中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南（2025年版）

中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南(2025年版)精准诊疗，守护生命健康目录第一章第二章第三章指南概述新增内容解析诊断策略更新目录第四章第五章第六章治疗策略优化特定肿瘤类型诊疗临床实践与展望指南概述1.背景与目的作为中国首部肿瘤整合诊治指南，2022版CACA指南首次系统整合神经内分泌肿瘤（NENs）的防筛诊治康全流程管理，解决了国内该领域缺乏权威诊疗规范的问题。填补国内空白指南旨在打破学科壁垒，通过整合外科、内科、影像科、病理科等多学科视角，建立标准化诊疗路径，提升NENs诊治的同质化水平。推动多学科协作指南编写紧密对接《健康中国行动—癌症防治行动实施方案》，通过提升NENs诊疗规范化程度，助力实现2030年癌症防治核心知识知晓率80%以上的目标。服务健康中国战略纳入中国本土证据新增15篇近两年国内外发表文献，其中中国原创研究占比达5%，包括北京协和医院、复旦大学附属肿瘤医院等中心的临床研究成果。整合国际最新进展同步引入NCCN及ESMO指南中关于遗传综合征管理、靶向治疗等关键内容，如BRAFV600E突变检测及达拉非尼+曲美替尼联合治疗方案。扩展疾病覆盖范围新增垂体神经内分泌瘤（PitNETs）、甲状腺髓样癌（MTC）等罕见亚型的诊疗建议，使指南涵盖超过86个罕见病种。强化分子诊断地位首次系统规范胚系基因突变（MEN1/RET等）和体系基因突变（BRAF/PD-L1等）检测流程，明确MLPA技术在大片段变异检测中的应用价值。01020304版本更新亮点分层诊疗推荐根据肿瘤分级（NET/G1-3与NEC）、分期（局限期/转移性）和功能状态（功能性/非功能性）制定差异化的诊疗路径。全流程管理体系按照"防-筛-诊-治-康"逻辑构建内容，涵盖流行病学特征、早期筛查策略、病理诊断标准、多模态治疗方案及长期随访管理。多学科整合模式设立MDT专章，详细阐述影像科（功能影像选择）、病理科（Ki-67指数判读）、外科（器官保留原则）等学科协作要点。指南整体框架新增内容解析2.MEN1综合征由MEN1基因胚系突变导致，表现为多发性内分泌腺瘤（甲状旁腺、胰腺/十二指肠、垂体），遗传概率达50%，青少年期即可发病，需通过基因检测确诊。VHL综合征与VHL基因突变相关，累及眼、中枢神经、肾脏及肾上腺，表现为血管母细胞瘤、肾透明细胞癌等，需结合影像学及基因检测诊断。NF1相关NENs由NF1基因突变引起，特征为皮肤咖啡牛奶斑、神经纤维瘤，少数合并嗜铬细胞瘤或胃肠道NET，需注意家族史筛查。遗传综合征相关性NENs激素分泌检测针对功能性NENs（如胰岛素瘤、胃泌素瘤），需检测血清胰岛素、胃泌素等激素水平，结合临床表现（低血糖、消化性溃疡）辅助诊断。作为非特异性标志物，广泛用于NENs筛查及疗效监测，但需注意肾功能不全等干扰因素。用于类癌综合征诊断，通过24小时尿5-羟吲哚乙酸定量评估血清素分泌活性。通过68Ga-DOTATATEPET/CT检测SSTR表达，定位肿瘤并指导靶向治疗。嗜铬粒蛋白A（CgA）5-HIAA检测生长抑素受体显像（SSTR）特异性激素及标志物检测胚系基因检测针对遗传性NENs（如MEN1、VHL、SDHx），采用全血或口腔细胞样本，结合MLPA技术检测大片段变异，避免漏诊。体系基因检测晚期高级别NET/NEC患者需肿瘤组织二代测序，评估BRAF、TP53等突变，指导靶向治疗（如达拉非尼+曲美替尼）。免疫治疗标志物检测PD-L1表达、微卫星不稳定性（MSI）及肿瘤突变负荷（TMB），筛选免疫检查点抑制剂潜在获益人群。基因突变检测方法诊断策略更新3.01功能性PNET可分泌多种激素，如胰岛素瘤导致低血糖发作（头晕、出汗、心悸），胃泌素瘤引发难治性消化性溃疡，胰高血糖素瘤伴坏死性游走性红斑，临床症状与激素类型直接相关。功能性肿瘤特征02约占PNET的80%，早期多无症状，肿瘤增大后可出现腹痛、梗阻或压迫症状，常通过影像学检查偶然发现，生物学行为相对惰性。非功能性肿瘤特点03典型症状包括皮肤潮红（面部/颈部突发性发红）、水样腹泻（每日10-20次）、支气管痉挛（喘息），与肿瘤分泌血清素、缓激肽等物质相关。类癌综合征表现04根据WHO分类标准，通过核分裂象计数和Ki-67指数分为G1（低级别）、G2（中级别）、G3（高级别），分级直接影响治疗方案选择和预后评估。分级系统应用临床表现与分类对生长抑素受体阳性肿瘤灵敏度达90%以上，可检测<1cm病灶，显著优于传统影像，已成为定位原发灶和转移灶的金标准。Ga-68DOTATATEPET/CT动态增强MRI联合扩散加权成像（DWI）可清晰显示胰腺微小病灶，ADC值有助于鉴别肿瘤分级，肝胆特异性对比剂可提高肝转移检出率。多模态MRI技术对胰腺<2cm肿瘤的检出率超过90%，可同时进行细针穿刺获取组织标本，结合免疫组化（嗜铬粒蛋白A/突触素染色）确诊神经内分泌分化。超声内镜引导活检术前评估肿瘤与周围血管（如肠系膜上动静脉）的关系，预测手术可切除性，减少术中血管损伤风险。三维重建CT血管成像影像诊断新进展胃神经内分泌肿瘤内镜下多表现为黏膜下隆起伴中央凹陷（"火山口"样改变），Ⅰ型常为多发小病灶（<1cm）伴萎缩性胃炎背景，Ⅲ型多为单发大肿瘤（>2cm）且恶性度高。直肠NENs典型表现为黏膜下结节，表面光滑呈淡黄色，90%病例<1cm且局限于黏膜下层，内镜超声可准确判断浸润深度。小肠NENs胶囊内镜或气囊辅助小肠镜可见肠壁僵硬、黏膜皱襞增厚，晚期可导致肠腔狭窄，约30%病例出现特征性肠系膜纤维化反应。十二指肠NENs常见于壶腹周围，呈黄白色息肉样隆起，可伴溃疡形成，胃泌素瘤多位于近端十二指肠，需注意与腺瘤鉴别。内镜下表现（如胃肠NENs）治疗策略优化4.外科治疗核心要点对于局限性神经内分泌肿瘤（如胃肠胰NENs），手术完全切除是首选方案，需根据肿瘤位置选择局部切除或扩大切除术，确保阴性切缘以降低复发风险。根治性切除优先NET肝转移（NETLM）需评估病灶可切除性，根治性肝切除适用于孤立性转移；减瘤手术则用于缓解激素相关症状，需结合术前影像评估剩余肝功能储备。肝转移灶处理策略复杂病例需MDT讨论，综合原发灶特征（如胰腺NET分级）、转移灶分布及患者全身状态，制定个体化手术方案，必要时联合术中超声导航提高精准度。多学科协作决策生长抑素类似物（SSAs）长效奥曲肽和兰瑞肽为一线选择，通过抑制激素分泌控制类癌综合征（如潮红、腹泻），同时具有抗增殖作用，尤其适用于G1/G2级胃肠胰NET。靶向药物应用依维莫司（mTOR抑制剂）用于进展期胰腺NET，舒尼替尼（多靶点TKI）适用于胰腺NET伴远处转移，需监测不良反应（如口腔炎、高血压）。化疗方案优化链脲佐菌素联合5-FU用于高增殖活性（Ki-67>10%）的胰腺NET；铂类（顺铂/卡铂）联合依托泊苷适用于低分化NEC，需评估骨髓抑制风险。PRRT技术推广针对生长抑素受体阳性（SSTR+）患者，177Lu-DOTATATE肽受体放射性核素治疗可延长无进展生存期，需严格筛选病例并监测肾功能。内科治疗最新方案靶向与免疫治疗进展分子分型指导用药：基于MEN1、DAXX/ATRX等基因突变检测，探索依维莫司联合CDK4/6抑制剂的协同效应；RET突变阳性患者可考虑塞尔帕替尼等特异性靶向药。免疫检查点抑制剂探索：PD-1/PD-L1抑制剂在MSI-H或TMB高的NENs中显示有限应答，目前推荐用于NEC的挽救治疗，需结合PD-L1表达水平评估。双功能抗体及联合策略：新型药物如XmAb18087（靶向SSTR和CD3）处于临床试验阶段，未来可能为晚期NENs提供免疫-靶向联合治疗选择。特定肿瘤类型诊疗5.要点三功能性NENs的精准分型：根据激素分泌类型（如胃泌素瘤、胰岛素瘤等）制定差异化诊疗策略，需结合临床表现（如卓-艾综合征、低血糖发作）及实验室检测（胃泌素、胰岛素/C-肽等），避免漏诊或误诊。要点一要点二病理分级的核心地位：通过Ki-67指数和核分裂象明确分级（G1/G2/G3），指导治疗选择（如G1/G2优先SSA治疗，G3考虑化疗或靶向治疗），并需动态监测分级变化以调整方案。多学科协作的必要性：内镜、外科、影像科联合评估肿瘤可切除性，内镜治疗（ESD/EMR）仅适用于≤10mm、G1级黏膜层病变，手术需结合SSTRPET/CT结果规划范围。要点三胃肠胰NENs诊疗PitNETs的激素分型01需检测生长激素、泌乳素等激素水平，结合MRI垂体动态增强扫描，区分功能性（如肢端肥大症）与非功能性肿瘤，手术联合SSA或放疗。MTC的遗传筛查02所有病例推荐RET基因胚系突变检测，家族性病例需排查MEN2综合征，根治性甲状腺切除+淋巴结清扫为基础，靶向药物（如凡德他尼）用于晚期患者。PPGLs的功能评估0324小时尿儿茶酚胺代谢物检测定位嗜铬细胞瘤/副节瘤，术前α受体阻滞剂预防高血压危象，SDHx突变检测指导家族遗传管理。新增肿瘤类型（如垂体、甲状腺）遗传综合征关联性MEN1/VHL等综合征筛查：对胰腺/十二指肠NENs患者必查MEN1基因，VHL综合征需关注肾/中枢神经系统病变，定期监测多器官受累情况。家族成员早筛机制：确诊遗传性NENs后，一级亲属应接受基因检测（如RET、SDHD等），并建立终身随访计划（如MEN1患者每年甲状旁腺激素监测）。多系统协同干预跨学科诊疗团队：内分泌科主导激素控制（如SSA缓解类癌综合征），外科处理原发灶，肿瘤科负责全身治疗（如PRRT或依维莫司）。长期随访体系：功能性肿瘤每3-6个月复查激素水平，影像学随访结合SSTR与FDGPET/CT，监测复发或新发病灶。罕见病综合管理临床实践与展望6.信息共享平台：构建标准化电子病历系统和影像数据库，实现各学科间实时数据共享，确保治疗过程中病理报告、影像学检查和实验室数据的无缝对接，为动态调整治疗方案提供依据。多学科团队组成：神经内分泌肿瘤诊疗需组建包括内分泌科、肿瘤内科、外科、影像科、病理科和核医学科在内的多学科团队，确保从诊断到治疗的全流程协作。各学科专家共同讨论病例，制定个体化治疗方案。病例讨论机制：建立定期MDT病例讨论制度，针对复杂病例进行多维度分析，综合评估肿瘤生物学特征、分期分级及患者整体状况，优化治疗决策流程，提高诊疗效率。MDT多学科协作机制制定全国统一的神经内分泌肿瘤临床路径，明确从初诊、检查、诊断到治疗的标准化流程，包括必检项目清单、分级标准、治疗选择优先级等，减少诊疗差异。诊疗路径标准化通过线上线下结合的方式开展规范化培训，重点提升基层医疗机构对罕见神经内分泌肿瘤的识别能力，建立分级转诊机制，确保患者及时获得专科诊治。基层医院培训体系建立涵盖诊断准确率、治疗方案符合率、随访完整率等关键指标的质量控制体系，定期开展医疗质量评估，促进各医疗机构诊疗水平同质化提升。质量控制指标开发针对不同神经内分泌肿瘤类型的患者教育手册和线上课程，帮助患者及家属理解疾病特点、治疗选择和长期管理要点，提高治疗依从性和自我管理能力。患者教育项目规范化诊疗推广未来研究方向开展大规模基因组学、转录组学