CN109206381B 一种调节大麻素受体活动的化合物中间体的制备方法 （珠海润都制药股份有限公司）

(12)发明专利一种调节大麻素受体活动的化合物中间体本发明公开了一种调节大麻素受体活动的IV化合物与式Ⅲ化合物经环合反应制备得到式21.一种调节大麻素受体活动的化合物中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1.于反应瓶中加入式VI化合物、溶剂，搅拌，缓慢滴加乙酰氯，滴加完毕，缓慢升温后搅拌反应，减压浓缩溶剂得到式IV化合物；步骤S1中的式IV化合物中的R₁为-Et、-Me、-iPr中的任意一种；步骤S1中的反应所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中VIS2.在反应瓶中加入式V化合物、溶剂，搅拌，加入水合肼的水溶液，加热至回流反应，将体系转移至单口瓶中，旋蒸除去溶剂得到式Ⅲ化合物；步骤S2中的式V化合物中的R₂S3.于三口瓶中加入式Ⅲ化合物、式IV化合物和溶剂，加热回流反应，反应结束后，将体系溶液转移至单口瓶中，旋蒸去掉多余的溶剂，将所得固体置于真空干燥箱中干燥得到粗2.根据权利要求1所述的调节大麻素受体活动的化合物中间体的制备方法，其特征在于：步骤S1中的反应在20～30℃下反应40～50h。3.根据权利要求1所述的调节大麻素受体活动的化合物中间体的制备方法，其特征在4.根据权利要求1所述的调节大麻素受体活动的化合物中间体的制备方法，其特征在于：步骤S2中的反应在70～90℃下回流反应15～30h。5.根据权利要求1所述的调节大麻素受体活动的化合物中间体的制备方法，其特征在于：步骤S3中的环合反应所述的溶剂为乙醇；在80～100℃下回流反应3～10h。36.根据权利要求1所述的调节大麻素受体活动的化合物中间体的制备方法，其特征在60～100℃下回流反应70～80h。4一种调节大麻素受体活动的化合物中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种可以直接或间接调节大麻素受体CB2活动的化合物中间体的制备方法。背景技术[0002]大麻素是印度大麻中存在的活性成分，包括大约6种不同的分子，其中最常见的是大麻提取物被认可并被列入美国药典。[0003]众所周知，大麻素对许多功能和器官有不同的影响，最重要的是对中枢神经系统和心血管系统。这些影响包括记忆的改变，欣快感和镇静作用。大麻素还能增强脉搏，改变全身动脉压。还可以观察到与支气管收缩、免疫调节和炎症有关的外围效应。最近研究表明，大麻素可以调节细胞和体液免疫反应，并具有抗炎作用。尽管大麻素具有这些好的特性，但是大麻素在治疗使用上仍然存在争议，因为它们对精神有积极作用(依赖的原因),且它们的多重副作用还没有完全确定。从上世纪40年代以来，科研工作者在这一领域进行了大量的研究，但是对大麻素受体的特征、内源性配体的存在很少有重要突破，最近新研究的特定受体亚型选择性产物的信息也很少。[0004]现在已经发现并克隆了两种大麻素受体：CB1和CB2。CB1主要在中枢神经系统表制作用与腺苷酸环化酶的活性有关。[0005]根据这些信息，存在着一种化合物的需求，这种化合物能够选择性地调节大麻素其他病理状态提供了单一的药物治疗方法。科研工作者们在开发对CB2受体有很强亲和力的大麻素类似物方面产生了很大的兴趣。大麻素类似物可以直接或间接调节CB2受体，在不影响中枢神经系统的情况下产生临床有用的效果，从而为多种病理状态提供了合理的治疗方法。[0006]需要一种新型化合物，这种化合物可以调控CB2的活动并对治疗和预防与大麻素受体活性相关的病理状态和疾病有效果，例如，但不限于，细胞增殖的疾病比如癌症，免疫行性疾病包括多发性硬化和运动障碍，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，阿尔茨海默病，但也用于预防或治疗与运动功能有关的疾病，如抽动秽语综合症，并提供神经保护。[0007]在US20100056507专利中给出了一种调节大麻素受体活动的化合物中间体的合成5[0009]该合成路线的合成过程中容易产生杂质，产率低，反应条件苛刻，时间长等缺点，为了克服上述缺点，本发明提供了一种调节大麻素受体活动的化合物中间体的制备方法。发明内容[0010]本发明的目的在于提供一种调节大麻素受体活动的化合物中间体的制备方法，与到的中间体产率高。[0011]本发明所述的大麻素类似物中间体的制备方法，包括以下步骤：温后搅拌反应，减压浓缩溶剂得到式IV化合物；VI反应，将体系转移至单口瓶中，旋蒸除去溶剂得到式Ⅲ化合物；[0016]S3.于三口瓶中加入式Ⅲ化合物、式IV化合物和溶剂，加热回流反应，反应结束后，将体系溶液转移至单口瓶中，旋蒸去掉多余的溶剂，将所得固体置于真空干燥箱中干燥得到粗品；6滤，滤饼用有机溶剂洗涤，收集滤液，旋蒸得到固体，置于真空干燥箱内干燥，得到产物；[0020]进一步，步骤S1中的反应所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。[0021]进一步，步骤S1中的反应在20～30℃下反应40～50h。[0022]进一步，步骤S1中的式IV化合物中的R₁为-Et、-Me、-Pr中的任意一种。[0023]进一步，步骤S2中的反应所述的溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯中的至少一种。[0024]进一步，步骤S2中的反应在70～90℃下回流反应15～30h。[0025]进一步，步骤S2中的式V化合物中的R₂为-0CH₃、-0CH₂CH₃中的任意一种。[0026]进一步，步骤S3中的环合反应所需要的溶剂为乙醇；在80～100℃下回流反应3~[0027]进一步，步骤S4中的还原反应所需要的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、环己醇、丙醇中的至少一种；在60～100℃下回流反应70～80h。[0028]进一步，制备得到的产品用于调节大麻素受体的活动，减少对人体精神的伤害。具体实施方式[0029]下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。[0030]实施例1[0031]化合物IV的制备：(20ml),将混合物搅拌均匀，温度控制在3℃,缓慢滴加乙酰氯(46ml)。滴加完毕后，将温度缓慢升至25℃,在该温度下搅拌反应43h,用TLC点板检测反应进度，待结束之后，减压浓缩溶剂。将所得固体放置于真空干燥箱内干燥，等到冷却后产物称重26.13g,产率75%。[0033]实施例2[0034]化合物IV的制备：[0035]在反应瓶中，加入5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢化萘-2-甲腈(17g)、乙醇(20ml),将混合物搅拌均匀，温度控制在3℃,缓慢滴加乙酰氯(46ml)。滴加完毕后，将温度缓慢升至30℃,在该温度下搅拌反应48h,用TLC点板检测反应进度，待结束之后，减压浓缩溶剂。将所得固体放置于真空干燥箱内干燥，等到冷却后产物称重28.23g,产率81.02%。[0036]实施例3[0037]化合物Ⅲ的制备：[0038]在反应瓶中，加入3-(4-硝基苯基)丙酸(11.7g、60mmol)、乙醇(100ml),将混合物搅拌均匀后，加入水合肼的水溶液(16ml、80%),温度升至75℃后，回流反应20h,用TLC点板检测反应进度，待反应完全后，将体系转移至单口瓶中，旋蒸除去溶剂之后置于真空干燥箱中干燥。称重28.94g,产率81.84%。化合物Ⅲ的MS/LC和¹HNMR数据MS/LC:m/z=209.0878(M+H)。NMR(H,400MHz,DMSO):82.36(t7[0039]实施例4[0040]化合物Ⅲ的制备：[0041]在反应瓶中，加入3-(4-硝基苯基)丙酸(11.7g、60mmol)、乙醇(100ml),将混合物搅拌均匀后，加入水合肼的水溶液(16ml、80%),温度升至85℃后，回流反应28h,用TLC点板检测反应进度，待反应完全后，将体系转移至单口瓶中，旋蒸除去溶剂之后置于真空干燥箱中干燥。称重30.06g,产率85.01%。化合物Ⅲ的MS/LC和¹HNMR数据MS/LC:m/z=209.0878(M+H)。NMR(H,400MHz,DMSO):82.36(t[0042]实施例5[0043]化合物Ⅱ的制备：[0044]在100ml三口瓶中，加入10.5g式Ⅲ化合物、14.7g式IV化合物、200ml绝对乙醇，温度升至85℃后，回流反应5h,TLC点板检测反应结束后，将体系溶液转移至单口瓶中，旋蒸去掉多余的溶剂，将所得固体置于真空干燥箱中干燥得到粗品。粗产品经柱层析分离得到纯品。称重16.38g,产率81.29%。)。NMR(H,400MHz,DMSO):δ1.21;1.24(2s,7.51(AB,1H),7.59(AB,2H),7.68(AB,1H),7.74(s,1H),8[0045]实施例6[0046]化合物Ⅱ的制备：[0047]在100ml三口瓶中，加入10.5g式Ⅲ化合物、14.7g式IV化合物、200ml绝对乙醇，温度升至95℃后，回流反应8h,TLC点板检测反应结束后，将体系溶液转移至单口瓶中，旋蒸去掉多余的溶剂，将所得固体置于真空干燥箱中干燥得到粗品。粗产品经柱层析分离得到纯品。称重17.51g,产率86.9%。化合物Ⅱ的MS/LC和¹HNMR数据：MS/LC:m/z=405.4898(M+H)。NMR(H,400MHz,DMSO):81.21;1.24(2s,7.51(AB,1H),7.59(AB,2H),7.68(AB,1H),7.74(s,1H),8[0048]实施例7[0049]化合物I的制备：[0050]于反应瓶中加入4.9g(12mmol)式Ⅱ化合物，60mL异丙醇，7.2g(300mmol)石墨，搅拌下加入3gNH₂NH₂.H₂0,温度升至80℃后，回流反应70h,TLC检测反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，收集滤液，旋蒸得到固体，置于真空干燥箱内干燥。所得产物2.93g,产率DMSO):81.24(2s,12H),1.66(s,4H),2.96(t,2H),3.11(t,2H),4.87(s,2H),6.43(6.91(AB,2H),7.56(AB,1H),7.70(AB,1H)[0051]实施例8[0052]化合物I的制备：[0053]于反应瓶中加入4.9g(12mmol)式Ⅱ化合物，60mL绝对乙醇，7.2g(300mmol)石墨，搅拌下加入3gNH₂NH₂.H₂0,温度升至90℃后，回流反应78h,TLC检测反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，收集滤液，旋蒸得到固体，置于真空干燥箱内干