化合物。[0044]然而，这个构想所依赖的移动固相在技术上是不可行的，并因此是模拟的。其通过布置几个串联连接的制备柱并周期性地改变阀设置以便模拟固相沿液相流动的相反方向移动来实施。[0045]向该系统连续进料包含待分离化合物和洗脱剂的进料混合物，同时从系统中连续排出提余物和提取物。该系统因此被划分成四个不同的分离区，在每个分离区中分布有相方向周期性地切换进料口、洗脱剂口、提取物口和提余物口，每个柱在每个循环中穿过每个区一次。进料混合物在第II区和第III区之间进料到系统中，在其中发生实际的分离。第I区和第IV区是再生区域。[0046]对SMB原理重要的参数是四个区中的不同流量以及口位置的周期性改变。这四个流量通过四个泵来调节。第II区中的提取物泵和第IV区中的提余物泵在柱循环内，洗脱剂泵和进料泵位于柱循环外。精细调节通过两个针阀来实现，所述针阀调节循环流量与出口流量之间的比率。[0047]虽然现有技术没有提供适于实现与如下所述的根据本发明的方法相当的纯度水平的用于纯化大麻素化合物的方法，特别是当以制备规模进行时，但是现在已经发现，使用模拟移动床色谱系统纯化大麻素化合物，优选与一个或更多个另外的萃取步骤组合，提供了一种或两种具有出乎意料高的纯度程度的期望大麻素产物，同时仍允许该方法以经济相关规模实施。[0048]这个发现是出乎意料的，因为较大量的屈大麻酚的常规硅胶色谱无法提供将产物与其异构体分离的可行选择，同时另一方面，将反相HPLC色谱按比例放大至制备型显著量是不可行的。然而，根据本发明的方法意想不到地不仅弥补了这些问题，而且提供了大规模获得纯产物的方式。[0049]因此，本发明的一个目的是提供克服上述问题的纯化方法。11[0050]特别地，本发明的目的是提供从源自合成制备方法(尤其是如EP2842933B1中描述的方法)的反应混合物中纯化一种或两种大麻素化合物的方法。[0051]另外，本发明的一个目的是以大麻素化合物的任何异构体低于检测水平的纯度程度并且还以对映体纯形式获得期望的大麻素化合物。[0052]以上给出的目的通过用于纯化一种或两种大麻素化合物的方法来满足，所述方法包括以下步骤：[0053]i)提供混合物，所述混合物包含至少一种通过对映体纯合成获得的大麻素化合物和一种或更多种其异构体、以及任选的一种或更多种另外的有机化合物，以及[0054]ii)同时进行以下过程：[0055]a)通过进料口将步骤i)的混合物连续进料到模拟移动床色谱设备中，所述设备包括至少四个串联连接并且包括固定相的柱，和[0056]b)通过洗脱剂口将洗脱剂连续进料到所述设备中，和[0057]c)通过提取物口连续排出提取物，和[0058]d)通过提余物口连续排出提余物，[0059]其中提取物和/或提余物分别包含一种经纯化的大麻素化合物，并且其中包含一种经纯化的大麻素化合物的提取物和/或提余物包含总计小于100ppm,优选小于70ppm,特别优选小于50ppm的经纯化的步骤i)中存在的大麻素化合物的任何异构体。[0060]如上所述，SMB色谱允许分离和纯化一种期望产物化合物或者同时分离和纯化两种期望产物化合物，获得较强吸附的化合物作为提取物并且获得较弱吸附的化合物作为提余物。有利的是，可以使包含至少一种大麻素化合物和至少一种其异构体的混合物(例如，来自合成步骤的反应混合物)经受根据本发明的方法，以便以高产率提供高纯度的产物。步骤i)中提供的混合物中存在的至少一种大麻素化合物与其异构体的化学结构可能非常相方法，可以有效地将大麻素化合物与其异构体分离。[0061]步骤i)中提供的混合物中存在的一种或更多种另外的有机化合物可以为不是大麻素化合物的选自合成起始材料或合成副产物中的任何化合物。[0062]由于步骤a)至d)同时且连续地进行，所以与常规色谱相比，该方法非常省时，并且所需的洗脱剂量显著减少。另外，有利的是，在整个方法期间可以使用固相进行分离。这提高了分离的效率并同时减少了所需的洗脱剂量。一旦达到吸附平衡，提余物和提取物的组成就不再改变，只要各自的参数不改变。有价值材料的损失减少至<5%。[0063]作为模拟移动床色谱设备，可以使用适于执行模拟移动床色谱的任何系统。固定相或固相可以是技术人员可以根据待分离化合物和混合物的性质容易选择的任何材料。为了确定在不同泵处的相应流量，现有技术中已知若干方法和模型，其可以实施以实现期望化合物的最佳分离。[0064]相对于优选低于检测限的期望大麻素化合物的任何异构体，在提取物和/或提余物中获得一定纯度的期望化合物，特别地，步骤i)中存在的大麻素化合物的任何异构体的总量小于100ppm,优选小于70ppm,并且特别优选小于50ppm。纯度程度可以使用HPLC设备(例如，KnauerHPLCsmartline系列)和屈大麻酚及其异构体的适当USP参考标准进行色谱测定。Restek-Raptor(ARC-18,2.7mm,150mm×4.6mm)HPLC柱可以与各自的USP洗脱剂(45%甲醇、25%水、20%四氢呋喃、10%乙腈)以0.8mL/分钟的洗脱剂流量一起使用。[0065]根据另一个方面，上述方法另外包括以下步骤：[0066]iii)使包含一种经纯化的大麻素化合物的提取物和/或提余物经受一个、两个或更多个进一步的萃取步骤，优选使用油作为萃取剂，[0067]其中步骤iii)中分别获得的提取物和/或提余物包含一种经纯化的大麻素化合物以及总计小于100ppm,优选小于70ppm,特别优选小于50ppm的步骤i)中存在的任何另外的有机化合物。[0068]通过使包含在提取物和/或提余物中的期望大麻素化合物经受一个或更多个进一步的萃取步骤，可以除去除步骤i)中存在的异构体之外的杂质。特别地，可以除去可能由合成步骤存在的有机化合物(例如，合成的起始材料或副产物)至一定程度，使得它们以小于100ppm,优选小于70ppm,特别优选小于50ppm的总量存在。[0069]萃取剂可以是选自环己烷、庚烷和其他无氧烃中的任何物质。[0070]适合用作萃取剂的油选自具有中链甘油三酯的植物油，优选包含脂肪酸癸酸和辛酸的植物油。有利地，当使用油作为萃取剂时，包含期望大麻素化合物的所得产物一除了高纯度之外—在保存在氩气和黑暗中时是特别稳定的。特别地，上述中链甘油三酯提供了抗氧化作用并因此增强产物的稳定性。[0071]在根据本发明的方法中，待纯化的大麻素化合物可以选自大麻二酚、反式-(-)-△-9-四氢大麻酚、次大麻二酚、反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚和大麻萜酚。[0072]这些化合物中的任一种可以通过如现有技术中所述的化学合成获得，其产生包含以下物质的反应混合物：一种或更多种大麻素化合物(例如，期望产物及其合成前体),以及产物化合物的至少一种异构体、和不是大麻素化合物的另外的有机化合物(例如，合成的起始材料或副产物)。通过根据本发明的方法，这些混合物可以被纯化至高程度并以高产率大规模地纯化。[0073]在一个特别优选的实施方案中，使用根据本发明的方法来纯化EP2842933B1中描述的合成步骤的反应产物。待纯化的反应产物优选为反式-(-)-△-9-THC(III)或大麻二酚[0074]根据一个方面，在根据本发明的方法中，步骤i)包括以下步骤：[0075]用油橄榄醇酸酯将薄荷二烯醇转化成式(IX)的大麻二酚酸酯，[0079]根据另一个方面，步骤i)包括用式HO-X的醇转化式(IX)的大麻二酚酸酯，其中Y为有机残基，的总数不大于15,并且[0082]其中脂族残基为[0083]-饱和的或不饱和的，[0085]支化的或非支化的，[0086]其中Y不同于X并且被选择使得在转化期间产生的式HO-Y的醇在1013hPa下在比所用的式HO-X的醇更低的温度下沸腾。[0087]根据根据本发明的方法的又一个方面，以这样的方式处理通过用式HO-X的醇转化式(IX)的大麻二酚酸酯而产生的化合物：使所述化合物脱羧和皂化以产生大麻二酚(II)。[0088]在根据本发明的方法的另一个方面中，使在脱羧皂化之后存在的大麻二酚环化成反式-(-)-△-9-四氢大麻酚(III),优选在不存在卤化溶剂的情况下进行。[0089]在根据EP2842933B1的△-9-四氢大麻酚的合成中，非常难以除去的杂质是合成期间产生的橄榄酚。[0090]意想不到地，当使用根据本发明的方法与一个或更多个进一步的萃取步骤组合来纯化产物△-9-THC时，可以除去任何残留的橄榄酚至通过常规HPLC分析不再能检测到的程[0091]因此，本发明特别地涉及上述方法，其中步骤i)中存在的一种另外的有机化合物或另外的有机化合物之一为橄榄酚。[0092]此外，如引言中已经提到的，通过根据EP2842933B1的合成产生的粗产物具量为65%至75%的△-9-THC以及20%至30%的作为主要杂质的异构体△-8-四氢大麻酚。此外，可能存在△-9(11)-四氢大麻酚。由于异构体的结构相似性，期望的△-9-THC非常难以从该反应混合物中纯化出来。[0093]然而，使用根据本发明的方法，可以获得这样的纯度，使得在产物中不再能检测到这些异构体，如实施例3中所证实的。[0094]因此，在一个特别优选的实施方案中，在根据本发明的方法中，步骤i)中提供的混合物包含反式-(-)-△-9-四氢大麻酚以及△-8-四氢大麻酚和/或△-9(11)-四氢大麻酚。[0095]根据另一个优选的实施方案，根据本发明的方法用于纯化欧洲专利申请EP15156750.0中描述的合成步骤的反应产物。待纯化的反应产物优选为次大麻二酚(VII)或反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚(VIII)。[0096]根据一个方面，在根据本发明的方法中，步骤i)包括用式(IV)的次二酚酸酯将式(I)的薄荷二烯醇转化成式(V)的酯，[0098]根据另一个方面，在根据本发明的方法中，步骤i)包括使式(V)的酯与式HO-X的醇进行酯交换，[0100]X为不具有羟基或者具有一个、两个、三个或多于三个羟基的脂族残基，其中脂族残基X中的C原子的总数不大于15,并且[0101]其中脂族残基为[0102]-饱和的或不饱和的，[0104]支化的或非支化的，[0105]-无环的或环状的，[0106]条件是在X为不具有羟基的脂族残基的情况下，式HO-X的醇选自环己醇和己醇。[0107]根据另一个方面，在根据本发明的方法中，以这样的方式处理通过用式HO-X的醇转化式(V)的酯而产生的化合物：使所述化合物脱羧和皂化以产生次大麻二酚(VII)。[0108]在根据本发明的方法的另一个方面中，使在脱羧皂化之后存在的次大麻二酚环化成反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚(VIII),优选在不存在卤化溶剂的情况下进行。如欧洲专利申请EP15156750.0中描述的合成步骤的反应产物可以通过根据本发明的方法来纯化。因此，以上在根据EP2842933的合成产物纯化的上下文中所描述的优点也适用。[0110]最后，本发明还涉及在上述方法的步骤c)或d)中获得或可获得的提取物或提余物，或者在以上在相应实施方案的上下文中描述的方法的步骤iii)中获得或可获得的提取物或提余物。[0111]在上述方法的步骤c)或d)中获得或可获得的提取物或提余物，或者在以上在相应实施方案的上下文中描述的方法的步骤iii)中获得或可获得的提取物或提余物包含一定纯度的期望的大麻素化合物，特别是相对于其异构体为一定纯度的期望的大麻素化合物，这是通过现有技术中可用的任何常规方法都无法实现的。[0112]以下实施例描述了本发明的特定实施方案，并不意味着限制保护范围。[0113]实施例1:△-9-THC的合成：[0114]步骤1:偶联步骤(在连续过程中);大麻二酚酸甲酯(I)的合成薄荷二烯醇油橄榄醇酸甲酯[0116]将300g(2.0mol)薄荷二烯醇和476g(2.0mol)油橄榄醇酸酯在约22℃下溶解于1370g氯苯中(2000mL溶液A),同样将94g(0.66mol)三氟化硼*醚化物在约22℃下溶解于分钟。取未反应的油橄榄醇酸酯(四次)。在用半浓硫酸酸化和再萃取该水相之后，回收约30%[0118]甲苯相中存在约520g大麻二酚酸甲酯，其对应于约70%的理论产率。该第一中间大麻二酚酸2-羟基乙酯包含大麻二酚酸2-羟基乙酯的产物组合物冷却至约40℃,并添加500g水和500g正庚烷，并的真空和230℃的夹套温度用薄膜蒸发仪蒸馏剩余物。获得纯度为85%的呈粘稠的浅黄色油状物形式的310g大麻二酚，其对应于60%的相对于所用大麻二酚酸酯的理论产率。[0125]然后使该粘稠的浅黄色油状物在约200g正庚烷中于约-5℃下重结晶，其后获得210g纯度为99%的大麻二酚白色结晶物。[0126]步骤4:环化，△-9-THC的合成：[0128]将50g纯大麻二酚溶解于250g甲基-叔丁基醚中，并在搅拌下于10分钟内在约22℃下添加40g三氟化硼*乙酸络合物。在所述温度下将其搅拌3小时，然后添加200g冰水，用碳酸氢钠溶液洗涤有机相，并使用旋转蒸发仪除去溶剂。剩余的约50g原料包含74%反式-(-)-△-9-四氢大麻酚(△-9-THC)、25%的副产物以及<1%的大麻二酚。[0129]实施例2:次大麻二酚和四氢次大麻酚的合成：[0130]步骤1:偶联步骤[0132]将273g(1.8mol)薄荷二烯醇和377g(1.8mol)次二酚酸甲酯在室温下溶解于1450g甲苯中(2300mL溶液A),同样将足够量的三氟化硼*醚化物在室温下溶解于540g甲苯中(710mL溶液B)。通过两个单独的计量泵将溶液A和溶液B泵入搅拌反应室中，反应组合物通过PTFE软管从反应室流进1000g碳酸氢钠搅拌溶液中。总反应时间为约20分钟。在计量结束之后，将经水解的反应溶液搅拌约1小时。[0133]然后，将经水解的反应溶液转移到5L夹套反应器中，分离水相。通过添加1000g的1%氢氧化钠水溶液六次来萃取未反应的次二酚酸酯。在用半浓硫酸酸化和再萃取该水相之后，回收约30%(130g)未转化的次二酚酸酯。在甲苯相中，包含约320g次大麻二酚酸甲酯(V),其对应于50%的理论产率。该第一中间体充当随后的酯交换的起始材料。[0136]在真空中除去甲苯，并在搅拌下向剩余的第一中间体中添加650g乙二醇，然后添加122g氢氧化钾在420g乙二醇中的溶液。施加约0.5巴的真空并将其加热至100℃至120℃保持2小时，其中馏去约40g甲醇。所得产物组合物主要包含次大麻二酚酸2-羟基乙酯(VI)。[0139]接着，将温度提高至150℃并在该温度下搅拌3小时至4小时(也是在真空中；cfl.步骤2)。将从酯交换得到的产物组合物冷却至约40℃,并添加1500g水和800g甲基叔丁基巴的真空和230℃的夹套温度用薄膜蒸发仪蒸馏剩余物。获得270g纯度为85%的呈粘稠的浅黄色油状物形式的次大麻二酚(VII),其对应于85%的相对于所用次大麻二酚酸酯的理论产率。[0140]然后使该粘稠的浅黄色油状物在约270g正庚烷中于约10℃下重结晶，其后获得190g纯度为99%的次大麻二酚(VII)的白色至浅黄色结晶物。[0141]步骤4:环化成四氢次大麻酚(THCV):[0142]将50g纯的次大麻二酚(VII)溶解于250g二氯甲烷中，并在搅拌下在约22℃下于10分钟内添加40g三氟化硼*乙酸络合物。在所述温度下搅拌20分钟，然后添加200g冰水，用碳酸氢钠溶液洗涤有机相，并使用旋转蒸发仪除去溶剂。约50g的剩余原料包含74%的反式-(-)-△-9-四氢次大麻酚(VIII)和26%的副产物。[0143]实施例3:实施例1中获得的粗产物的纯化：[0144]由于屈大麻酚的空气敏感性，本文所述的任何步骤均在惰性气体气氛(氩气)中进[0145]HPLC-分析：(DAD,物质-批号橄榄酚(2.8分钟)大麻二酚(8.5分钟)屈大麻酚(14.8分钟)△9(11)-四氢大麻酚(15.6分钟)△8-四氢大麻酚(17.0分钟)[0148]色谱系统基于Knauer公司(德国)的已知SMB设备。该系统包括8个分离柱(KnauerVertexPlus,250mm×8mm)以及所需的泵。柱配置对应于标准的2-2-2-2布置。各个柱的移动由64口旋转阀来实现。阀的切换时间为10.81秒。阀和HPLC柱位于调节柱温箱(temperedcolumnoven)中。色谱系统的温度为20℃至60℃,优选30℃。[0149]适于分离的固相是颗粒尺寸为10μm至100μm,优选20μm至45μm的RP材料(EurospherII硅胶，C18P)。固相在两年的时间段内没有显示出劣化的迹象。与传统的色谱系统相比，这是另一个优点。[0150]作为流动(液)相/洗脱剂，使用甲醇、四氢呋喃和水的混合物，其优选具有以下组成：甲醇(62%)、四氢呋喃(17%)、水(21%)。此外，向混合物中添加0.01%抗坏血酸作为抗氧化剂。[0151]进料混合物包含以12.5g/L的浓度溶解在洗脱剂混合物中的上述粗产物。洗脱剂泵、提取物泵和提余物泵各自的最大流量为50ml/分钟，进料泵的最大流量为10ml/分钟。在本文所述的方法中，使用以下流量：洗脱剂泵(第1区；4.4ml/分钟),提取物泵(第2区；3.2ml/分钟),提余物泵(第4区；1.3ml/分钟)和进料泵(第4区；0.2ml/分钟)。流量使用[0152]向系统供应洗脱剂和进料溶液是由确保防火安全的合适储存容器进行的。洗脱剂和进料溶液周期性地用氩气覆盖以使空气中的氧气排出。在进入该系统之前，将洗脱剂和进料溶液泵送通过除气器。[0153]SMB法不需要持续监督。本文所述的方法可以连续运行数周而不改变参数且产率不改变。该方法的特殊稳定性允许24小时操作，而无需工人轮班。该方法的内