CN110304994B 一种从工业大麻中提取高纯度大麻二酚的方法 （吴平）

(12)发明专利(10)授权公告号CN1103049(65)同一申请的已公布的文献号地址200433上海市杨浦区邯郸路470弄28号楼402室(74)专利代理机构沈阳亚泰专利商标代理有限公司21107代理人史力伏WO2019063848A1,2019.04.04一种从工业大麻中提取高纯度大麻二酚的方法本发明公开了一种从工业大麻中提取高纯度大麻二酚的方法。该方法包括原料的预处理、精制等。所制得的CBD产品中THC含量符合相关法律规定，CBD含量大于98.0%,纯度达到99.8%以上，单杂小于0.1%,总杂小于0.2%,且未检出THC21.一种从工业大麻中提取高纯度大麻二酚的方法，其特征在于，包括以下步骤：S1,原料预处理S2,亚临界萃取颗粒用萃取溶剂进行亚临界萃取，得到的含有萃取溶剂的萃取液经蒸发得到萃取物，亚临界萃取中温度升至35~55℃保持20~30min;S3,冬化述的保温冬化需边搅拌边缓慢降至-70~-50℃,保温6~15小时；S4,热处理将S3步骤所得浓缩液置于反应釜中进行减压蒸馏，压强逐步降至0.01~0.20毫巴以下，温度逐步升至130~150℃,直至无馏分蒸出为止，自然降温至100~120℃,转入下一步工序；S5,短程分子蒸馏将步骤S4所得蒸馏后残余物进行短程分子蒸馏，蒸馏温度为150~180℃,冷却温度为70~90℃,真空度为0.001~0.05毫巴，所收集轻组分进入下一步工序；S6,结晶精制于结晶罐中，将上述短程分子蒸馏后所收集轻组分溶于正庚烷，蒸馏物与正庚烷的质量比为1:3~6,溶液降至-20~5摄氏度，加入CBD晶种并维持该温度4~24小时进行结晶，过滤后，收集黄色固体，得纯度为90~95%的CBD粗品，该质量分数的活性炭和5%质量分数的活性白土，加热至40~60摄氏度，搅拌0.5~4小时，自然冷却降温结晶，过滤后收集白色固体，得纯度为98~99%的CBD产品，四氢大麻酚的含量小于等于0.3%,上述白色固体再次溶于2倍质量的正庚烷中，加热至40~50℃溶解，然后缓慢降至0~2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述提取过程中产生富含THC的生产废料，其合规化处理方法为：利用氧化剂处理富含THC的生产废料；所述氧化剂为双氧水、次氯酸3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述S1中粉碎目数为24~80目；喷水制粒使含水量在4~8%,颗粒直径1~2厘米，长度2~4厘米。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述S2中萃取溶剂为液态丁烷、液态丙烷或液态天然气；然后将萃取液经减压蒸发回收萃取溶剂，剩余萃取物进入下一步骤。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述S3中冬化溶剂为95%乙醇，萃取物与冬化溶剂的质量比为1:(8-10)。6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，所述高纯度大麻二酚总得率为0.95%,纯度大于99.8%,单杂小于0.1%,总杂不超过0.2%,未检出四氢大麻酚。7.根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，所述工业大麻为任何含有大麻二酚3技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，具体涉及一种从工业大麻花叶、火麻仁壳中提取纯化大麻二酚的方法。技术背景属于大麻科，大麻属。大麻种植历史悠久，长期以来对人类的生活密切相关，不仅为人类提供了纤维、油脂，还为人类健康做出了巨大贡献。考古人员在位于中国新疆吐鲁番的一个洞穴里发现了2700年前的大麻树脂，这是迄今为止人类使用大麻的最古老的证据。[0003]大麻中主要活性成分为大麻酚类物质，这些酚类物质又分为具有精神活性的酚类物质，如四氢大麻酚(THC)和无精神活性的酚类物质，如大麻二酚(CBD)。目前，临床上正在使用的来自大麻的药品有Marinol(THC)、Sativex®(THC/CBD)、Epidiolex(CBD)口服液，大麻酚类结构改造物Nabilone等。此外，以CBD为主要活性成分的处于临床实验阶段的药[0004]目前大麻酚类物质的提取主要有溶剂萃取法、超临界CO₂流体萃取法和亚临界流体萃取法三种。纯化方法均为柱层析，只是层析填料不同而已。[0005]CN104277917A公布开了一种从工业大麻中提取含有大麻二酚树脂油的方法及其提取设备。利用溶剂萃取法萃取出大麻萃取物后，通过柱层析分离纯化方法进一步得到[0006]申请公开号为CN10967865A的专利申请公布了一种分离大麻二酚的方法。该方法将已有的大麻提取物溶解于正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂中，加入KOH水溶液萃取，静置分层后，分别将均含有CBD的有机相和水相旋干后得到固体，水洗，得到富集率为80%,纯度为84～90%的CBD。[0007]申请公开号为CN109646992的专利申请公开了一种从工业大麻中提取大麻二酚富集物的方法。该方法将大麻花叶粉碎后，利用碱水提取，再调酸后得到沉淀物。将所得沉淀物利用有机溶剂萃取，浓缩后最终得到大麻二酚含量为41.3～43.2%,四氢大麻酚含量为1.41～1.52%的富集物。[0008]申请公开号为CN109627148的专利申请公开了一种大麻二酚的制备方法。该方法利用低共熔溶剂萃取粉碎后的大麻叶，所获粗提物经树脂进行分离。利用该方法所得大麻二酚回收率为81.46%,纯度28.93%。[0009]申请公开号为CN109369344A的专利公开了一种从工业大麻植物中分离提取大麻二酚的方法。该方法对工业大麻茎、叶和籽自然晾干，粉碎用95%乙醇/水溶液浸泡，超声热提，所得粗品混悬于水中，用石油醚萃取，萃取物浓缩后依次用正相柱和反相柱进行分离纯化。最终所得CBD的纯度为92～98%。[0010]申请公开号为CN109232191A的专利公开了一种提取工业大麻叶中大麻二酚的4方法。该方法取工业大麻叶片，干燥粉碎，加入细胞壁分解酶纤维素酶和果胶酶混合液后，水解，然后加入正己烷搅拌萃取；将萃取上清液进行旋蒸得到油状物；在油状物中加入甲醇，低温离心获取上清液，对上清液活性炭脱色，脱色后过滤所得的滤液再次进行旋蒸；然后在旋蒸产物中加入氯仿溶解后通过有机膜膜过滤，即可获得工业大麻二酚溶液。该方法所制大麻二酚溶液用于色谱分析，未提及所制得的大麻二酚的纯度及四氢大麻酚的含量。[0011]申请公开号CN109053388A的专利公开了一种提取大麻二酚的方法。将大麻植株的花叶干燥处理，再研磨粉碎成粗粉，用乙醇在逆流浸提装置中二者以相对的方向进行逆流浸提，使溶剂将粗粉中的有效成分浸取出提取液；将提取液减压加热，挥发掉提取液中多余的乙醇，得到大麻二酚的浓缩液；在大麻二酚的浓缩液中加入纯水稀释后，采用层析柱进行梯度洗脱，收集目标洗脱液；合并目标洗脱液，于50～70℃减压浓缩，得到大麻二酚的二次浓缩液；在大麻二酚的二次浓缩液中加入90%w/w的乙醇过饱和溶液，获得结晶物后用纯水洗涤干燥后即得大麻二酚产品。[0012]申请公开号CN108998248A的专利公开了一种富含大麻二酚的工业大麻花叶净油制备方法。是将工业大麻的花叶烘干、粉碎，得到大麻粉，用食用油浸泡大麻粉得到大麻浸泡油，将大麻浸泡油在20～80℃的温度下，使用超声波提取仪器进行辅助提取得到提取油；再用食用乙醇萃取提取油，得到乙醇萃取液；将乙醇萃取液放入旋转蒸发器中，浓缩得到大麻花叶净油。[0013]申请公开号为CN108314608A公开了一种大麻二酚的提取分离方法。该方法采用醇提取后，采用碱性溶液增强大麻二酚的水溶性，用有机溶剂萃取富集大麻二酚，经聚酰胺树脂柱、中性氧化铝和键合硅胶柱纯化富集，结晶获得高纯度的大麻二酚。[0014]申请公开号为CN107898826A的专利公开了一种含大麻二酚的火麻浸膏的制备方法。取成熟的工业大麻火麻仁，经烘干、除杂，粉碎后备用；用乙醇对粉碎火麻仁料进行提取，乙醇浓度为95%-100%(V/V),料液比为1:5-1:20;滤出浸提液，减压浓缩后即为工业大麻火麻仁提取物；将所得的火麻仁提取物再溶于乙醇中，并进行低温冬化处理；利用离心机或过滤技术，将冬化处理之后的悬浮液进行离心；采用活性炭，对离心所得的上清液进行脱色处理并过滤；将经过滤处理后的滤液进行旋转蒸发处理，即得富含大麻二酚的火麻浸膏。用此方法制备的火麻浸膏的提取率为3.5%-4.8%,大麻二酚的含量为18.28-[0015]申请公开号为CN106831353A的专利公开了一种从大麻中提取大麻二酚的方法。该方法将大麻的提取部位粉碎、烘干得到药材粉末；将药材粉末醇提水沉，获得的沉淀醇溶后进行柱层析；浓缩洗脱液，加入乙醇过饱和溶解，获得结晶物；纯化水或乙醇洗涤得[0016]专利CN208500803U公布了一种用于大麻二酚的制备设备。该设备包括花叶粉碎干燥装置、超临界萃取装置、连续过滤装置、层析纯化装置和干燥结晶装置；其中超临界萃取装置采用超临界二氧化碳液体进行萃取，连续过滤装置中包括溶解腔、均质机和过滤腔，过滤腔中设置初级滤膜和超微滤膜，层析过滤装置中设置通过浓缩重溶装置连接的第一层析柱和第二层析柱。该设备将萃取得到大麻二酚浸膏溶解并进行两级膜处理，过滤掉颗粒杂质、色素和胶质；然后经过第一次层析分理出大分子杂质，第二次层析分离分子量相近的杂质。得到大麻二酚纯度可高达95%。5[0017]申请公开号CN107227198A公开了一种高提取率的大麻花叶油提取方法及其大麻花叶油的方法。该方法将大麻的花和叶子干燥后粉碎，再在球磨机中研磨以破坏细胞该方法制得的大麻花叶油按重量计，包括大麻二酚25-35%、不饱合脂肪酸50-60%、萜类化合物8-10%。[0018]申请公开号CN107011125A公开了一种富集大麻二酚的方法。将大麻花叶在120[0019]专利CN105505565和专利CN105505565A同样采用超临界CO₂萃取技术从工业大[0020]专利CN105535111A公开了一种从工业大麻花叶中提取富含大麻二酚浸膏的方蒸发除去溶剂后得到富含CBD的火麻浸膏。用此方法制备的火麻浸膏的提取率为3.0~5.0%,CBD的含量为18.0～25.0%。[0021]大麻中除了CBD外，还含有精神活性成分THC,除了巴拉圭、加[0022]专利申请CN108929201A公开了一种亚临界水萃取技术提取大麻二酚的方法。该[0024]亚临界萃取技术所用溶剂主要为丁烷和丙烷，沸点低且无毒，无需担心溶残问[0025]分子短程蒸不同于传统蒸馏依靠沸点差分离原理，而是靠不同物质分子运动平6不同物质的分子从液面逸出后移动距离不同，若能恰当地设置一块冷凝板(蒸发面积冷凝面距离一般小于100MM),则轻分子达到冷凝板被冷凝排出，而重分子达不到冷凝板沿混合[0026]CN108479098A公开了分子短程蒸馏器在医用大麻中提取大麻二酚的应用方法，该专利在实施例中要求的压力为0.01～100pa,这对真空设备要求极其高。[0027]由于在植物体内，CBD是以大麻二酚酸(CBDA)形式存在，CBDA在高温下才会脱羧转化为CBD。因此，整个生产工艺中必须存在热处理工序。现有方法都是将花叶挑拣后直接在烘箱中高温处理，处理量极大，电能消耗量惊人。此外，在高温处理过程中会产生有异味的废气，出于环保需要，通常需要建设高达30米的烟囱。所以，对花叶进行热处理使大麻二酚酸脱羧转化为大麻二酚是一种既不经济，也不节能，更不环保的方法。上述引用的专利，但凡提及热处理工序的(一部分专利没有提及),无一例外，都是对花叶进行热加工处理。[0028]CN109803643A公开了大麻生物质和大麻提取物中大麻二酚酸的脱羧方法，其包括在一种或多种二价或单价试剂的存在下将大麻提取物或大麻生物质加热至40℃至100℃的温度；其中有机溶剂提取物优选包括大麻或大麻生物质的醇提取物或己烷提取物，更优选选自由甲醇，乙醇，丙醇和丁醇组成的组的低级醇。该专利所提及大麻提取物，其来源为超临界CO₂提取物或液态CO₂提取物、有机溶剂提取物、醇提取物或己烷提取物；并且在脱羧过程中加入了无机碱，温度为40～100摄氏度。[0029]上述应用的专利，一部分只涉及到萃取原油，没有提及后续产品的精制以获得满足法规要求的产品，如利用亚临界萃取技术制备火麻浸膏的专利CN105535111A所得浸膏CBD的含量为18.0～25.0%,未提及后续产品的精制。但凡提及精制工序的，无一例外都采用了柱层析技术，包括利用亚临界水萃取技术的专利CN108929201A。洗脱、洗脱液浓缩以及填料重新装填等多个步骤；第二，层析分离使用的溶剂被认为是有健康风险的，一些溶剂，例如甲醇，氯仿等溶剂可能残留在获得的产品中；第三，由于色谱柱从一个批次到另一个批次连接使用，因此以柱层析技术所获得的产品不仅纯度的变化频发发生，产品质量稳定性不足，而且产量也相对较低；第四，该技术会产生大量固体废弃物——填料。[0031]根据国家相关部门的有关规定，无论是原料、产品还是废弃物，其中四氢大麻酚的含量均不得高于0.3%。上述引用的专利，只有极少数提及了产品(大麻二酚)中四氢大麻酚含量不高于0.3%。上述引用的专利，均未说明加工过程中THC含量超过0.3%的废弃物如何进行合规处理。发明内容[0032]本发明的目的在于克服溶剂萃取技术、超临界流体萃取技术和柱层析纯化技术存在的固有缺陷，提供一种既经济高效，又绿色环保，利于工业化大生产的方法从工业大麻中萃取并精制得到高纯度大麻二酚，供医药、保健品、食品和化妆品领域的应用。该技术生产环节完全符合国家和有关部门对大麻产业发展的相关规定。[0033]本发明的技术方案是通过以下方式实现的。[0034]利用工业大麻原料生产大麻二酚(CBD)的主要步骤流程如下所示，包括原料的预7处理、亚临界萃取、冬化、热处理、短程分子蒸馏和结晶精制六个步骤，具体步骤流程图见图8。[0035]一种从工业大麻中提取高纯度大麻二酚的方法，包括以下步骤。[0036]S1,原料预处理。[0037]工业大麻经分拣、阴干、粉碎、喷水制粒。[0038]S2,亚临界萃取。[0039]颗粒用萃取溶剂进行亚临界萃取，得到的含有萃取溶剂的萃取液经蒸发得到萃取物。[0041]将萃取物充分溶于冬化溶剂中，经初过滤、保温冬化、再次过滤和浓缩后，得浓缩[0042]S4,热处理。[0043]浓缩液减压蒸馏至无馏分蒸出，得残余物，降温。[0044]S5,短程分子蒸馏。[0045]将残余物进行短程分子蒸馏纯化，收集轻组分。[0046]S6,结晶精制。[0047]轻组分溶于溶剂进行降温结晶，过滤后所得固体进行多次重结晶，得高纯度大麻二酚。[0048]上述步骤S1～S6阐述了该技术的实施方案，最终得到高纯度CBD。实际生产过程中，废弃物的合规化处理十分重要。由于THC和CBD物理性质近似，富集CBD的同时，也是富集THC的过程。因此富含THC的生产废料需要进行合规化处理。[0049]从THC化学结构可以看出，环己烷双键和酚羟基均具有还原性，能够通过氧化破坏该化学结构。我们尝试了双氧水、次氯酸钠水溶液、叔丁基过氧化氢、高锰酸钾溶液和臭氧，均能够有效氧化THC使其含量降至0.3%以下。其中，臭氧效果最好，其次为高锰酸钾溶环己烷双键[0051]所述S1中，粉碎目数为24～80目，优选为50～65目，更优选为50目；喷水制粒使含水量在4～8%,颗粒直径1～2厘米，长度2～4厘米。[0052]所述S2中，萃取溶剂为液态丁烷、丙烷或天然气，优选液态天然气。[0053]所述S2中，亚临界萃取中温度升至35～55℃保持20～40min,然后将萃取液经减压蒸发回收萃取溶剂，剩余萃取物进入下一步骤。[0054]所述S3中，冬化溶剂为95%乙醇，萃取物与冬化溶剂的质量比为1:(8-10),保温冬化需边搅拌边缓慢将至-80～-40℃,保温6～15小时。8[0055]所述S5中，短程分子蒸馏温度为150～180℃,冷却温度为70～90℃,真空度为0.001～0.05毫巴。[0056]所述S6中，轻组分与溶剂质量比为1:(3～6),结晶温度为-20～5℃,所述溶剂为[0057]所述一种从工业大麻中提取高纯度大麻二酚的方法，其特征在于，所得大麻二酚总得率为0.95%,纯度大于99.8%,单杂小于0.1%,总杂不超过0.2%,未检出四氢大麻[0058]所述工业大麻为任何含有大麻二酚成分的植物原材料或半成品，包括工业大麻[0059]所述富含THC的生产废料的处理可采用氧化剂进行处理，所述氧化剂为臭氧或高锰酸钾溶液。[0060]本发明对工业大麻进行预处理，然后利用亚临界萃取技术进行萃取得到富含CBD和THC的粗浸膏；然后将粗浸膏溶解于一定比例的乙醇中进行冬化。当蜡质、胶质和大分子脂肪酸析出后，利用离心或者过滤得到澄清滤液；滤液在酒精回收装置中进行浓缩，得到浓缩浸膏；浸膏导入真空罐中进行减压蒸馏，直至无馏分蒸出为止，该环节既是将CBDA热处理脱羧转化为CBD的过程，也是除去萃取物中低沸点萜烯类杂质的过程；浓缩物趁热进行短程分子蒸馏，收集轻组分；将轻组分溶解于一定比例的正庚烷或正己烷中，滤液缓慢降温，加入CBD晶种后保温结晶；过滤后固体进行重结晶得到目标产物，在结晶环节，利用活性炭和/或活性白土进行脱色有利于产品纯度的提高。本发明利用亚临界萃取技术进行物料的萃取、短程分子蒸馏技术进行初步分离纯化，重结晶技术进行产品的精制，方法工艺简单，萃取率高。所制得的CBD产品中THC含量符合相关法律规定，最终含量大于98%,纯度99.8%以上，单杂小于0.1%,总杂小于0.2%,且未检出THC。整个环节不仅高效节能，而且绿色环保。[0061]并且，本发明通过对大量实验和相关研究发现，在提取制备中，工业大麻粉碎的粒径大小、亚临界萃取的溶剂、冬化的条件以及结晶时的溶剂等均对最终的纯度有较大的影响：粉碎制粒大小影响提取率；萃取溶剂天然气优于液态丁烷和丙烷；冬化时间越短，降温过快不利于晶体的析出；结晶时的溶剂对结晶效果有很大影响，正庚烷优于正己烷；以上诸多因素综合影响产物的纯度和杂质含量。[0062]与现有技术相比，本发明的创新之处在于：[0063](1)本发明以亚临界萃取技术萃取脂溶性物质大麻二酚，与溶剂萃取法相比所得浸膏大麻二酚含量高，极性杂质含量低，简化了后续纯化工序；与超临界二氧化碳流体萃取技术相比，操作压强低两个数量级，设备投入低；亚临界萃取技术即经济节能，有绿色环[0064](2)本发明以大麻花叶和/或大麻种壳为原料，粉碎后再制造成颗粒，然后进行亚临界萃取，此操作增加了萃取物料的比表面积，提高了萃取效率，而且方便生产操作，减少了生产过程中的粉尘污染。[0065](3)本发明采取先萃取后热处理脱羧的工序，避免了大量干热处理大麻花叶时产[0066](4)本发明利用短程分子蒸馏技术与重结晶技术相结合，取代了柱层析纯化技9术，避免了大量有机溶剂的使用和柱层析填料使用后的废弃物处理，即经济环保，又确保了每批次间的产品质量稳定。[0067](5)本发明在整个生产流程中，只使用了乙醇和庚烷(或己烷)两种溶剂，均可以循环利用且损耗率低，全程没有生产污水的产生，无论是萃取后的残渣，还是短程分子蒸[0068](6)生产过程中产生的含有THC的废料，经过氧化剂氧化后满足法规要求，这些氧[0069]综上所示，本发明所提及的一种高纯度大麻二酚的制备方法的工艺技术不仅高效节能，绿色环保，而且各个生产环节均满足相关法规要求。附图说明[0071]图2为实施例1中短程分子蒸馏所得轻组分高效液相色谱图。[0072]图3为实施例1中短程分子蒸馏所得轻组分与△⁸-THC和△⁹-THC样品混合高效液相色谱图。[0073]图4为实施例1第三次结晶所得高纯度产品高效液相色谱图。[0074]图5为实施例1第一次结晶所得黄色固体。[0075]图6为实施例1第二次结晶所得白色固体。[0076]图7为实施例1第三次结晶所得高纯度产品。[0077]图8为利用工业大麻原料生产大麻二酚(CBD)的主要步骤流程图。[0078]图9为具体实施方式中的一种从工业大麻中提取高纯度大麻二酚的方法中S2亚临界萃取的流程图。具体实施方式[0079]为了更好地理解本发明，下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。在下面具体实施例中，以Agilent1200高效液相色谱仪进行样品分析，根据峰面积计算测得含量和纯度等。[0080]一种从工业大麻中提取高纯度大麻二酚的方法，具体包括以下步骤。[0082]预处理包括原料的筛检、干燥、粉碎、制粒。将工业大麻花、叶、火麻仁壳进行分拣，除去茎枝、碎石等杂质后阴干。利用具有除尘功能的粉碎机粉碎，粉碎筛的目数为24~80目，粉末传送至搅拌机中，适当喷洒水，控制粉末含水量在4～8%,再传送至制粒机制粒，所制颗粒直径1～2厘米，长度2～4厘米。优选的，粉碎筛的目数为50～65目，更优选为50目。[0083]S2,亚临界萃取。[0084]将所制颗粒装入萃取袋中，至于萃取罐中，抽真空后注入液态丁烷、丙烷或者天然气，以液体没过固体为最低要求，但不得超过罐体总体积的4/5,温度升至35～55℃并持续20～40分钟，随后将萃取液转入蒸发罐中，减压升温使丁烷气化后通过压缩机转入丁烷存储罐中，未气化的液体即为我们的萃取物。每批物料萃取1～3次。整个生产环节，萃取剂的损耗在0.1～1%之间，颗粒废渣可以作为肥料还田。[0085]S2亚临界萃取流程图见图9。[0087]将上述萃取物溶于酒精(若未特殊说明，本发明中所述酒精为95%乙醇)中，料液比1:8-12(质量比),搅拌充分溶解后，溶液经滤布过滤后泵入保温冬化罐，边搅拌边缓慢降至-80～-40摄氏度并在此温度下维持6～15小时，温度越低，所需冬化时间越短，但降温过快不利于晶体的析出。[0088]随后，该低温溶液经低温硅藻土过滤器过滤，该低温滤液作为冷却液用于萃取物酒精溶液的初级冷却。滤液经单效酒精浓缩器浓缩后回收酒精，浓缩液进入下步工序。[0090]将S3步骤所得浓缩液置于反应釜中进行减压蒸馏，压强逐步降至0.01～0.20毫巴以下，温度逐步升至130～150℃,直至无馏分蒸出为止。自然降温至100～120℃,转入下一步工序。[0091]S5,短程分子蒸馏。[0092]将步骤S4所得蒸馏后残余物进行短程分子蒸馏。蒸馏温度为150～180℃,冷却温度为70～90℃,真空度为0.001～0.05毫巴。所收集轻组分进入下一步工序。经过分析，该样品中含有以干重计的大约78%的CBD,5%的THC。[0094]于结晶罐中，将上述短程分子蒸馏后所收集轻组分溶于正庚烷，蒸馏物与庚烷的质量比为1:3～6,溶液降至-20～5摄氏度，加入CBD晶种并维持该温度4～24小时进行结晶。过滤后，收集黄色固体，得纯度为90～95%的CBD粗品，该CBD粗品溶于3倍质量的正庚烷中，加入5%质量分数的活性炭和5%质量分数的活性白土，加热至40～60摄氏度，搅拌0.5～4小时，自然冷却降温结晶。过滤后收集白色固体，得纯度为98～99%的CBD产品，四氢大麻酚的含量小于等于0.3%。上述白色固体再次溶于2倍质量的正庚烷中，加热至40~50℃溶解，然后缓慢降至0～5摄氏度并维持2～4小时。过滤后收集白色固体，得到纯度大于99.8%的CBD精制品，单杂小于0.1%,总杂小于等于0.2%且未检出THC。[0095]上述步骤S1～S6详细阐述了该技术的实施方案，最终得到高纯度CBD。该生产过程中，还有一个重要的环节就是废弃物的合规化处理。由于THC和CBD物理性质近似，富集CBD的同时，也是富集THC的过程。因此富含THC的生产废料需要进行合规化处理。[0096]从THC化学结构可以看出，环己烷双键和酚羟基均具有还原性，能够通过氧化破坏该化学结构。我们尝试了双氧水、次氯酸钠水溶液、叔丁基过氧化氢、高锰酸钾溶液和臭氧，均能够有效氧化THC使其含量降至0.3%以下。其中，臭氧效果最好，其次为高锰酸钾溶CN110304994B11环己烷双键[0098]样品溶液的配制。[0099]精确称取1000.0mg样品，于100mL容量瓶中用甲醇溶解并定容，制得10mg/mL测试溶液，经0.22μL微孔滤膜过滤后进样分析。[0100]对照品信息。[0101]大麻二酚(CBD),购自SigmaAldrich,规格1.000mg/mL(1mLMeOH)。[0102]大麻二酚酸(CBDA),购自SigmaAldrich,规格1.000mg/mL(1mLMeOH)。[0103]△⁹-四氢大麻酚(△⁹-THC),购自SigmaAldrich,规格1.000mg/mL(1mLMeOH)。[0104]△⁸-四氢大麻酚(△⁸-THC),购自SigmaAldrich,规格1.000mg/mL(1mLMeOH)。[0106]CBD/THC含量测定。混合溶液以及样品进行液相分析。色谱柱为RaptorTARC-18(cat.#9314A65,150mmx4.6mmID),柱温为40℃,流动相为含0.1%TFA的水：0.1%TFA的色谱甲醇=20:80,流动相流速为1.0mL/min,进样量为5μL,检测波长为210nm。根据峰面积计算样品中各主要的含量，其中CBD的总含量包括CBD和CBDA,THC总含量包括△⁸-THC和△⁹-THC。[0108]实施例1。[0109]将大麻花叶挑拣除去枝干、碎石等杂质后阴干。利用具有除尘功能的粉碎机粉超过罐体总体积的4/5,萃取罐温度升至40℃并持续30分钟，随后将萃取液转入蒸发罐中，两次合并萃取物得浸膏320g,得率6.4%。将萃取物溶解在3.2Kg乙醇中，溶液经滤布过滤后泵入保温冬化罐，边搅拌边降至-60～-50℃并在此温度下维持6小时。随后，该低温溶罐中热处理，通过梯度升温和梯度减压进行减压蒸馏，温度逐步升至150～160℃,压力逐渐降至0.01～0.10毫巴，直至无馏分蒸出为止。自然降温至100～120℃,残余物称重并取固体溶于156.6g正庚烷中，加热至50℃,固体全部溶解，加入2.6g活性炭和2.6g活性白后过滤并收集白色固体35.7g,得率68.4%,含量大于98.0%,THC含量低于0.3%。白色固体溶解于71.4g正庚烷中，加热至50℃溶解，然后自然冷却至室温，以5℃/h的速度降至5℃,继续搅拌2h。过滤并收集白色固体32.4g,得率90.8%。经HPLC分析，CBD含量大于98.0%,纯度大于99.8%,单杂小于0.1%,总杂小于0.2%,且未检出THC。整个工艺，CBD总得率为0.95%。[0111]将大麻花、叶和种壳挑拣除去枝干、碎石等杂质后阴干。利用具有除尘功能的粉碎机粉碎，粉碎筛的目数为24目，粉末传送至搅拌机中，利用简易水分测定仪测量水分，控制粉末含水量为得4～8%,再传送至制粒机制粒，所制颗粒直径1厘米，长度2～4厘米。取5公斤实施例1所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，抽真空后注入液态丁烷至没过固体颗粒，但不超过罐体总体积的4/5,萃取罐温度升至35～40℃并维持20分钟，随后将萃取液转入蒸发罐中，减压升温使丁烷气化后通过压缩机转入丁烷存储罐中，收集未气化萃取[0113]取5公斤实施例2中所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，抽真空后注入液态丁烷至没过固体颗粒，但不超过罐体总体积的4/5,萃取罐温度升至35～40℃并维持30分钟，随后将萃取液转入蒸发罐中，减压升温使丁烷气化后通过压缩机转入丁烷存储罐中，收集未气化萃取物。萃取两次，取样经HP[0114]实施例4。[0115]取5公斤实施例2中所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，抽真空后注入液态丁烷至没过固体颗粒，但不超过罐体总体积的4/5,萃取罐温度升至35～40℃并维持40分钟，随后将萃取液转入蒸发罐中，减压升温使丁烷气化后通过压缩机转入丁烷存储罐中，收集未气化萃取物。萃取两次，取样经HPLC分析，通过峰面积分别计算CBD萃取率。[0117]取5公斤实施例2中所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，抽真空后注入液态丁烷至没过固体颗粒，但不超过罐体总体积的4/5,萃取罐温度升至40～45℃并维持30分钟，随后将萃取液转入蒸发罐中，减压升温使丁烷气化后通过压缩机转入丁烷存储罐中，收集未气化萃取物。萃取两次，取样经HPLC分析，通过峰面积分别计算CBD萃取率。[0118]实施例6。[0119]取5公斤实施例2所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，抽真空后注入液态丁烷至没过固体颗粒，但不超过罐体总体积的4/5,萃取罐温度升至45～50℃并维持30分钟，随后将萃取液转入蒸发罐中，减压升温使丁烷气化后通过压缩机转入丁烷存储罐中，收集未气化萃取物。萃取两次，取样经HPLC分析，通过峰面积分别计算CBD含量以及总萃出[0120]表1温度和时间对萃取的影响实施例总浸膏浸膏重量(g)浸膏重量(g)实施例2实施例3实施例5[0123]由表1中实施例2、3和4可以看出，在5kg规模上，35～40℃时，萃取30分钟萃取液取30min,温度对萃取率影响较大，温度越高，萃取率越高。但温度提高使得萃取选择性降萃取5Kg物料规模时，萃取温度为35～50℃,时间为20～40min;综合考量CBD的萃取率和含量，优选的，萃取温度40～45℃,时间为30min。[0125]按实施例1方法对物料进行预处理，粉碎筛的目数改为50目，其余参数不变。取5公斤所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，按照实施例5萃取条件进行萃取。萃取两[0127]按实施例1方法对物料进行预处理，粉碎筛的目数改为65目，其余参数不变。取5公斤所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，按照实施例5萃取条件进行萃取。萃取两[0129]按实施例1方法对物料进行预处理，粉碎筛的目数改为80目，其余参数不变。取5公斤所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，按照实施例5萃取条件进行萃取。萃取两[0131]按实施例1方法对物料进行预处理，粉碎筛的目数改为50目，其余参数不变。取5公斤所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，抽真空后注入液态丙烷至没过固体颗粒，但不超过罐体总体积的4/5,萃取罐温度升至40～45℃并维持30分钟，随后将萃取液转入蒸发罐中，减压升温使丁烷气化后通过压缩机转入丙烷存储罐中，收集未气化萃取物。萃[0133]按实施例1方法对物料进行预处理，粉碎筛的目数改为50目，其余参数不变。取5公斤所制颗粒装入萃取袋中，置于29L萃取罐中，抽真空后注入液态天然气至没过固体颗粒，但不超过罐体总体积的4/5,萃取罐温度升至40～45℃并维持30分钟，随后将萃取液转入蒸发罐中，减压升温使丁烷气化后通过压缩机转入天然气存储罐中，收集未气化萃取[0134]表2物料粉碎粒度和萃取剂对萃取的影响实施例总浸膏浸膏重量(g)浸膏重量(g)实施例7实施例894.1%实施例9实施例10实施例11[0136]由表1中实施例5和表2中实施例7、8和9可以看出，物料的粉碎粒度对萃取有一定的影响。粒度太大或太小都不利于萃取。所以，物料粉碎粒度选择在24～80目为宜，优选有一定的影响，液态丁烷、液态丙烷和液态天然气对CBD总萃取率影响不大，但是对浸膏中CBD含量影响较大(分别为93.8%、94.7%和95.2%),第一次萃取，CBD含量分别为20.0%、23.7%和26.8%,说明亚临界技术在工业大麻萃取的应用过程中，萃取剂对CBD具有选择性，液态天然气优于液态丙烷，液态丙烷优于液态丁烷。所以，萃取剂可以选择液态丁烷、液态丙烷、液态天然气或其混合物，优选的，液态丙烷或液态天然气，优选液态天然气。[0138]将1Kg实施例11所得浸膏溶解在10Kg乙醇中，搅拌溶解，溶液经滤布过滤后泵入保温冬化罐，边搅拌边缓慢降至-80～-70℃并在此温度下维持6小时。随后，该低温溶液经低温硅藻土过滤器过滤，滤液经酒精回收装置浓缩后回收酒精，浓缩液趁热泵入真空罐中热处理，通过梯度升温和梯度减压进行减压蒸馏，温度逐步升至150～160℃,压力逐渐降至0.01～0.10毫巴，直至无馏分蒸出为止。自然降温至100～120℃,残余物称重并取样分析后进行短程分子蒸馏。压力低于0.02毫巴，加热温度为160℃,冷却温度为90℃,冷阱放置液氮，(新增)所收集轻组分进入下一步工序。[0140]将1Kg实施例11所得浸膏溶解在10Kg乙醇中，搅拌溶解，溶液经滤布过滤后泵入保温冬化罐，边搅拌边缓慢降至-70～-60℃并在此温度下维持6小时。随后，该低温溶液经低温硅藻土过滤器过滤，滤液经酒精回收装置浓缩后回收酒精。浓缩液按照实施例12方法进行后续热处理和短程分子蒸馏，参数不变。[0142]将1Kg实施例11所得浸膏溶解在10Kg乙醇中，搅拌溶解，溶液经滤布过滤后泵入保温冬化罐，边搅拌边缓慢降至-60～-50℃并在此温度下维持6小时。随后，该低温溶液经低温硅藻土过滤器过滤，滤液经酒精回收装置浓缩后回收酒精。浓缩液按照实施例12方法进行后续热处理和短程分子蒸馏，参数不变。[0144]将1Kg实施例11所得浸膏溶解在10Kg乙醇中，搅拌溶解，溶液经滤布过滤后泵入保温冬化罐，边搅拌边缓慢降至-50～-40℃并在此温度下维持12～15小时(过夜处理)。随后，该低温溶液经低温硅藻土过滤器过滤，滤液经酒精回收装置浓缩后回收酒精。浓缩液按照实施例12方法进行后续热处理和短程分子蒸馏，参数不变。[0146]将1Kg实施例11所得浸膏溶解在8Kg乙醇中，搅拌溶解，溶液经滤布过滤后泵入保温冬化罐，边搅拌边缓慢降至-60～-50℃并在此温度下维持6小时。由于溶液较稠，故而选择离心机离心，滤液经酒精回收装置浓缩后回收酒精。浓缩液按照实施例12方法进行后续[0147]表3不同冬化条件所得结果比较实施例轻组分质量(g)理论CBD得率理论质量(g)百分比实施例12实施例13实施例14实施例15实施例16[0149]由表3例12、13和14可见，在1Kg规模下，10倍溶剂用量和相同冬化时间条件下，冬化温度-80～-50℃范围内均能满足技术要求。当冬化温度升至-50～-40℃时(实施例15),6h冬化时间不够，经热处理和短程分子蒸馏后，所得轻组分浑浊，说明蜡质、胶质和大分子脂肪酸酯类物质没有除尽，冬化时间需要延长至12～15h方可，即便如此，CBD富集率也不如实施例12～15(-80～-50℃)。若减少溶剂用量(实施例16),溶剂冬化后变得较稠，过滤较为困难，只能选择离心机离心处理，由于沉淀物中包裹了一部分CBD,使得理论CBD得率普遍低于其他冬化条件。因此，冬化条件为8～10倍溶剂，-80～-40℃,6～15h;优选的，10倍溶剂，-70～-50℃,6h;优选10倍溶剂，-60～-[0151]于结晶罐中，将50g实施例14制得的轻组分溶于300g正庚烷中，溶液降至-20℃,[0153]于结晶罐中，将50g实施例14制得的轻组分溶于300g正庚烷中，溶液降至-5℃,加[0155]于结晶罐中，将50g实施例14制得的轻组分溶于300g正己烷中，溶液降至-20℃,加入CBD晶种并维持该温度4～24小时。过滤后，收集黄色固体。[0157]于结晶罐中，将50g实施例14制得的轻组分溶于150g正庚烷中，溶液降至-20℃,[0159]于结晶罐中，将50g实施例14制得的轻组分溶于200g的正庚烷中，溶液降至-40℃,加入CBD晶种并维持该温度4～24小时。过滤后，收集黄色固体。[0160]表4溶剂