肺曲霉病指南2025全文

肺曲霉病指南2025最新版全文肺曲霉病是由曲霉属真菌引起的一组肺部感染或免疫介导性疾病，其临床谱广泛，涵盖从变应性支气管肺曲霉病（ABPA）到侵袭性肺曲霉病（IPA）等不同病理类型。近年来，随着免疫抑制人群（如造血干细胞移植受者、恶性血液病患者、实体器官移植受者）的增加、生物制剂及新型免疫检查点抑制剂的广泛应用，以及抗真菌药物耐药性的上升，肺曲霉病的诊疗面临新挑战。基于全球多中心临床研究数据及循证医学证据，现对2025年肺曲霉病诊疗指南核心内容进行系统阐述。一、流行病学与病原学特征曲霉属为环境中广泛存在的条件致病菌，主要通过吸入孢子感染人体。全球范围内，肺曲霉病的发病率呈逐年上升趋势，其中IPA在造血干细胞移植受者中的年发病率约为5%-15%，在急性髓系白血病诱导化疗期患者中可达20%-30%；慢性肺曲霉病（CPA）好发于慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺结核或非结核分枝杆菌肺病等基础肺疾病患者，全球患病率估计为140/10万。致病曲霉以烟曲霉最常见（占80%-90%），其次为黄曲霉、土曲霉、黑曲霉等。近年监测数据显示，对三唑类药物耐药的烟曲霉菌株（主要为TR34/L98H突变型）在部分地区的分离率已达5%-10%，与农业领域唑类杀菌剂的广泛使用密切相关。耐药菌株感染患者的死亡率较敏感菌株感染患者显著升高（60%vs35%），需引起临床高度重视。二、临床分型与临床表现根据宿主免疫状态、感染途径及病理机制，肺曲霉病可分为以下四型：（一）变应性支气管肺曲霉病（ABPA）好发于哮喘或囊性纤维化患者，由曲霉抗原诱发的Ⅰ型和Ⅲ型超敏反应介导。典型表现为反复咳嗽、喘息、咳棕褐色黏液栓，部分患者伴发热。胸部影像学可见中心性支气管扩张（CT特征性表现为“指套征”）、肺不张或斑片状浸润影。实验室检查显示血清总IgE显著升高（>1000IU/mL）、曲霉特异性IgE和IgG阳性，外周血嗜酸性粒细胞增多。（二）慢性肺曲霉病（CPA）多见于存在结构性肺病（如结核后空洞、COPD）或轻中度免疫抑制（如长期低剂量激素治疗）的患者，病程超过3个月。临床表现为慢性咳嗽、咳痰、咯血（约50%患者出现）、体重下降及乏力。影像学特征包括单个或多个肺空洞（内壁不规则）、空洞内曲霉球（“空气新月征”）、周围肺实质纤维化或胸膜增厚。部分患者可进展为慢性纤维性肺曲霉病，导致肺功能进行性下降。（三）侵袭性肺曲霉病（IPA）主要发生于重度免疫抑制患者（如中性粒细胞缺乏持续>10天、接受异基因造血干细胞移植、使用高剂量激素或抗淋巴细胞抗体治疗）。起病急骤，表现为高热（常规抗菌治疗无效）、咳嗽（多为干咳或少量黏液痰）、胸痛及进行性呼吸困难。早期胸部CT可见“晕轮征”（结节周围磨玻璃影），随病情进展出现“空气新月征”（坏死组织与周围肺组织分离）。免疫功能严重受损者（如接受CAR-T细胞治疗患者）可能缺乏典型影像学表现，仅表现为弥漫性肺泡损伤。（四）曲霉球多发生于已存在的肺空洞内（如结核空洞、肺囊肿），患者免疫功能多正常。临床症状轻，以间断咯血为主（约80%患者），部分患者因曲霉球增大压迫周围组织出现胸痛或咳嗽。影像学显示空洞内圆形或类圆形致密影，与洞壁间可见新月形空气间隙（“空气半月征”）。三、诊断标准与流程肺曲霉病的诊断需结合宿主因素、临床表现、影像学特征及实验室检查结果，强调多模态证据的综合评估。（一）宿主因素IPA诊断需满足以下至少1项：①中性粒细胞缺乏（<0.5×10⁹/L）持续>10天；②接受异基因造血干细胞移植；③实体器官移植后使用免疫抑制剂（如他克莫司联合激素）；④HIV感染且CD4⁺T细胞计数<200/μL；⑤长期使用激素（泼尼松≥20mg/d持续>3周）；⑥使用生物制剂（如抗TNF-α单抗、IL-6受体拮抗剂）或免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）。（二）微生物学与血清学检测1.半乳甘露聚糖（GM）抗原检测：适用于IPA诊断，血清GM检测（BALF标本敏感性更高）连续2次阳性（临界值≥0.5）或单次BALFGM≥1.0具有诊断意义。需注意交叉反应（如使用哌拉西林-他唑巴坦可能导致假阳性）。2.β-D-葡聚糖（BDG）检测：非曲霉特异性，但联合GM检测可提高IPA诊断效能，血清BDG≥80pg/mL需结合临床综合判断。3.微生物培养与分子检测：痰或BALF培养分离到曲霉需结合临床评估（定植与感染鉴别）；实时荧光定量PCR检测曲霉DNA（BALF标本）敏感性可达90%，但需避免环境污染导致的假阳性。4.组织病理学检查：经皮肺穿刺或外科肺活检见组织内菌丝（分隔、45°分枝）伴组织侵袭证据（如血管侵袭、凝固性坏死）可确诊。（三）影像学评估高分辨率CT（HRCT）是肺曲霉病的核心影像学工具：①IPA早期（感染后5-7天）表现为单侧或双侧多发结节（直径1-3cm）伴晕轮征；中期（7-14天）结节中心坏死，出现空气新月征；晚期可融合成大片实变或空洞。②ABPA特征性表现为中心性支气管扩张（主要累及段及亚段支气管）、黏液嵌塞（指套征）。③CPA可见厚壁空洞（直径>2cm）、洞内曲霉球及周围纤维化。（四）诊断分层参考2025年国际共识，肺曲霉病诊断分为“确诊”“临床诊断”和“拟诊”：-确诊：组织病理学或无菌体液（如血液、胸腔积液）培养/分子检测证实曲霉感染；-临床诊断：满足宿主因素+典型影像学特征+1项微生物学/血清学阳性（如BALFGM≥1.0或PCR阳性）；-拟诊：满足宿主因素+典型影像学特征，或宿主因素+微生物学/血清学阳性但影像学不典型。四、治疗原则与方案治疗方案需根据疾病类型、严重程度、宿主免疫状态及药物耐药性综合制定。（一）ABPA治疗目标为控制过敏反应、预防支气管扩张进展。①首选口服激素（泼尼松0.5-1mg/kg/d，4-6周后逐渐减量，总疗程3-6个月），联合抗真菌药物（如伊曲康唑200mgbid，疗程6-12个月）可减少激素用量并降低复发率。②重度发作或激素抵抗患者可考虑奥马珠单抗（抗IgE单抗），剂量300mg每2周皮下注射，疗程3-6个月。③定期监测血清总IgE（目标降至基线值的50%以下）及肺功能（FEV1）。（二）CPA治疗关键是长期抗真菌治疗以控制感染、预防疾病进展。①首选伏立康唑（口服200mgbid，或静脉2mg/kgq12h），疗程至少6-12个月（根据临床症状、影像学及血清曲霉IgG水平调整）。②伏立康唑不耐受或耐药者可换用艾沙康唑（口服200mgqd）或泊沙康唑（缓释片300mgqd）。③合并大咯血（24小时出血量>200mL）时需外科手术或支气管动脉栓塞治疗。（三）IPA治疗强调早期启动抗真菌治疗（诊断后24小时内）以改善预后。①初始治疗首选伏立康唑（负荷剂量6mg/kgq12h×2次，维持剂量4mg/kgq12h），或艾沙康唑（负荷剂量200mgq8h×4次，维持剂量200mgqd）。②对于血流动力学不稳定或合并中枢神经系统感染的重症患者，推荐伏立康唑联合卡泊芬净（70mg负荷剂量，之后50mgqd）初始联合治疗。③疗程需个体化，至少持续至中性粒细胞恢复、临床症状缓解及影像学病灶吸收（通常6-12周）。④治疗期间需监测血药浓度（伏立康唑谷浓度目标2-5μg/mL，艾沙康唑谷浓度≥1μg/mL），并定期评估肝肾功能。（四）曲霉球治疗无症状患者可随访观察；反复咯血（每年≥2次）或咯血量大者首选手术切除（肺叶或肺段切除）；无法手术者可考虑局部抗真菌治疗（如空洞内注入两性霉素B脂质体）或支气管动脉栓塞术。五、耐药管理与预防策略（一）耐药菌治疗对三唑类耐药的曲霉感染（如TR34/L98H突变株），首选两性霉素B脂质体（3-5mg/kgqd）或联合棘白菌素类（如米卡芬净100mgqd）。治疗期间需动态监测耐药基因（如cyp51A基因突变），必要时调整方案。（二）预防措施1.一级预防：高危人群（如急性髓系白血病诱导化疗期、异基因造血干细胞移植后3个月内）推荐泊沙康唑缓释片（300mgqd）或艾沙康唑（200mgqd）预防，疗程至免疫抑制状态缓解。2.环境控制：免疫抑制患者应入住空气层流病房（≥10000级），避免接触土壤、霉变物品，外出时佩戴高效过滤口罩。3.二级预防：IPA治愈患者需继续抗真菌治疗3-6个月（如伏立康唑200mgbid），直至免疫功能恢复。六、特殊人群管理1.儿童患者：IPA治疗首选伏立康唑（6mg/kgq12h负荷，4mg/kgq12h维持），需根据体重调整剂量；新生儿及婴幼儿慎用两性霉素B（肾毒性风险高）。2.孕妇：ABPA或CPA患者首选伊曲康唑（200mgbid），避免使用伏立康唑（妊娠C类药物）；IPA需权衡利弊，必要时使用两性霉素B脂质体（相对安全）。3.肝肾功能不全者：伏立康唑主要经CYP2C19代谢，肝功能不全（Child-PughB级）需减量50%；肾功能不全（eGFR<50mL/min）避免使用伏立康唑静脉制剂（含环糊精赋形剂），可选口服或艾沙康唑。七、随访与预后评估所有肺曲霉病患者需定期随访（每3个月1次），内容包括：①临床症状评估（咳嗽、咯血、呼吸困难改善情况）；②影像学复查（HRCT观察病灶吸收或进展）；③血清学检测（曲霉IgG、GM抗原监测复发）；④肺功能检查（FEV1、DLCO评估肺损伤程度）。IPA患者90天死亡率约30